一种治疗肺动脉高压的药物组合物的制作方法

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗肺动脉高压的药物组合物。
背景技术：
：肺动脉高压是一种临床上较难治疗的疾病，主要表现为肺动脉的压力升高，不断冲击右心室，最终导致右心室心力衰竭而死亡。目前肺动脉高压的发病机制尚不清楚，药物治疗主要通过环前列腺素、磷酸二酯酶抑制剂和内皮素受体拮抗剂进行治疗。这些疗法虽然效果明确，但不良反应严重且对疾病病程没有显著性的影响。因此，寻找新的可以长期缓解肺动脉高压的治疗药物尤为重要。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种治疗肺动脉高压的药物组合物。为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗肺动脉高压的药物组合物，所述药物组合物具有下式结构：优选地，r1可以是c1-c4烷基；被一个或多个卤素原子取代的c1-c4烷氧基；或卤素。优选地，r2可以是h、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、-oh、卤素。更优选地，r1和r2都是f。本发明还提供化合物或其盐在制备治疗肺动脉高压的药物中的用途，所述化合物或其盐具有下列结构：优选地，r1可以是c1-c4烷基；被一个或多个卤素原子取代的c1-c4烷氧基；或卤素。优选地，r2可以是h、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、-oh、卤素。更优选地，r1和r2都是f。更优选地，治疗有效量的化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体一起构成药物组合物。本发明药物能够显著降低肺动脉高压患者的右心室收缩压、平均右室压和肺动脉压，并使病变的肺组织形态得到明显的恢复和改善。药物副反应少，患者能长期使用，具有临床应用及推广价值。附图说明图1是各组大鼠肺组织形态表现(he，×200)。a.对照组；b.模型组；c.本发明药物低剂量组；d.本发明药物高剂量组。具体实施方式下面通过实施例详细说明本发明药物对肺动脉高压的治疗效果。实验例1本发明药物的表征1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:0.9(d,3h),1.1(d,3h),2.9(d,1h),3.1(t,1h),3.6(d,1h),3.65-3.7m,1h),3.75-3.8(m,1h),3.9(d,1h),4.1(d,1h),4.5(dd,1h),4.59(d,1h),4.70(m,1h),4.9(m,2h),7.6(s,1h),11.0(brs,2h)。实验例2本发明药物治疗肺动脉高压的效果实验动物分组及模型制备将4～5周龄雄性sd大鼠随机分为2组：对照组10只和手术组。手术组大鼠经3％戊巴比妥麻醉后，腹部正中切口暴露腹腔。使用棉签充分暴露大鼠腹腔腹主动脉及下腔静脉。用加热的针头灼伤腹主动脉附近的髋动脉、髋静脉及连接脊柱的几根动脉。结扎左肾动脉起始部及髋动脉上方并于左肾动脉下方三分之二处使用细管连接该动脉与相邻的下腔静脉。导管事先使用肝素钠抗凝。手术时间控制在2h内。最后缝合腹部伤口，涂抗生素预防感染。8周后，将造模成功大鼠随机分为模型组、本发明药物低剂量组和本发明药物高剂量组，每组10只，采用戊巴比妥麻醉后，低、高剂量组大鼠每次分别灌胃实施例1药物1mg/kg、2mg/kg，对照组和模型组大鼠每次灌胃生理盐水2ml/kg，每天早晚2次。测定各组大鼠右心室收缩压(rvsp)、平均右室压(mrvp)和肺动脉压(mpap)用药6周后，采用戊巴比妥钠腹腔注射麻醉大鼠。分离颈总动脉，远心端结扎颈总动脉。取一根3f导管，先使用肝素溶液充满管腔后沿着动脉插入，使用线栓固定导管，另一端连接三通头，用于排除气泡和关闭外界联系。采用同样方法，使用另外一根3f导管插入肺动脉中，用于接收肺部的压力变化。压力感受器与powerlab生理多功能记录系统相连接，记录各组大鼠rvsp、mrvp和mpap。检测各组大鼠血清及肺组织中no和肿瘤坏死因子α(tnf-α)水平大鼠心脏指标检测完成后，颈总动脉取血，3000r/min离心5min，分离血清，用于检测no及tnf-α水平。取血后，分离右心室称质量计算右心室指数(vdi)。取部分肺组织匀浆取上清，bca蛋白定量后测定肺组织中no及tnf-α水平。q-plr法检测大鼠肺组织中nadphmrna表达水平部分肺组织取出后置于trizol内匀浆，按照试剂盒说明书提取rna，逆转录成cdna后，按说明书测定并计算nadphmrna表达水平。大鼠肺组织形态观察待血液流变学指标测定完成后，处死大鼠，取出左侧肺叶置于多聚甲醛中固定4d，he染色，于显微镜下观察大鼠肺病理组织形态结构表现。统计学分析采用spss21.0软件进行统计学处理。大鼠血清及肺组织中no和tnf-α水平、肺组织中nadphmrna表达水平均以表示，组间比较采用单因素方差分析。以p＜0.05为差异有统计学意义。各组大鼠vdi、rvsp、mrvp和mpap比较与对照组比较，模型组大鼠vdi、rvsp、mrvp和mpap明显增加(p＜0.05)；与模型组比较，本发明药物高剂量组大鼠vdi和rvsp明显下降(p＜0.05)，本发明药物低、高剂量组大鼠mrvp和mpap明显下降(p＜0.05)。各组大鼠血清和肺组织中no和tnf-α水平与对照组比较，模型组大鼠血清及肺组织中no和tnf-α水平明显升高(p＜0.01)；与模型组比较，本发明药物高剂量组大鼠血清中、本发明药物低、高剂量组大鼠肺组织中no和tnf-α、水平明显降低(p＜0.05或p＜0.01)。结果见下表：各组大鼠肺组织中nadphmrna表达水平从下表中可以看出：与对照组比较，模型组大鼠肺组织中nadphmrna表达水平明显升高(p＜0.01)；与模型组比较，本发明药物高剂量组大鼠肺组织中nadphmrna表达水平明显降低(p＜0.01)。组别nadphmrna对照组1.006±0.003模型组1.405±0.014低剂量组1.371±0.020高剂量组1.210±0.017各组大鼠肺组织形态图1中：对照组大鼠肺组织中肺小动脉壁的排列整齐清晰，有明显的层次结构；模型组大鼠肺组织结构紊乱，肺小动脉的管壁明显增厚，且有重叠紊乱的现象；与模型组比较，本发明药物低、高剂量组大鼠肺组织结构更为清晰，肺小动脉壁增厚和重叠紊乱等表现明显减轻。当前第1页12