一种含有布洛芬和盐酸去氧肾上腺素的双层缓释药用组合物及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有布洛芬和盐酸去氧肾上腺素的双层缓释药用组合物及其制备方法。

背景技术：

布洛芬为丙酸衍生物，属于非甾体抗炎药(nsaid)，具有镇痛、解热和消炎特性。布洛芬的镇痛、消炎作用机制尚未完全阐明，可能作用于炎症组织局部，通过抑制前列腺素或其他递质的合成而起作用，由于白细胞活动及溶酶体酶释放被抑制，使组织局部的痛觉冲动减少，痛觉受体的敏感性降低。

盐酸去氧肾上腺素为拟交感神经类药物，主要直接作用于α1-肾上腺素受体，属于选择性α1-肾上腺素受体激动剂。在治疗剂量下，该药物对心脏β1受体无显著刺激作用，且不刺激位于支气管及外周血管上的β-肾上腺素受体。α-肾上腺素通过腺苷酸环化酶的抑制作用来抑制环腺苷3’,5’-单磷酸酯的生成。盐酸去氧肾上腺素主要作为感冒药中的鼻血管收缩药物使用，通过血管收缩，减少水肿和鼻腔肿胀。

pfizer公司研制的布洛肾素片，商品名advilcongestion于2010年在fda上市，规格为布洛芬/盐酸去氧肾上腺素(200mg/10mg)，用于缓解普通感冒或流感的头痛、发热、鼻充血等的相关症状，服用方式为每4小时服用1片。其存在着给药次数多，服药不方便的问题，且将两种药物混合在一起，易发生药物间的物理化学变化，导致药效降低。同时，普通片给药后，血药浓度变化较大，影响药效，增加了药物的不良反应。

本发明将布洛芬同缓释材料及其它药学上可接受的辅料制备得到布洛芬缓释层，将盐酸去氧肾上腺素同缓释材料及其它药学上可接受的辅料制备得到盐酸去氧肾上腺素缓释层，通过双层压片制得双层缓释片实现两种药物的协同缓慢释放。本发明所涉及的布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释药用组合物及其制备方法未见有类似专利及文献报道。

技术实现要素：

本发明目的是提供一种含有布洛芬和盐酸去氧肾上腺素的双层缓释药用组合物，该组合物是由布洛芬缓释层和盐酸去氧肾上腺素缓释层组成的双层缓释片，其可以避免药物间发生物理化学变化，同时减少服药次数，平稳血药浓度，使药效更持久。

由于布洛芬、盐酸去氧肾上腺素溶解度差异较大，布洛芬在ph1.0、ph4.5、ph5.5、ph6.5介质中的饱和溶解度约为0.028、0.077、0.395、2.027mg/ml，盐酸去氧肾上腺素在ph1.0、ph4.5、ph5.5、ph6.5介质中的饱和溶解度均大于500mg/ml。为了到达布洛芬与盐酸去氧肾上腺素协同释放的目的，并增加药物稳定性，本发明将布洛芬和盐酸去氧肾上腺素与药用辅料分别制备缓释颗粒或粉末，通过双层压片机压制成为双层缓释片。

本发明的技术方案如下：

布洛芬缓释层包含活性成分布洛芬100mg-500mg，缓释材料、填充剂、崩解剂、润滑剂及其他药用辅料中的一种或几种，可以实现布洛芬的缓慢释放；盐酸去氧肾上腺素缓释层包含活性成分盐酸去氧肾上腺素5mg-30mg，缓释材料、填充剂、崩解剂、润滑剂及其他药用辅料中的一种或几种，可以实现盐酸去氧肾上腺素的缓慢释放。

布洛芬缓释层中缓释材料用量为5％-50％，所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、卡波姆、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯中的一种或几种；填充剂用量为5％-50％，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种；崩解剂用量为0％～15％，所述崩解剂选自干淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；润滑剂用量为0％～10％，所述润滑剂选自硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠中的一种或几种；粘合剂用量为0％-50％，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉中的一种或几种。

盐酸去氧肾上腺素缓释层中缓释材料用量为20％-90％，所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、卡波姆、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯中的一种或几种；填充剂用量为5％-50％，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种；崩解剂用量为0％～15％，所述崩解剂选自干淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；润滑剂用量为0％～10％，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠中的一种或几种；粘合剂用量为0％-50％，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉中的一种或几种。

布洛芬缓释层和盐酸去氧肾上腺素缓释层中粘合剂的加入方式选自水溶液、醇溶液、醇水混合溶液或粉末形式中的一种或几种。

将布洛芬和盐酸去氧肾上腺素分别采用粉末直接混合、湿法制粒、干法制粒或其它药学上可接受的粉末或颗粒制备方法制备成缓释颗粒或粉末，然后再压制成双层片。

本发明优选处方组成如下：

(1)布洛芬缓释层

(2)盐酸去氧肾上腺素缓释层

优选的制备方法如下：

(1)布洛芬缓释层

将布洛芬、乳糖和羟丙甲纤维素(50～10³mpa·s)混合均匀，加入适量的粘合剂制软材，湿整粒，干燥后整粒，加入硬脂酸和微粉硅胶后混合均匀；

(2)盐酸去氧肾上腺素缓释层

将盐酸去氧肾上腺素、乳糖、微晶纤维素和羟丙甲纤维素(1.5310⁴～10⁵mpa·s)混合均匀，加入硬脂酸和微粉硅胶混合均匀；

(3)布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片

取上述制备的布洛芬缓释层和盐酸去氧肾上腺素缓释层，分别置于加料斗中，经双层压片机压制成布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片。

附图说明

图1为实施例一布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片在ph6.5磷酸盐缓冲液中布洛芬的释放曲线

图2为实施例一布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片在ph6.5磷酸盐缓冲液中盐酸去氧肾上腺素的释放曲线

图3为实施例二布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片在ph6.5磷酸盐缓冲液中布洛芬的释放曲线

图4为实施例二布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片在ph6.5磷酸盐缓冲液中盐酸去氧肾上腺素的释放曲线

图5为实施例三布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片在ph6.5磷酸盐缓冲液中布洛芬的释放曲线

图6为实施例三布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片在ph6.5磷酸盐缓冲液中盐酸去氧肾上腺素的释放曲线

图7为布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片t(实施例一)和布洛芬-盐酸去氧肾上腺素速释制剂r在beagle犬内的布洛芬药时曲线。

图8为布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片t(实施例一)和布洛芬-盐酸去氧肾上腺素速释制剂r在beagle犬内的盐酸去氧肾上腺素药时曲线。

具体实施方式

实施例一布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片的制备(1000片量)

制备步骤为：

布洛芬缓释层：将布洛芬、乳糖和羟丙甲纤维素(10²mpa·s)混合均匀，加入适量30％乙醇制备软材，20目筛湿整粒，50℃干燥，18目筛干整粒，加入处方量硬脂酸和微粉硅胶混合均匀，得到布洛芬缓释层颗粒；

盐酸去氧肾上腺素缓释层：将盐酸去氧肾上腺素、乳糖、微晶纤维素与羟丙甲纤维素(10⁵mpa·s)混合均匀，加入处方量的硬脂酸和微粉硅胶混合均匀，得到盐酸去氧肾上腺素缓释层粉末；

将布洛芬缓释层颗粒和盐酸去氧肾上腺素缓释层粉末分别置于加料斗中，经双层压片机压制成布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片。

实施例二布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片的制备(1000片量)

制备步骤为：

布洛芬缓释层：将布洛芬、乳糖和羟丙基纤维素(6～10mpa·s)充分混合均匀，加入适量30％乙醇制备软材，20目筛湿整粒，50℃干燥，18目筛干整粒，加入处方量硬脂酸和微粉硅胶混合均匀，得到布洛芬缓释层颗粒；

盐酸去氧肾上腺素缓释层：将盐酸去氧肾上腺素、乳糖、微晶纤维素与kollidonsr充分混合均匀，加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀，得到盐酸去氧肾上腺素缓释层粉末；

将布洛芬缓释层颗粒和盐酸去氧肾上腺素缓释层粉末分别置于加料斗中，经双层压片机压制成布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片。

实施例三布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片的制备(1000片量)

制备步骤为：

布洛芬缓释层：将布洛芬、乳糖和海藻酸钠充分混合均匀，加入适量30％乙醇制备软材，20目筛湿整粒，50℃干燥，18目筛干整粒，加入处方量硬脂酸和微粉硅胶混合均匀，得到布洛芬缓释层颗粒；

盐酸去氧肾上腺素缓释层：将盐酸去氧肾上腺素、乳糖、微晶纤维素与羟丙基纤维素(4310³～6310³mpa·s)充分混合均匀，加入处方量的硬脂酸和微粉硅胶混合均匀，得到盐酸去氧肾上腺素缓释层粉末；

将布洛芬缓释层颗粒和盐酸去氧肾上腺素缓释层粉末分别置于加料斗中，经双层压片机压制成布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片。

布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片体外释放曲线的测定采用2015版中国药典四部通则0931溶出度与释放度测定法第一法，转速100rpm，溶出介质为体积900ml的ph6.5磷酸盐缓冲液，温度37±0.5℃。按照实施例一、二、三制备的布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片中布洛芬的释放曲线分别见图1、图3、图5；盐酸去氧肾上腺素的释放曲线分别见图2、图4、图6；由图中可以看出，布洛芬和盐酸去氧肾上腺素均具有良好的缓释效果。

布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片的体内药动学研究：

为了比较布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片与布洛芬-盐酸去氧肾上腺素速释制剂在体内的差异，对自制布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片(受试制剂，实施例一)和速释制剂(参比制剂)在beagle犬体内的药代动力学进行了研究。采用双周期双交叉试验，以6只beagle犬进行受试对象，分别于当日清晨空腹给予相同剂量的双层缓释片和速释制剂，于15min、30min、45min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、24h、36h和48h在前肢静脉丛采血适量，采用高效液相色谱法，测定血浆中布洛芬的浓度，体内药-时曲线见图7，采用高效液相色谱/质谱法，测定血浆中去氧肾上腺素的浓度，体内药-时曲线见图8。

结果表明自制双层缓释片和速释制剂的主要药动学参数，布洛芬：tmax分别是3.83±0.59h和1.63±0.79h，cmax分别为33.75±12.43μg/ml和68.96±11.26μg/ml，两者auc无明显差异，自制双层缓释片相对于速释制剂的相对生物利用度为97.47±38.74％。去氧肾上腺素：tmax分别是3.00±0.63h和0.88±0.14h，cmax分别为19.94±3.15ng/ml和44.17±13.85ng/ml，两者auc无明显差异，自制双层缓释片相对于速释制剂的相对生物利用度为117.78±23.19％。

因此，自制布洛芬-盐酸去氧肾上腺素双层缓释片与布洛芬-盐酸去氧肾上腺素速释制剂相比，tmax明显延长，cmax明显降低，具有良好的缓释效果，达到了剂型发明设计的要求。