一种定制纳米孔结构的药用花形载体微粒及其制备方法与流程

文档序号：11604773阅读：356来源：国知局

本发明涉及纳米材料制备领域，具体涉及一种定制纳米孔结构的药用花形载体微粒及其制备方法。

背景技术：

载体微粒是一种微小的运载材料，通过物理、化学或生物作用结合其他化学成分，实现对所述其他化学成分的承载和运输行为。在医学应用上，常用可食用材料，如糖类，作为运载药物或营养品的载体材料，根据不同的使用方式，有厘米、毫米、微米、纳米多种尺寸级别，其中微米和纳米级载体材料被广泛应用于药用载体。

现有技术中记载了一种新型的胰岛素-磷脂-壳聚糖自组装微粒载体及其制剂（申请号cn201410584447.8），它是以胰岛素作为药物，磷脂、壳聚糖作为载体材料，通过溶液中的自组装作用形成的圆球形颗粒，有较好的药物运载能力；但由于受形貌限制（球形颗粒是常规载体材料），其载体材料的水溶性、生物降解性、吸收能力、功效均收一定的限制。

为在形貌及性能上突破药用载体的技术壁垒，现有技术中记载了几种花形药物载体的制备技术，包括junge等人在《naturenanotechnology》第7期（2012年）上报导的“protein-inorganichybridnanoflowers”技术、bingliu等人在《rscadvances》第90期（2014年）上报导的“ph-responsiveflower-likemicellesconstructedviaoximelinkageforanticancerdrugdelivery”的技术、及qinglaiyang等人在《polymer》第90卷4期（2016年）上报导的“redox-responsiveflower-likemicellesofpoly(l-lacticacid)-b-poly(ethyleneglycol)-b-poly(l-lacticacid)forintracellulardrugdelivery”的技术，均将药用载体材料制备成花形外貌，由于载体具有大的比表面积，其载体材料的水溶性、生物降解性、吸收能力、功效都得到较好的提升；但由于载体材料的孔结构得不到控制，药物在载体材料中的位置无法订制，且载体材料对于药物的固定效果也得不到较好的控制。

因此，寻求新型的可定制孔结构的药用花形载体微粒，通过孔结构的制定，控制药物在载体材料中的位置，提升整体药物的均一性、稳定性、传输效率和药物功效，是当前需要解决的问题。

技术实现要素：

针对现有技术中的缺陷，本发明目的在于提供一种定制纳米孔结构的药用花形载体微粒及其制备方法，通过融合运用模板技术、干燥造粒技术、溶液自组装技术，生产出纳米孔结构可随心定制的药用花形载体微粒，且通过改变定制的孔结构、微粒成分、微粒几何结构，实现药物在微粒载体中位置的控制及其纳米限制效果，达到更为优化的药物运载效果和疗效。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：

第一方面，本发明提供了一种定制纳米孔结构的药用花形载体微粒，为花形粒状外貌，其粒径根据定制在1~20µm，孔表面积根据定制在15~55m²/g。由于不同药物材料对载体微粒的尺寸要求不同，如作为哮喘用药的肺部运输载体需要尺寸在1～5µm，因此定制药用花形载体微粒需要控制载体粒径，发明中通过控制制备调节参数将定制的粒径控制在了1~20µm；作为药物载体，孔表面积的大小直接决定了载药能力的高低，常规的糖类载体的孔表面积一般在0.1～1m²/g，吸附的药物分布在微粒内部或表面，载药能力不够好，因此本发明中，通过控制制备调节参数将孔表面积根据定制在15~55m²/g，给予所述载体微粒最优化的吸附和运输参数。

作为突破性创造发明的内容是，花形微粒内部孔结构的分布和内部结构均可得到控制：多孔结构可定制分布在所述载体微粒体的核内部（形成核多孔-壳实心结构）、壳外部（形成核实心-壳多孔结构）、均匀分布（形成核、壳均匀多孔结构）、或核中心及壳表层（形成核多孔-中层实心-壳多孔结构），所述微粒的内部结构根据定制为实心、核部份中空、或内部全空。

对于纳米孔结构位置的分布控制，由于在喷雾干燥造粒过程中，采用的定向造孔剂和药用载体物质的配方不同，各成分在喷雾干燥颗粒中的分布也不一样，因此在去除不同的造孔剂后，留下的药用载体物质则具有不同的孔结构：当所述定向造孔剂分布在所述喷雾干燥颗粒的核内部时，去除定向造孔剂后，则所述载体微粒体具有核多孔-壳实心结构；当所述定向造孔剂分布在所述喷雾干燥颗粒的壳外部时，去除定向造孔剂后，则所述载体微粒体具有核实心-壳多孔结构；当所述定向造孔剂均匀分布在所述喷雾干燥颗粒中时，去除定向造孔剂后，则所述载体微粒体具有核、壳均匀多孔结构结构；当采用两种或以上的定向造孔剂时，一种定向造孔剂分布在所述喷雾干燥颗粒的核中心，另一种定向造孔剂分布在所述喷雾干燥颗粒的壳表层，则去除全部定向造孔剂后，则所述载体微粒体具有核多孔-中层实心-壳多孔结构。

而对于所述微粒内部结构的控制，由于在喷雾干燥造粒过程中，雾化液滴的气流量可调控：由于部分气体进入了微粒内部，则干燥颗粒形成了核部份中空或内部全空的结构；当几乎没有气体进入微粒内部时，则为实心结构。

由于吸附药物分子主要依靠纳米孔结构的限制作用，主要为小于2nm的微孔和2～50nm的介孔，因此，吸附在所述微粒中的药物分子分布在微粒内部对应的多孔区域；应当说明的是，由于孔空间被吸附的药物分子占据，吸附了药物分子后的所述药用花形载体微粒，其孔表面积会大幅度降低，降低幅度受吸附药物的种类和吸附量影响。

也就是说，本发明提供的定制纳米孔结构的药用花形载体微粒，其颗粒尺寸、孔结构和内部结构可定制，从纳米技术上提高了原有花形或多孔颗粒载体的材料特征，使之能满足更为广泛的药用需求，实用性较高。

第二方面，本发明提供了一种定制纳米孔结构的药用花形载体微粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将定向造孔剂和药用载体物质溶于水；对混合液进行喷雾干燥造粒，得到混合材料；将混合材料用有机溶剂洗涤；静置、分离、干燥。

在本发明的进一步实施方式中，所述药用载体物质为无毒的水溶性糖类、多糖、糖醇、糖苷、氨基酸、碳水化合物中的一种或几种，优选为乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藻糖醇、蜜三糖（棉子糖）及其衍生物中的一种或几种；所述定向造孔剂为水脂双溶性的糖类、多糖、糖醇、糖苷、氨基酸、碳水化合物、十六烷基三甲基溴化铵、无机盐、聚合物及其衍生物中的一种或几种；选用的所述药用载体物质和所述定向造孔剂的不同决定了多孔结构在微粒中的位置。

需要说明的是，所述药用载体物质为水溶性物质，所述定向造孔剂为水脂双溶性物质，则混合后的物质在采用有机溶剂洗涤后，定向造孔剂将通过溶解或分散作用（低的表面张力）被去除；发明中针对常规药用载体优选了乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藻糖醇、蜜三糖（棉子糖）作为药用载体物质，当然由于多种无毒的或可食用物质都能作为药用载体物质，采用其他载体替代本发明例数的药用载体物质也是可行的，同理采用其他水脂双溶性物质替代本发明例数的定向造孔剂也是可行的；应当注意的是，由于所述药用载体物质和所述定向造孔剂的分子大小、亲水性、迁移能力的不同，在喷雾干燥过程中，分子小的、亲水的、在溶液中迁移能力强的成分将更多的迁移到喷雾干燥颗粒的核心内部，而分子大的、疏水的、迁移能力差的成分将更多的分布在喷雾干燥颗粒的壳外层部分，则在后续步骤去除定向造孔剂成分后，多孔结构根据不同的配方成分分布在所述载体微粒体的核内部（形成核多孔-壳实心结构）、壳外部（形成核实心-壳多孔结构）、均匀分布（形成核、壳均匀多孔结构）、或核中心及壳表层（形成核多孔-中层实心-壳多孔结构）。

在本发明的进一步实施方式中，所述药用载体物质在喷雾干燥塔中的进料质量浓度优选为5～20%，所述定向造孔剂在喷雾干燥塔中的进料质量浓度优选为0.5～5%，喷雾干燥的入口温度设定优选为120～220摄氏度，喷雾干燥塔的雾化液滴的送气风速优选为4～28kg/h，所述送气风速决定了所述载体微粒的粒径和内部结构。

需要说明的是，所述药用载体物质在喷雾干燥塔中的进料质量浓度不宜低于5%，否则能耗太高，亦不宜高于20%，否则造粒不均，形成的孔结构质量不佳；而所述定向造孔剂在喷雾干燥塔中的进料质量浓度根据所述药用载体物质的浓度调节，两种成分的浓度比优选为0.1～0.25，即所述定向造孔剂在喷雾干燥塔中的进料质量浓度为0.5～5%，使用的造孔剂若浓度过低则起不到明显的造孔作用，导致孔表面积低，若使用的浓度过高则喧宾夺主，影响喷雾干燥微粒的整体颗粒结构和孔隙率。此外，喷雾干燥的入口温度设定优选为120～220摄氏度，设定温度低与120摄氏度则导致干燥效果太差、干燥颗粒中的水分含量过高，设定温度高与220摄氏度则提供过高的能量与热熵，导致各成分结晶而影响混合、造粒及花形材料的结构。

需要详细说明的是，喷雾干燥塔的雾化液滴的送气风速优选为4～28kg/h，且所述送气风速决定了所述载体微粒的粒径和内部结构：第一，所述送气风速的主要作用是用于雾化喷雾干燥塔的出液液滴，当风速极快时（达到28kg/h），被雾化的小液滴只有1～2µm大小，则生成的喷雾干燥颗粒中值粒径在1µm（分布在500nm到1.5µm间），当风速极慢时（达到4kg/h），被雾化的液滴大于40µm，则生成的喷雾干燥颗粒大小超过20µm，同时由于部分液滴过大、干燥不完全，则导致产量低下，故所述送气风速能决定所述载体微粒的粒径；第二，由于雾化过程中，部分气体能进入了微粒内部，由于高温喷雾干燥过程时间极短，气体来不及从微粒中逃出，则形成的颗粒具有空心结构，具体上，当风速达到28kg/h时，部分喷雾干燥颗粒具有内部全空结构，当风速在20～28kg/h时，部分喷雾干燥颗粒具有核部份中空结构，当风速低于20kg/h时，喷雾干燥颗粒基本上为实心结构，因此所述送气风速能决定所述载体微粒的内部结构。

在本发明的进一步实施方式中，洗涤喷雾干燥颗粒的所述机溶剂优选为易挥发的醇、醚、酯、酮类中的一种或几种，其中以纯的酒精（乙醇）、甲醇、乙酸乙酯、丙酮为最优选，这是因为这几种溶剂的毒性较低、价格较便宜，且溶解或分散所述定向造孔剂的能力较强。

在本发明的进一步实施方式中，所述静置、分离步骤在室温下（20～25摄氏度）进行，所述干燥步骤优选为氮气风干或中温（35～50摄氏度）蒸干；应当说明的是，由于在分离后的固体颗粒中仍含有少量的吸附的有机溶剂，由于选用的有机溶剂为易挥发的溶剂，则采用氮气或其他气体风干较为方便、快速，采用中温在烘箱内蒸干也是可行的，但温度不宜过低，否则蒸干耗时较多，温度也不宜高于50摄氏度，否则影响制备材料的形貌和性能。

采用本发明提供的定制纳米孔结构的药用花形载体微粒，通过改变制备参数，其颗粒尺寸、孔结构和内部结构都是可以定制的，在满足广泛的药用需求外，生产投入和能耗较低，普适性和实用性都比较好。

第三方面，本发明提供了一种定制纳米孔结构的药用花形载体微粒，其特征在于：所述载体微粒通过溶液吸附法结合所述药物分子，所述药物分子在溶液中的浓度优选为为0.1～1mol/l，溶解所述药物分子的溶剂优选为易挥发的醇、醚、酯、酮类中的一种或几种，其中以纯的酒精（乙醇）、甲醇、乙酸乙酯、丙酮为最优选。

由于所述药用花形载体微粒具备纳米孔结构，孔表面积较大，故吸附药物分子的能力较强；在吸附过程中，所述药用花形载体微粒与溶解了药物分子的有机溶剂的溶液相混合，通过吸附作用将药物分子吸附在微、介孔结构中，基于药物在有机溶剂中的溶解度上限，所述药物分子在溶液中的浓度一般不超过1mol/l，而浓度低于0.1mol/l则溶液中的药物分子浓度太低，不利于药物吸附，导致最后吸附的药物总量不高；同时，优选采用纯的酒精（乙醇）、甲醇、乙酸乙酯、丙酮作为溶剂，是因此这些溶剂的毒性较低、价格较便宜，且溶解或分散药物成分的能力较强。

此外，由于本发明提供的一种定制纳米孔结构的药用花形载体微粒具有多孔花形结构，孔隙率较高，比表面积大，故其还可以用作吸附、催化、能源储藏、气体分离等化工领域中的应用，由于现有技术仅能制备不可生物降解、不可食用的多孔花形材料，本发明提供的药用花形载体微粒在替代现有载体材料时，有可生物降解、安全环保的优点，适用性广泛。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

图1为本发明实施例中的定制纳米孔结构的药用花形载体微粒的合成方法的流程图和sem扫描表征的外貌。

图2为本发明实施例二中定制的具备纳米孔结构的药用花形载体微粒在聚焦离子切割前后的sem扫描电镜图。

图3为本发明实施例三中定制的具备纳米孔结构的药用花形载体微粒在聚焦离子切割前后的sem扫描电镜图。

图4为本发明实施例四中定制的具备纳米孔结构的药用花形载体微粒在聚焦离子切割前后的sem扫描电镜图。

图5为本发明实施例五中中定制的具备纳米孔结构的药用花形载体微粒在聚焦离子切割前后的sem扫描电镜图。

图6为本发明实施例六中定制的具备纳米孔结构的药用花形载体微粒在聚焦离子切割前后的sem扫描电镜图。

图7为本发明实施例七中定制的具备纳米孔结构的药用花形载体微粒在聚焦离子切割前后的sem扫描电镜图。

图8为本发明实施例八中定制的具备不同纳米孔结构的药用花形载体微粒在吸附药物分子后的crm共聚焦拉曼扫描图。

图9为本发明实施例中的定制纳米孔结构的药用花形载体微粒用作干粉喷雾剂、药粉和药片的示图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一

本实施例提供一种定制纳米孔结构的药用花形载体微粒，其特征在于：所述定制纳米孔结构的药用花形载体微粒为花形粒状外貌，其粒径根据定制在1~20µm，孔表面积根据定制在15~55m²/g，且所定制的纳米孔结构根据定制分布在所述载体微粒体的核内部（形成核多孔-壳实心结构）、壳外部（形成核实心-壳多孔结构）、均匀分布（形成核、壳均匀多孔结构）、或核中心及壳表层（形成核多孔-中层实心-壳多孔结构），所述微粒的内部结构根据定制为实心、核部份中空、或内部全空；吸附在所述微粒中的药物分子分布在微粒内部的多孔区域。

针对本发明的定制纳米孔结构的药用花形载体微粒，本发明设计了该药用花形载体微粒的制备方法。

图1为本发明实施例中的定制纳米孔结构的药用花形载体微粒的合成方法的流程图和sem扫描表征的外貌，如图1所示的合成方法的流程图，本发明提供的定制纳米孔结构的药用花形载体微粒的其制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

s1：将定向造孔剂和药用载体物质溶于水；

s2：对混合液进行喷雾干燥造粒，得到混合材料；

s3：将混合材料用有机溶剂洗涤；

s4：静置、分离、干燥。

采用本方面合成出来的定制纳米孔结构的药用花形载体微粒的形貌如图1中sem扫描表征图所示，呈花形微粒，粒径较为均匀，下面结合具体实施例对本发明提供的药用花形载体微粒的制备方法作进一步说明。

实施例二