本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯注射液及其制备方法。
背景技术：
单硝酸异山梨酯(1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯)，是一种治疗冠心病和心绞痛的药物，主要作用机理通过扩张外周血管，特别是静脉血管，减少回心血量，降低心脏前后负荷，使心肌耗氧量减少，发挥其抗心肌缺血作用，适用于心脏冠状动脉血流障碍的长期治疗和预防心绞痛的发作，也适用于心肌梗塞后的治疗以及肺循环高压的治疗。
目前，单硝酸异山梨酯的剂型有片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射液等，其中口服制剂经口服后，血药浓度迅速上升至400ng/ml，大大超过最低有效作用剂量(100ng/ml)，造成病人出现较重的头痛、恶心、呕吐、循环型虚脱等副作用，发生率达14％左右，在长期服用时常出现耐受性，降低疗效。而且口服制剂对于不便于吞咽的患者不利于使用。
单硝酸异山梨酯注射剂可以克服口服制剂副作用大、药效低等缺点，但市场上现有的注射液产品，所用的pH调节剂无法长期维持pH在一个较为恒定的范围，单硝酸异山梨酯在酸性或碱性环境中易发生水解，存在不稳定的缺点。现有专利文献(CN101167717A)利用磷酸盐缓冲液来调节注射液的pH至6.8～7.9，又如公开号为CN101708157A的专利公开的方案：利用适量的pH调节剂将pH调至4.0～7.0，但是因为单硝酸异山梨酯的特性，所制备注射液在放置过程中无法长期维持稳定的pH值，导致杂质明显增加、含量降低。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种稳定性高、制备工艺简单、便于工业化生产的单硝酸异山梨酯注射液及其制备方法，pH值维持在一个恒定适宜的范围，降低了2-单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯及其他杂质等有关物质含量，提高了化学稳定性及用药安全性。
本发明提供了一种单硝酸异山梨酯注射液，以30L注射液计，组分包括10～150gpH调节剂、100～800g金属离子络合剂、15～60g氯化钠、30～600g单硝酸异山梨酯、30～150g 20(S)-3-甲氧基-人参二醇，余量为注射用水。
单硝酸异山梨酯注射液中单硝酸异山梨酯的浓度，优选的为1～20mg/ml；
单硝酸异山梨酯注射液的pH值，优选的为6.5～7.5。
优选的，pH调节剂包括酒石酸和/或苹果酸。
优选的，金属离子络合剂包括依地酸二钠、依地酸钙钠和酒石酸钠中的一种或几种。
本发明提供了一种单硝酸异山梨酯注射液的制备方法，具体步骤为：
(1)将占配药量60～80％的注射用水与处方量的氯化钠混合溶解，得到氯化钠溶液；用pH调节剂调节所述氯化钠溶液的pH值至5.5～6.0，得到酸性氯化钠溶液；
(2)将所述酸性氯化钠溶液与处方量的单硝酸异山梨酯、金属离子络合剂和20(S)-3-甲氧基-人参二醇混合溶解，得到单硝酸异山梨酯注射液初液；
(3)活性炭吸附所述单硝酸异山梨酯注射液初液，补足注射用水至全量，微孔过滤，得到单硝酸异山梨酯注射液。
优选的，步骤(1)中所述的注射用水的温度为30～40℃。
优选的，步骤(3)中所述的活性炭吸附，具体为向单硝酸异山梨酯注射液初液中加入重量体积比为0.01～0.5％的活性炭搅拌5～15分钟。
优选的，步骤(3)中所述的微孔过滤为：依次用0.5μm的钛棒及0.22μm的微孔滤芯精滤。
技术效果
本发明提供的单硝酸异山梨酯注射液中，pH调节剂能将注射液pH控制在一个稳定范围内，金属离子络合剂和20(S)-3-甲氧基-人参二醇复配能够稳定调控后的pH值范围，pH值调节剂与金属离子络合剂及20(S)-3-甲氧基-人参二醇共同作用，将注射液的pH值控制在6.5～7.5的近中性环境中，长期保持稳定的状态。试验结果表明，本发明提供的注射液在加速6个月的极限环境放置后，注射液性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、2-单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯及其他杂质等有关物质、单硝酸异山梨酯含量均基本无变化，说明本发明提供的单硝酸异山梨酯注射液质量稳定。
具体实施方式
本发明提供了一种单硝酸异山梨酯注射液，以30L注射液计，组分包括10～150gpH调节剂、100～800g金属离子络合剂、15～60g氯化钠、30～600g单硝酸异山梨酯、30～150g 20(S)-3-甲氧基-人参二醇，余量为注射用水。
本发明中，单硝酸异山梨酯注射液中单硝酸异山梨酯的浓度，优选的为1～20mg/ml，更优选的为4～10mg/ml。
优选的，单硝酸异山梨酯注射液的pH值为6.5～7.5。
以30L注射液计，本发明提供的单硝酸异山梨酯注射液优选包含20～120g pH调节剂，更优选的为50～100g。在本发明中，所述pH调节剂优选包括酒石酸和/或苹果酸，更优选为酒石酸。
以30L注射液计，本发明提供的单硝酸异山梨酯注射液优选包含120～700g金属离子络合剂，更优选的为150～600g。在本发明中，优选的，金属离子络合剂包括依地酸二钠、依地酸钙钠和酒石酸钠中的一种或几种；更优选的，为依地酸二钠、依地酸钙钠和酒石酸钠中的一种；最优选的为依地酸钙钠。
以30L注射液计，本发明提供的单硝酸异山梨酯注射液包含15～60g的氯化钠，优选的为20～55g，更优选的为30～50g。
以30L注射液计，本发明提供的单硝酸异山梨酯注射液包含30～150g的20(S)-3-甲氧基-人参二醇，优选的为50～140g，更优选的为60～120g。
本发明提供了一种上述技术方案所述单硝酸异山梨酯注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将占配药量60～80％的注射用水与处方量的氯化钠混合溶解，得到氯化钠溶液；用pH调节剂调节所述氯化钠溶液的pH值至5.5～6.0，得到酸性氯化钠溶液；
(2)将所述酸性氯化钠溶液与处方量的单硝酸异山梨酯、金属离子络合剂和20(S)-3-甲氧基-人参二醇混合溶解，得到单硝酸异山梨酯注射液初液；
(3)活性炭吸附所述单硝酸异山梨酯注射液初液，补足注射用水至全量，微孔过滤，得到单硝酸异山梨酯注射液。
本发明将18～24L的注射用水与处方量的氯化钠混合溶解，优选的将20L的注射用水与处方量的氯化钠混合溶解；步骤(1)中所述的注射用水的温度为30～40℃。
得到氯化钠溶液后，本发明用pH调节剂调节所述氯化钠溶液的pH值至5.5～6.0，得到酸性氯化钠溶液。本发明中，步骤(1)中所述pH调节剂优选以pH调节剂溶液的形式使用，所述pH调节剂溶液中的溶剂为注射用水；配制方法为称取10～100g所述pH调节剂溶解于1L注射用水中，所述注射用水的温度为20～40℃，所述溶解为搅拌溶解，更优选的为搅拌10分钟溶解。本发明中得到的所述pH调节剂溶液的浓度为0.01～0.1g/ml；本发明中，所述的调节为滴定调节，将pH调节剂溶液以滴定方式加入到氯化钠溶液中即可。
得到酸性氯化钠溶液后，本发明将所述酸性氯化钠溶液与处方量的单硝酸异山梨酯、金属离子络合剂和20(S)-3-甲氧基-人参二醇混合溶解，得到单硝酸异山梨酯注射液初液。在本发明中，所述混合溶解，优选的为混合后搅拌溶解，所述搅拌的时间优选10分钟。
得到单硝酸异山梨酯注射液初液后，本发明采用活性炭对所述单硝酸异山梨酯注射液初液进行吸附。在本发明中，所述吸附具体为：将活性炭加入到所述注射液初液中进行搅拌。本发明中，步骤(3)中所述用于吸附的活性炭的质量与所述注射液初液的体积比优选为0.1～5g/L，更优选的为0.5～2g/L，最优选为1g/L。本发明中，所述搅拌的时间优选为5～15分钟，更优选为10分钟；
所述补足注射用水至全量后，优选的，搅拌10～20分钟，更优选的搅拌15分钟；
补足注射用水后，本发明将得到的料液进行微孔过滤，得到单硝酸异山梨酯注射液。在本发明中，所述的微孔过滤优选的为：依次用0.5μm的钛棒及0.22μm的微孔滤芯精滤；在本发明中，所述0.22μm微孔滤芯精滤的次数优选为2次。本发明中，微孔过滤时不仅滤掉了未溶解的杂质，同时还将活性炭滤除。
本发明中，得到所述单硝酸异山梨酯注射液后，优选的取样检测含量(理论含量的95～105％)及pH(6.5～7.5)，检测合格后，灌封于洗净的玻璃安瓿中，灭菌；所述灭菌为高温灭菌，优选的，所述高温灭菌为温度控制在115℃灭菌30分钟或者121℃灭菌15分钟。所述玻璃安瓿有不同规格，优选的，玻璃安瓿的规格设定为1ml、2ml、5ml，更优选的，灌封于洗净的玻璃安瓿得到的注射液，单硝酸异山梨酯规格为1ml：20mg、2ml：20mg、5ml：20mg。
下面结合实施例对本发明提供的单硝酸异山梨酯注射液进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
单硝酸异山梨酯注射液(5ml：20mg)
制备步骤：(1)配制0.05g/ml浓度的酒石酸溶液；(2)量取20L注射用水，降温至35℃，称取氯化钠30g，加入搅拌10分钟使完全溶解；用酒石酸溶液调节溶液pH至5.7；(3)加入单硝酸异山梨酯120g、依地酸二钠150g、20(S)-3-甲氧基-人参二醇60g，搅拌10分钟使完全溶解；(4)加入活性炭30g，搅拌10分钟，补加注射用水至30L，搅拌15分钟，分别用0.5μm的钛棒、两遍0.22μm的微孔滤芯精滤；(5)取样，检测单硝酸异山梨酯含量为19.92mg，pH值为6.88，灌封于洗净的玻璃安瓿中，灭菌即得。
实施例2
单硝酸异山梨酯注射液(2ml：20mg)
制备步骤：(1)配制0.1g/ml浓度的苹果酸溶液；(2)量取20L注射用水，降温至32℃，称取氯化钠40g，加入搅拌10分钟使完全溶解；用苹果酸溶液调节溶液pH至5.8；(3)加入单硝酸异山梨酯300g、依地酸钙钠450g、20(S)-3-甲氧基-人参二醇120g，搅拌10分钟使完全溶解；(4)加入活性炭30g，搅拌10分钟，补加注射用水至30L，搅拌15分钟，分别用0.5μm的钛棒、两遍0.22μm的微孔滤芯精滤；(5)取样，检测单硝酸异山梨酯含量为20mg，pH值为6.96，灌封于常规工艺洗净的玻璃安瓿中，灭菌即得。
实施例3
单硝酸异山梨酯注射液(1ml：20mg)
制备步骤：(1)配制0.1g/ml浓度的酒石酸溶液；(2)量取20L注射用水，降温至38℃，称取氯化钠50g，加入搅拌10分钟使完全溶解；用酒石酸溶液调节溶液pH至5.8；(3)加入单硝酸异山梨酯120g、依地酸二钠600g、20(S)-3-甲氧基-人参二醇120g，搅拌10分钟使完全溶解；(4)加入活性炭30g，搅拌10分钟，补加注射用水至30L，搅拌15分钟，分别用0.5μm的钛棒、两遍0.22μm的微孔滤芯精滤；(5)取样，检测单硝酸异山梨酯含量为20.04mg，pH值为7.05，灌封于常规工艺洗净的玻璃安瓿中，灭菌即得。
实施例4
稳定性试验：取实施例1～3制备的样品和市售单硝酸异山梨酯注射液，置于温度为40±2℃、湿度75±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，检测指标为性状、pH值、有关物质、单硝酸异山梨酯含量。检测结果见表1。
表1：单硝酸异山梨酯注射液检测结果
由以上实施例可知，本发明制备的单硝酸异山梨酯注射液与市售品相比，产品pH更加稳定，有效抑制了单硝酸异山梨酯的水解，在贮存过程中的性状、pH值、有关物质和含量均基本无变化，保证了药液稳定性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。