本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗口腔溃疡的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
口腔溃疡是一种常见的发生于口腔黏膜的溃疡性损伤病症，发作时疼痛剧烈，局部灼痛明显，严重者还会影响饮食、说话，对日常生活造成极大不便；可并发口臭、慢性咽炎、便秘、头痛、头晕、恶心、乏力、烦躁、发热、淋巴结肿大等全身症状。
目前市场上治疗口腔溃疡的产品种类繁多，有贴片、喷剂、含药物成分的牙膏等。不同的产品、剂型，有其优势同时也有其弊端，喷剂容易随着唾液被吞咽，在口腔中作用时间短，治愈周期长，含药物成分的牙膏，其不属于药品，疗效不明确，而贴片则有效的解决了这一问题。目前市场上多数的治疗口腔溃疡的贴剂都是化学药物，虽然起效快但副作用多，对身体的伤害也比较大；另有一些产品，其作用时依靠麻醉溃疡周围粘膜组织细胞，降低痛感而发挥作用。治标不治本。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种治疗口腔溃疡的中药组合物及其制备方法，克服现有的此种疾病治疗药存在的上述不足。
本发明的中药组合物由蒲公英、紫花地丁、板蓝根、半边莲混合物水提取物浸膏粉和辅料填充剂、黏合剂、助流剂组成；
其中，浸膏粉所用原料之间的重量百分比为：蒲公英10％～30％、紫花地丁10％～30％、板蓝根10％～30％、半边莲10％～30％；
浸膏粉和辅料用量的重量百分比为：浸膏粉含量50％～75％，填充剂占5％～25％，黏合剂占15％～25％，助流剂占1％～5％。
所述的黏合剂为ec或cp934p或hpc或hpmc或cmc-na；填充剂为淀粉或糊精或乳糖；助流剂为滑石粉或味粉硅胶。
本发明是基于：
蒲公英具有清热解毒、消肿散结、利胆利尿、消乳痈等功效,现代药理学研究表明蒲公英主要具有抑菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降血糖、降血脂的作用。
紫花地丁最早见于《千金方》，其性味苦、辛、寒，入心、肝经，具有清热解毒、凉血消肿之功效。主治痈疽疔疮、黄疸、痢疾、咽喉肿痛等，鲜品捣烂可散瘀消肿、排脓生肌。绿原酸是紫花地丁中的活性成分之一，其对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌金黄均有抑菌活性。
板蓝根具有清热解毒、凉血利咽之功效,常用于治疗温热病等感染性疾病。
半边莲始载于《滇南本草》具利尿消肿、清热解毒之功效，临床主要用于治疗，面足浮肿，痈肿疔疮，蛇虫咬伤，晚期血吸虫病腹水。
本发明的中药组合物其制备方法包括以下步骤：
(1)按重量比例取蒲公英10％～30％、紫花地丁10％～30％、半边莲10％～30％，板蓝根10％～30％，粉碎成粗粉；
(2)将步骤(1)所得粗粉加水6～8倍重量，煎煮提取1～2次，每次30～60min，过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，干燥，粉碎；
(3)取适宜辅料(黏合剂如ec、cp934p、hpc、hpmc、cmc-na；填充剂如淀粉、糊精、乳糖；助流剂如滑石粉、味粉硅胶)粉碎过筛(100目)；
(4)将过筛后的辅料与浸膏粉按重量百分比浸膏粉50％～75％，填充剂5％～25％，黏合剂15％～25％，助流剂1％～5％混匀，加入冲模压制成片，即得；
本发明具有以下优点：
(1)快速起效，达到消肿、止疼的作用，且作用时间持久；
(2)天然药物，刺激性及副作用小；
(3)不但可针对溃疡面治疗，且对溃疡周边组织起到保护作用，可有效避免其他口腔疾病的发生。
本发明组合物贴敷于口腔溃疡患处，每日2次，每次1贴。
具体实施方式：下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明：
实施例1：蒲公英100g、紫花地丁300g、半边莲300g，板蓝根300g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取2次，每次60min，过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，干燥，粉碎；取适宜辅料(cp934p、hpmc1:1混合为黏合剂；糊精为填充剂；以微粉硅胶为助流剂)粉碎过筛(100目)；将过筛后的辅料与浸膏粉按比例混匀，加入冲模压制成片，即得，其中：浸膏粉含量75％，填充剂占15％，黏合剂占5％,助流剂占5％。
实施例2：蒲公英200g、紫花地丁300g、半边莲200g，板蓝根300g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取2次，每次60min，过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，干燥，粉碎；取适宜辅料(cp934p、hpmc1:1混合为黏合剂；糊精为填充剂；以微粉硅胶为助流剂)粉碎过筛(100目)；将过筛后的辅料与浸膏粉按比例混匀，加入冲模压制成片，即得，其中：浸膏粉含量50％，填充剂占25％，黏合剂占20％，助流剂占5％。
实施例3：蒲公英300g、紫花地丁200g、半边莲300g，板蓝根200g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取2次，每次60min，过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，干燥，粉碎；取适宜辅料(cp934p、hpmc1:1混合为黏合剂；糊精为填充剂；以微粉硅胶为助流剂)粉碎过筛(100目)；将过筛后的辅料与浸膏粉按比例混匀，加入冲模压制成片，即得，其中：浸膏粉含量60％，填充剂占15％，黏合剂占20％，助流剂占5％。
实施例4：蒲公英300g、紫花地丁100g、半边莲300g，板蓝根300g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取2次，每次60min，过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，干燥，粉碎；取适宜辅料(cp934p、hpmc1:1混合为黏合剂；糊精为填充剂；以微粉硅胶为助流剂)粉碎过筛(100目)；将过筛后的辅料与浸膏粉按比例混匀，加入冲模压制成片，即得，其中：浸膏粉含量50％，填充剂占25％，黏合剂占15％，助流剂占5％。
实施例5：蒲公英300g、紫花地丁300g、半边莲300g，板蓝根100g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取2次，每次60min，过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，干燥，粉碎；取适宜辅料(cp934p、hpmc1:1混合为黏合剂；糊精为填充剂；以微粉硅胶为助流剂)粉碎过筛(100目)；将过筛后的辅料与浸膏粉按比例混匀，加入冲模压制成片，即得，其中：浸膏粉含量65％，填充剂占20％，黏合剂占14％，助流剂占1％。
实施例6：蒲公英300g、紫花地丁300g、半边莲100g，板蓝根300g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取2次，每次60min，过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，干燥，粉碎；取适宜辅料(cp934p、hpmc1:1混合为黏合剂；糊精为填充剂；以微粉硅胶为助流剂)粉碎过筛(100目)；将过筛后的辅料与浸膏粉按比例混匀，加入冲模压制成片，即得，其中：浸膏粉含量浸膏粉含量75％，填充剂占12％，黏合剂占10％，助流剂占3％。
实施例7：蒲公英250g、紫花地丁250g、半边莲250g，板蓝根250g，粉碎成粗粉，加水8倍量，煎煮提取1～2次，每次60min，过滤，合并两次滤液，滤液浓缩，干燥，粉碎；取适宜辅料(cp934p、hpmc1:1混合为黏合剂；糊精为填充剂；以微粉硅胶为助流剂)粉碎过筛(100目)；将过筛后的辅料与浸膏粉按比例混匀，加入冲模压制成片，即得，其中：浸膏粉含量75％，填充剂占15％，黏合剂占5％，助流剂占5％。
为了进一步评价本发明中药组合物的疗效及其安全，申请人对其进行药效学试验，现将结果报告如下：
1.实验材料
1.1实验动物wistar大鼠，体重180～220g，雌雄各半；新西兰家兔，2.5±0.5kg，雄性。购自吉林大学基础医学院实验动物中心，合格证号：scxk(吉)2014-0003。
1.2仪器和试剂本发明中药组合物；冰硼散：泉州市灵源药业有限公司；冰醋酸：北京化工厂；甲醛：天津永晟精细化工有限公司；戊巴比妥钠：sigma分装；完全弗氏佐剂为北京鼎国生物技术有限公司产品；白介素-6(il-6)，肿瘤坏死因子(tnf-α)elisa试剂盒，上海朗顿生物科技有限公司；smp500-18272-lsio酶标仪：manufacturedinchinadesignedincaliforniausa；ld5-2a型低速离心机：北京医用离心机厂；手提式高速分散器：宁波新芝生物科技股份有限公司。
2.实验方法
2.1家兔口腔溃疡实验
2.1.1分组与造模除3只留作空白对照外，将其余大白兔随机分为模型对照组、冰硼散组、本发明中药组合物组，所有动物经3％戊巴比妥钠耳缘静脉注射麻醉后，用预制直径为5mm、厚约1mm的滤纸片(浸透40％的冰醋酸)，置于兔上唇两侧，60s取出建立4-5mm的白色溃疡面；48h出现直径约为5.5mm的溃疡面，标记溃疡直径大小。
2.1.2给药方法造模成功后，本发明中药组合物贴于溃疡处2次/d、冰硼散组用棉棒涂药2次/d，模型对照组不做处理。
2.1.3观察指标观察溃疡损伤程度、测量溃疡面积变化、记录溃疡愈合的时间，取下溃疡粘膜，10％中性甲醛固定，he染色，光学显微镜观察病理变化。
2.2大鼠口腔溃疡实验
2.2.1抗原乳化液的制备：20只sd大鼠脱颈处死，无菌条件下剥取口腔黏膜组织，剪碎，组织匀浆器匀浆，加入0.1mol/l，ph＝7.4的pbs缓冲液.-70℃冰箱备用。每次免疫动物时，加入等量完全弗氏佐剂，制备成抗原乳化液。
2.2.2口腔溃疡模型的建立：40只sd大鼠(除了正常组10只外)脊柱两侧皮内共注射2～3点抗原乳化液，每点0.1ml，每隔1周1次，共注射5次。在第3次注射抗原乳化液后1周所有大鼠模型均出现口腔溃疡。给药方法第3次注射抗原乳化液后1周，本发明中药组合物贴于溃疡处2次/d、冰硼散组用棉棒涂药2次/d，模型对照组不做处理，连续14d。治疗完成后分别从各组实验大鼠麻醉腹主动脉取血，3000r/min离心后取上清，酶联免疫法测定血清中il-6，tnf-α，并记录溃疡个数变化。
2.3统计学分析采用spss17.0统计软件分析，数据以
3.实验结果
3.1家兔口腔溃疡实验
3.1.1对各组家兔口腔溃疡周围充血程度的比较
评定指标溃疡周围充血程度：ⅰ：充血直径＜1mm；ⅱ：充血直径1～2mm；ⅲ：充血直径2～4mm；ⅳ：充血直径＞4mm。
表1各组家兔口腔溃疡周围充血程度
3.1.2各组不同时间点口腔溃疡面积(最大横径×最大纵径)的比较
表2对各组不同时间点口腔溃疡面积变化的影响
与模型对照组比较**p<0.01，***p<0.001
3.1.3各组家兔口腔溃疡愈合时间比较
表3对各组家兔溃疡愈合时间的影响
与模型对照组比较*p<0.05，**p<0.01
3.1.4肉眼观察及病理学变化
3.1.4.1肉眼观察
溃疡模型第1天：黏膜溃疡圆形，直径5～6mm，边缘整齐，周围充血水肿，中央呈凹陷状缺损，上有黄色伪膜覆盖；药物处理3d后，冰硼散组及本发明中药组合物组溃疡面积变小，约为4～5mm左右，伪膜变薄；药物处理5d后，冰硼散组及本发明中药组合物组溃疡面积明显减小，约为3～4mm左右伪膜脱落，溃疡周围充血水肿减轻；药物处理7d后，冰硼散组及本发明中药组合物组溃疡有愈合；未愈合者溃疡直径约为1～2mm。
3.1.4.2组织学观察
正常黏膜：上皮完整，下方为疏松结缔组织；溃疡模型：黏膜上皮破溃脱落，黏膜下大量炎细胞浸润，多为淋巴细胞和中性粒细胞。冰硼散组及本发明中药组合物组有成纤维细胞及鳞状上皮生成，溃疡愈合后鳞状上皮完整、增厚，黏膜下为疏松结缔组织。
3.2大鼠口腔溃疡实验
3.2.1大鼠在第3次注射抗原乳化剂1周后均出现口腔溃疡。溃疡多发生在上下
唇，圆形或椭圆形，边缘较整齐，黄白色伪膜覆盖。直径约2～5mm，3～5
d愈合，后又复发。
3.2.2溃疡数目的变化
与模型组相比，冰硼散组及本发明中药组合物组溃疡数目明显减少(p＜0.05)，持续时间也明显缩短(p＜0.05)，复发时间相对延长(p＜0.05，p＜0.01)，有显著差异，见表4。
表4各组大鼠溃疡变化
与模型对照组比较*p<0.05，**p<0.01
3.2.3对大鼠血清中il-6，tnf-α变化的影响
模型组il-6及tnf-α水平较正常组明显升高，冰硼散组及本发明中药组合物组二者水平均显著下降，与模型对照组比较有显著差异(p＜0.05，p＜0.01)，结果见表5。
表5各组大鼠溃疡变化
与模型对照组比较*p<0.05，**p<0.01
4.结论
⑴本发明中药组合物能显著的缩小溃疡面积和减轻溃疡周围充血程度的作用，这可能与其活血化瘀、消肿止痛、舒张血管，改善溃疡局部的血液循环的作用有关。
⑵免疫功能异常、病毒感染、微循环障碍、维生素缺乏、内分泌紊乱、精神心理因素等均有可能是口腔溃疡的致病因素。il-6及tnf-α都是参与机体免疫应答的重要炎症细胞因子，在机体的细胞功能调节、免疫和炎症反应等过程中起着重要的作用。本发明中药组合物通过调节机体il-6和tnf-α水平变化加速口腔溃疡的愈合。