本发明涉及一种在化妆品、药品、保健品领域，特别涉及一种辅助睡眠外用生物制剂及其制备方法。
背景技术：
：失眠是一种睡眠障碍性疾病，是多种躯体、精神和行为疾病所具有的常见临床表现。现代社会压力越来越大，失眠症状越来越普遍。长期失眠会导致思维敏捷性降低、记忆力减退和动作迟缓等负面结果，严重影响着人们的身心健康、生活质量和工作效率。现有的市面上的各种改善失眠症状，以及安神，舒缓压力等功能的药品，保健品，以及化妆品。他们大多以口服形式作用于人体。其中包含的用于改善睡眠的有效成份例如地西泮等，往往易于产生头痛、胃肠道不舒服等副作用，因此，需要增加不同的剂型和不同的给药途径，以满足消费者的不同需求，来克服口服制剂可能产生的副作用。技术实现要素：有鉴于此，本发明目的在于提供一种稳定性好、副作用小、皮肤透过性好、应用范围广的辅助睡眠外用生物制剂及其制备方法。首先，本发明提供一种辅助睡眠外用生物制剂，具体技术方案如下：一种辅助睡眠外用生物制剂，包括如下重量百分比含量的组分：药物成分0.1％～30.0％、稳定剂0.01％～5.0％、多元醇0.5％～30.0％、保湿剂0.01％～5.0％、增稠剂0.1％～10.0％，余量为水。优选地，所述药物成分为褪黑素、酪氨酸、γ-氨基丁酸中任意一种的0.1％～10.0％、与缬草(valerianaofficinalis)提取物0.1％～10.0％、啤酒花(humuluslupulus)提取物的组合物。优选地，所述稳定剂为抗坏血酸、亚硫酸钠、连二亚硫酸钠中的一种或多种的混合物。优选地，所述保湿剂为甘油、泛醇、透明质酸钠、聚谷氨酸、神经酰胺、壳聚糖、山梨醇、尿囊素中的一种或多种的混合物。优选地，所述多元醇为丙二醇、二丙二醇、1,2-己二醇、1,3-丁二醇、1,2-戊二醇中的一种或多种的混合物。优选地，所述增稠剂为卡波姆、黄原胶、十六-十八醇、明胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种的混合物。优选地，所述药物成分的粒径为10-100nm。其次，本发明还提供一种上述辅助睡眠外用生物制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将药物成分中的褪黑素、酪氨酸、γ-氨基丁酸中任意一种研磨至粒径为10-100nm的颗粒，与缬草(valerianaofficinalis)提取物、啤酒花(humuluslupulus)提取物，水浴搅拌，过滤得到相一，过滤所选滤膜孔径为0.22～1.0μm；(2)将稳定剂、多元醇、保湿剂、增稠剂与水混合，水浴搅拌、溶解，过滤得到相二，过滤所选滤膜孔径为0.22～1.0μm；(3)将所述步骤(1)得到的相一与所述步骤(2)所得相二，水浴搅拌，过滤、调节ph值至6～9，得到安眠外用制剂。上述各步骤中，水浴搅拌的条件为：20～30℃下，以100～300rpm的转速搅拌20min～60min。本发明中，以上述方法所得的制剂，可用于化妆品、药品、及保健品领域。可做成喷剂、水剂、膏剂、凝胶、贴剂等形式，直接喷洒或涂抹在皮肤表面，方便患者使用。具体实施方式以下结合具体实施例，对发明进行详细说明。本发明中，褪黑素/酪氨酸/γ-氨基丁酸三者的加入方式、及处理方式类似，因此，以下各实施例中，r/s/t表示：r对应褪黑素的试验数据，s对应酪氨酸的试验数据，t对应γ-氨基丁酸的试验数据。实施例1将100g褪黑素充分研磨为粒径小于100nm的颗粒，备用；将100g制备好的褪黑素/酪氨酸/γ-氨基丁酸纳米颗粒，与100g缬草(valerianaofficinalis)提取物，100g啤酒花(humuluslupulus)提取物，于25℃水浴条件下以200rpm的转速搅拌30min，用0.22μm的微孔滤膜过滤，得到相一，备用；将12g的卡波姆、20g的甘油，20g的丙二醇，4g的抗坏血酸，以及644g水于25℃水浴条件下搅拌以200rpm的转速搅拌30min，得到相二，备用；将相一加入相二中，于25℃水浴条件下搅拌以200rpm的转速搅拌60min，再用0.22μm的微孔滤膜过滤，过滤后用naoh水溶液将ph值调至8-9之间。即得本发明所述的安眠外用凝胶制剂，或贴剂中的药膏部分。实施例2将100g褪黑素/酪氨酸/γ-氨基丁酸充分研磨为粒径小于100nm的颗粒，备用；将100g制备好的褪黑素纳米颗粒，与50g缬草(valerianaofficinalis)提取物，50g啤酒花(humuluslupulus)提取物，于25℃水浴条件下以200rpm的转速搅拌30min，用0.22μm的微孔滤膜过滤，得到相一，备用；将8g的黄原胶、10g的透明质酸钠，20g的丙二醇，5g的亚硫酸钠，以及757g水于25℃水浴条件下搅拌以200rpm的转速搅拌30min，得到相二，备用；将相一加入相二中，于25℃水浴条件下搅拌以200rpm的转速搅拌60min，再用0.22μm的微孔滤膜过滤，过滤后用naoh水溶液将ph值调至6.5。即得本发明所述的安眠外用凝胶制剂，或贴剂中的药膏部分。实施例3将100g褪黑素充分研磨为粒径小于100nm的颗粒，备用；将100g制备好的褪黑素/酪氨酸/γ-氨基丁酸纳米颗粒，与50g缬草(valerianaofficinalis)提取物，50g啤酒花(humuluslupulus)提取物，于25℃水浴条件下以200rpm的转速搅拌30min，用0.22μm的微孔滤膜过滤，得到相一，备用；将16g的十六十八醇纸、10g的甘油，20g的丙二醇，5g的亚硫酸钠，搅拌加热至加热至70℃，再缓慢加入749g水于，冷去至25℃，水浴条件下搅拌以200rpm的转速搅拌30min，得到相二，备用；将相一加入相二中，于25℃水浴条件下搅拌以200rpm的转速搅拌60min，再用0.22μm的微孔滤膜过滤，过滤后用naoh水溶液将ph值调至7.0。即得本发明所述的安眠外用膏体制剂，或贴剂中的药膏部分。实施例4将50g褪黑素/酪氨酸/γ-氨基丁酸充分研磨为粒径小于100nm的颗粒，备用；将50g制备好的褪黑素纳米颗粒，与50g缬草(valerianaofficinalis)提取物，50g啤酒花(humuluslupulus)提取物，于25℃水浴条件下以200rpm的转速搅拌30min，用0.22μm的微孔滤膜过滤，得到相一，备用；将1g的聚谷氨酸、1g的透明质酸钠，20g的丙二醇，4g的抗坏血酸，以及824g水于25℃水浴条件下搅拌以200rpm的转速搅拌30min，得到相二，备用；将相一加入相二中，于25℃水浴条件下搅拌以200rpm的转速搅拌60min，再用0.22μm的微孔滤膜过滤，过滤后用naoh水溶液将ph值调至6.5。即得本发明所述的安眠外用水剂，或喷剂。本发明产品配方筛选实验：测试案例举例：实验对象：选择符合美国睡眠障碍联合会(asda)制定的睡眠障碍国际分类(icsd)中有关失眠的诊断标准的失眠患者100例，根据随机数字表将患者分为两组，每组50例。诊断标准a)在睡眠障碍状态下身体机能减退；b)入睡困难，但在非睡眠时间容易困倦；c)身体紧张度提高(如易激动，肌肉紧张，血管收缩增强)；d)睡眠潜伏期延长，睡眠效率降低，惊醒的次数和持续时间增多；e)上诉症状持续4周以上或略少；f)非其他躯体疾病或精神障碍症状的一部分；g)其他睡眠障碍可与之共存，如睡眠不足、睡眠呼吸暂停综合症等。施药方法：实施例组和对照组的施药方法为在人体外敷部位为颈部、腰部和腹部中的一处或几处，外敷时间为睡眠前20-60分钟左右。统计各实施例组、对照组和空白组的组治疗前后睡眠效率值。世界卫生组织颁布的国际统一睡眠效率值量化分级标准(计算公式：睡眠效率(％)＝实际入睡时间/上床至起床总时间×100。根据who最新颁布的睡眠检测法，将睡眠质量分为v级：i级：睡眠效率71％～80％；ii级：睡眠效率61％～70％；hi级：睡眠效率51％～60％；iv级：睡眠效率41％～50％；v级：睡眠效率31％～40％。)评定睡质量眠，睡眠效率值越高，睡眠质量越好。测试第一例：将100名年龄在45岁到78岁之间的有少眠，或失眠症状的测试对象，分为两组，i组和ii组各50名。制作安眠喷雾a和安眠喷雾b,其中安眠喷雾a为本发明所述安眠外用喷剂剂。安眠喷雾b为水和维生素c的安慰剂。分别对i组使用安眠喷雾a，对ii组使用安眠喷雾b。喷洒部位在人体颈部，喷洒次数为4次，每次喷洒200mg左右。待一周后结果显示，睡眠效率提高5％以内，视为无作用。睡眠效率提高5-15％以内，视为有一定改善。睡眠效率提高15％以上，视为有明显改善。表1测试第一例的结果无作用有一定改善i级有效率i组14/24/1816/17/1720/9/1572％/52％/64％ii组42/43/448/7/60/0/016％/14％/12％测试结果说明，本发明所述安眠外用直接对于中老年睡眠障碍者有效率明显，约为72％左右。测试第二例：将100名年龄在22岁到34岁之间的有少眠，或失眠症状的测试对象，分为两组，i组和ii组各50名。制作安眠喷雾a和安眠喷雾b,其中安眠喷雾a为本发明所述安眠外用喷剂剂。安眠喷雾b为水和维生素c的安慰剂。分别对i组使用安眠喷雾a，对ii组使用安眠喷雾b。喷洒部位在人体颈部，喷洒次数为4次，每次喷洒200mg左右。待一周后结果显示，睡眠效率提高5％以内，视为无作用。睡眠效率提高5-15％以内，视为有一定改善。睡眠效率提高15％以上，视为有明显改善。表2测试第二例的结果无作用有一定改善明显改善有效率i组26/37/309/7/1415/6/648％/26％/40％ii组47/46/453/4/50/0/06％/8％/10％测试结果说明，本发明所述安眠外用直接对于青年睡眠障碍者有效率明显，约为48％/26％/40％左右，但较中老年睡眠障碍者略低一些。测试第三例：使用实施例1～4制备的凝胶剂，水剂，或喷剂涂抹于叙利亚白鼠皮肤表面，静置4小时后，观察有无充血、红肿现象，说明本发明提供的安眠外用制剂是否对皮肤有刺激性。表3实施例1～4纳米组合物及空白组皮肤刺激性观察结果“+”叙利亚白鼠皮肤充血、红肿；“++”表示充血、红肿现象仍在，但有增加趋势；“-”表示无充血、红肿现象。由以上测试结果可知，本发明提供的安眠外用制剂稳定性好、副作用小，对皮肤无刺激，可明显改善睡眠品质。以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。当前第1页12