本发明属于辛伐他汀制剂
技术领域：
，具体涉及一种辛伐他汀固体药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：辛伐他汀(simvastatin)是以洛伐他汀为原料半合成的hmg-coa还原酶抑制剂，临床主要用于治疗高胆固醇和高甘油三酯血症。辛伐他汀为脂溶性物质，口服后能被迅速吸收，1-2小时内达到血药浓度峰值，半衰期为2-4小时，在体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗死和心肌血管再形成手术的危险。近年来，辛伐他汀治疗高胆固醇血症、冠心病，在临床上得到广泛应用，一直是国内重点开发的品种。辛伐他汀与多种药用辅料存在配伍禁忌，容易发生水解和氧化，在高湿条件下内酯键断裂开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸，在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物。目前解决辛伐他汀的稳定性主要通过加入抗氧剂和致酸剂以获得满意的效果，比如在原研厂家的说明书中明确提出加入丁羟基茴香醚作为抗氧剂，同时加入枸橼酸和维生素c，提高抗氧化的效果，但是该说明书中未提及详细的用量。另外，辛伐他汀作为一种长期服用的降血脂药物，制剂中所含的致酸剂会刺激胃肠道分泌过多的胃液，增加胃肠道的负担，造成病人的不适；而抗氧剂在食品、药品中的使用范围是严格控制的，比如fda就丁羟基茴香醚在食品中的限定浓度为不超过0.2％，这是因为丁羟基茴香醚在大量的动物实验中发现存在可能致癌的风险，因此如果能去除产品处方中致酸剂和抗氧化剂，对药品的安全性是很有益的。cn102091050a公开了一种辛伐他汀口服片剂，通过严格控制最终产品的水分，减少了组分中抗氧剂和致酸剂的用量。但仍然要使用一定量的抗氧剂、致酸剂，产品安全仍然存在隐患。技术实现要素：本发明提出一种辛伐他汀固体药物组合物，该组合物通过环糊精包合技术是将原料包裹在环糊精的空洞内，提高药物的稳定性，无需使用致酸剂和抗氧剂，降低了制剂的副作用。本发明的技术方案是这样实现的：一种辛伐他汀固体药物组合物，由辛伐他汀脂质体包合物与药学上可接受的辅料直接压片而成；所述的辛伐他汀脂质体包合物按如下方法制备而成：将辛伐他汀、乙基-β环糊精、卵磷脂溶于无水丙醇中，减压干燥除去丙醇，即得；所述辅料包括微晶纤维素、预胶化淀粉、崩解剂与润滑剂。作为优选，本发明的一些实施例中，辛伐他汀与卵磷脂的重量比为1:1～7，辛伐他汀与卵磷脂的总重量与乙基-β环糊精的重量比为1:2～7。作为优选，本发明的一些实施例中，崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠或其组合。作为优选，本发明的一些实施例中，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、胶体二氧化硅或其组合。本发明的另一个目的是提供一种辛伐他汀固体药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)辛伐他汀、乙基-β环糊精、卵磷脂溶于无水丙醇中，减压干燥除去丙醇，得辛伐他汀脂质体包合物；2)将辛伐他汀脂质体包合物与药学上可接受的辅料直接压片而成。本发明的有益效果：1、环糊精包合技术是将原料包裹在环糊精的空洞内，提高药物的稳定性，但由于其为开放体系，空洞内药物仍有与外界环境接触的洞口，难以彻底隔绝其与外界环境接触；脂质体可以对药物有保护作用，但脂质体难以将药物完全包封，仍会有游离的药物，在贮存过程中引起药物降解。一般的环糊精不可避免的会将少量水分包裹进去，而辛伐他汀在水中容易水解氧化，为此，发明人通过大量实验发现乙基-β环糊精可以几乎完全杜绝水分包裹进去，从而更加提高其稳定性(即使不用辅料，其稳定性也符合中国药典的标准要求)。2、将辛伐他汀、卵磷脂、乙基-β环糊精在丙醇中溶解，搅拌下干燥并挥发乙醇，相对于乙基-β环糊精的溶解度，卵磷脂溶解度稍差，在丙醇挥发过程中，制得了辛伐他汀脂质体，同时在搅拌条件下，脂质体进一步被乙基-β环糊精包合，得到了辛伐他汀脂质体包合物，从而解决了制剂稳定性和生产工艺繁琐的问题，取得了令人预料不到的技术效果。3、不添加任何致酸剂和抗氧剂，降低了制剂的副作用，同时提高了制剂的安全性。具体实施方式实施例1辛伐他汀10g，卵磷脂10g，乙基-β环糊精120g，丙醇1000ml，微晶纤维素6g，预胶化淀粉10g、交联羧甲基纤维素钠15g与硬脂酸镁6g。制备方法：辛伐他汀、乙基-β环糊精、卵磷脂溶于无水丙醇中，减压干燥除去丙醇，得辛伐他汀脂质体包合物；将辛伐他汀脂质体包合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠与硬脂酸镁混合均匀，直接压片而成。实施例2辛伐他汀10g，卵磷脂60g，乙基-β环糊精140g，丙醇1000ml，微晶纤维素6g，预胶化淀粉10g、羧甲基纤维素钠20g、硬脂酸镁2g与滑石粉2g。制备方法：辛伐他汀、乙基-β环糊精、卵磷脂溶于无水丙醇中，减压干燥除去丙醇，得辛伐他汀脂质体包合物；将辛伐他汀脂质体包合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与滑石粉混合均匀，直接压片而成。实施例3辛伐他汀10g，卵磷脂30g，乙基-β环糊精120g，丙醇1000ml，微晶纤维素6g，预胶化淀粉10g、羧甲基纤维素钠20g、硬脂酸镁2g与微粉硅胶2g。制备方法：辛伐他汀、乙基-β环糊精、卵磷脂溶于无水丙醇中，减压干燥除去丙醇，得辛伐他汀脂质体包合物；将辛伐他汀脂质体包合物、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与微粉硅胶混合均匀，直接压片而成。实施例4将实施例1-3得到的药物组合物进行有关物质和溶出度测定。1、有关物质测定：取各实施例制备的样品细粉适量，用流动相定量配制成每1ml中约含辛伐他汀0.30mg的供试品溶液和每1ml中含辛伐他汀6μg的对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％～20％；再准确量取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时问的2倍。供试品溶液色谱中，单个杂质峰的峰面积不得大于对照溶液中主成分峰的峰面积的1/4(0.5％)，各杂质峰的峰面积之和不得大于对照溶液中主成分峰的峰面积1/2(1.0％)。2、溶出度测定：以磷酸盐缓冲液(ph4.5)-正丙醇(2：1)900ml为溶剂，转速为50r/min，依法操作，经15min时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液，另取辛伐他汀对照品适量，精密称定，加上述溶液溶解并制成每1ml中约含12μg的溶液作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液各20μl注人液相色谱仪，照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录vd)测定，计算每片的溶出量。表1各实施例辛伐他汀固体药物组合物的有关物质测定结果样品0天结果40℃,75％rh加速6个月实施例1单杂0.17％，总杂0.38％单杂0.21％，总杂0.45％实施例2单杂0.16％，总杂0.37％单杂0.20％，总杂0.43％实施例3单杂0.15％，总杂0.36％单杂0.19％，总杂0.44％3、从表1的有关物质测定结果可以看出：实施例1-3采用本发明技术，样品加速6个月，有关物质略有增加，产品的稳定性非常好。表2各实施例辛伐他汀固体药物组合物的15min溶出度测定结果样品0天结果40℃,75％rh加速6个月实施例198.799.3实施例299.299.9实施例3100.1100.3从表2的溶出结果可以看出，实施例1-3采用本发明技术，样品溶出迅速，15min基本溶出完全。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12