本发明涉及一种注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末及其制备方法，属于药物合成及制剂
技术领域：
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背景技术：
：头孢洛林酯(ceftarolinefosamil)商品名为teflaro，由日本武田制药公司开发，美国forestlaboratories公司获得在美国的市场授权，于2011年3月在美国首次上市。头孢洛林酯作为β-内酰胺类药物，其作用靶点是青霉素结合蛋白pbps，通过抑制细菌细胞壁的合成而使细菌死亡，但是头孢洛林酯对青霉素结合蛋白pbp2a有更高的亲合力，且具有广谱抗菌活性，该药对金葡菌[包括耐甲氧西林金葡菌(mrsa)、万古霉素中度耐药金葡菌(visa)、异质性耐药visa(hvisa)和万古霉素耐药金葡菌(vrsa)]、肺炎链球菌(包括耐药菌株)等革兰阳性菌和呼吸道革兰阴性菌[如卡他莫拉菌和流感嗜血菌(包括β-内酰胺酶阳性菌)]显示较好抗菌活性，总体对革兰阳性菌的耐药性较低，对革兰阴性菌的耐药性与其他氧亚胺型头孢菌素类药物相似。阿维巴坦是新型非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制药，其抑酶谱广，在体外可抑制a类、c类和某些d类β-内酰胺酶。传统β-内酰胺酶抑制药都属于不可逆自杀性酶抑制药，与β-内酰胺酶竞争性结合，形成稳定的非共价复合物，在此过程中自身结构也被破坏。而阿维巴坦与β-内酰胺酶共价结合形成稳定的酰氨键以达到抑制效果，自身结构可经逆反应恢复，因此具有长效抑酶作用。而且研究发现，抑制一个β-内酰胺酶分子仅需1～5个阿维巴坦分子，而他唑巴坦和克拉维酸则需要55～214个分子，可见阿维巴坦的抑酶作用更强。随着抗菌药物的长期、大量使用，造成细菌的耐药性逐渐增强，越来越多产超广谱β-内酰胺酶抑制药(esbls)、碳青霉烯酶阴性杆菌出现，成为影响这些抗菌药物临床效用的一大威胁，给临床抗感染治疗带来很多问题。目前临床迫切需要新抗菌药物来应对困局，阿维巴坦作为新型β-内酰胺酶抑制药，与头孢洛林酯联合能够恢复或增强头孢洛林酯的抗菌活性，显示了克服细菌耐药难题的潜能。阿维巴坦与头孢洛林酯联合已进入二期临床研究阶段，但是目前为止并没有一种阿维巴坦与头孢洛林酯的剂型公开，所以阿维巴坦与头孢洛林酯制剂的开发尤为迫切。技术实现要素：本发明的目的是提供一种注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末，解决了因细菌耐药性增强而导致头孢洛林酯抗菌活性降低、其水溶液稳定性差的问题，具有溶解效果好、溶液稳定性佳的特点，本发明同时提供其制备方法。本发明所述的注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末，包含头孢洛林酯或其药学上可接受的盐或溶剂合物，阿维巴坦或其药学上可接受的盐，以及游离精氨酸或其药学上可接受的盐。所述的无菌粉末包含头孢洛林酯单乙酸一水合物。所述的无菌粉末包含阿维巴坦钠。所述的无菌粉末包含l-精氨酸。本发明中：头孢洛林酯是头孢洛林的稳定结晶状前药，头孢洛林是活性部分。口服途径下，头孢洛林暴露量不足，故不能采用口服途径给药。与口服制剂相比，注射剂有许多优点：作用迅速可靠，不受ph、酶、食物等影响，无首过效应，可发挥全身或局部定位作用，适用于不宜口服药物和不能口服的病人。注射剂无论以液体针剂还是以粉针，到临床应用时均以液体状态直接注射入人体的组织、血管或器官内。故为了配合临床使用，需使活性成分溶解度维持在一定范围内。阿维巴坦钠在水中易溶，但头孢洛林酯的溶解呈ph依赖性。头孢洛林酯在ph值3-4之间溶解度增加，在ph值4-7之间溶解度维持>165.0mg/ml。本发明的目的为提供一种头孢洛林酯、阿维巴坦组合物，使二者溶解度维持在一定范围内，以满足临床需求。鉴于头孢洛林酯溶解度具有ph依赖性，本发明开发头孢洛林酯、阿维巴坦钠、精氨酸组合物，以碱性氨基酸为增溶剂以达到发明效果。精氨酸是一种α-氨基酸，为20种普遍的自然氨基酸之一。精氨酸可以通过改变组合物ph，改变离子强度，和/或改进药物溶解度。在申请人提供的实施例中，精氨酸与性质相近的葡甲胺相比，具有更优的增溶效果。此外，头孢洛林酯水溶液不稳定，无法采用冻干工艺。本发明提供无菌分装的制备方法，在临床使用时配置成一定浓度水溶液，此时，精氨酸可以通过络合作用与药物形成络合物，从而在样品制备及存放过程中，降低主成分降解，增加组合物稳定性。优选地，所述无菌粉末由以下重量配比的组分制成：头孢洛林酯单乙酸一水合物300～800g(以头孢洛林酯单乙酸无水物计)阿维巴坦钠300～800g(以阿维巴坦计)l-精氨酸50～600g。更优选地，所述无菌粉末由以下重量配比的组分制成：头孢洛林酯单乙酸一水合物600g(以头孢洛林酯单乙酸无水物计)阿维巴坦钠500g(以阿维巴坦计)l-精氨酸261g。更优选地，所述无菌粉末由以下重量配比的组分制成：头孢洛林酯单乙酸一水合物600g(以头孢洛林酯单乙酸无水物计)阿维巴坦钠600g(以阿维巴坦计)l-精氨酸350g。更优选地，所述无菌粉末由以下重量配比的组分制成：头孢洛林酯单乙酸一水合物400g(以头孢洛林酯单乙酸无水物计)阿维巴坦钠400g(以阿维巴坦计)l-精氨酸258g。本发明所述的注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末的制备方法，包括以下步骤：(1)在不超过20℃的无菌环境下，将游离精氨酸或其药学上可接受的盐进行粉碎、过60目筛；(2)将头孢洛林酯或其药学上可接受的盐或溶剂合物与步骤(1)所制备的粉末在不超过20℃无菌环境下进行混合；(3)将阿维巴坦或其药学上可接受的盐在不超过20℃的无菌环境下与步骤(2)所得到的混合粉末混合；(4)混合结束后用无菌铝塑袋真空包装，然后将总混物分装至无菌西林瓶中，压塞轧盖。本发明所述的注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末，主要用于治疗mrsa和肺炎杆菌感染。本发明的无菌粉末在实际应用时具有以下优点：(1)有效提高头孢洛林酯或其药学上可接受的盐或溶剂合物的溶解度具体表现为：当增溶剂用量相同时，本发明的注射用无菌粉末与使用以葡甲胺为增溶剂的注射用无菌粉末相比，有更好的增溶能力；(2)当配制成浓液体形式时，有较好的稳定性具体表现为：头孢洛林酯本身在溶液状态下不稳定，但当向本发明的注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末中注入20ml灭菌注射用水后，在1小时内杂质水平无显著变化，这提示将本发明的注射用无菌粉末配制成浓液体形式时，有较好的稳定性。(3)当配制成稀液体形式时，同样具有较好的稳定性具体表现为：将本发明的注射用无菌粉末配制成浓液体，然后进一步以250ml浓度为0.9％氯化钠注射液或250ml浓度为5％葡萄糖注射液稀释为稀液体后，经观察，6小时内杂质水平无显著变化，这提示本发明的注射用无菌粉末在配制成稀液体形式时，有较好的稳定性。本发明的有益效果如下：本发明的头孢洛林酯组合物无菌粉末能够解决本品有效溶解和维持足够的化学稳定性的问题，所得产品的稳定性不低于原产品，具有溶解效果好、溶液稳定的特点。具体实施方式以下结合实施例对本发明做进一步描述。实施例1以l-精氨酸为增溶剂和稳定剂，注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末由以下重量配比的组分制成：头孢洛林酯单乙酸一水合物600g(以头孢洛林酯单乙酸无水物计)阿维巴坦钠500g(以阿维巴坦计)l-精氨酸261g制备方法如下：将l-精氨酸在不超过20℃的无菌条件下粉碎，过60目筛网，称取处方量l-精氨酸261g、头孢洛林酯单乙酸一水合物600g，投入三维混合机中，混合30分钟，然后称取阿维巴坦钠500g，投入三维混合机中，混合30分钟，将混合粉末装入无菌袋中，转移至分装车间进行分装、压塞轧盖，批量1000支。实施例2以l-精氨酸为增溶剂和稳定剂，注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末由以下重量配比的组分制成：头孢洛林酯单乙酸一水合物600g(以头孢洛林酯单乙酸无水物计)阿维巴坦钠600g(以阿维巴坦计)l-精氨酸350g制备方法如下：将l-精氨酸在不超过20℃的无菌条件下粉碎，过60目筛网，称取处方量l-精氨酸350g、头孢洛林酯单乙酸一水合物600g，投入三维混合机中，混合30分钟，然后称取阿维巴坦钠600g，投入三维混合机中，混合30分钟，将混合粉末装入无菌袋中，转移至分装车间进行分装、压塞轧盖，批量1000支。实施例3以l-精氨酸为增溶剂和稳定剂，注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末由以下重量配比的组分制成：头孢洛林酯单乙酸一水合物800g(以头孢洛林酯单乙酸无水物计)阿维巴坦钠800g(以阿维巴坦计)l-精氨酸600g制备方法如下：将l-精氨酸在不超过20℃的无菌条件下粉碎，过60目筛网，称取处方量l-精氨酸600g、头孢洛林酯单乙酸一水合物800g，投入三维混合机中，混合30分钟，然后称取阿维巴坦钠800g，投入三维混合机中，混合30分钟，将混合粉末装入无菌袋中，转移至分装车间进行分装、压塞轧盖，批量1000支。实施例4以l-精氨酸为增溶剂和稳定剂，注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末由以下重量配比的组分制成：头孢洛林酯单乙酸一水合物300g(以头孢洛林酯单乙酸无水物计)阿维巴坦钠300g(以阿维巴坦计)l-精氨酸50g制备方法如下：将l-精氨酸在不超过20℃的无菌条件下粉碎，过60目筛网，称取处方量l-精氨酸50g、头孢洛林酯单乙酸一水合物300g，投入三维混合机中，混合30分钟，然后称取阿维巴坦钠300g，投入三维混合机中，混合30分钟，将混合粉末装入无菌袋中，转移至分装车间进行分装、压塞轧盖，批量1000支。实施例5以l-精氨酸为增溶剂和稳定剂，注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末由以下重量配比的组分制成：头孢洛林酯单乙酸一水合物600g(以头孢洛林酯单乙酸无水物计)阿维巴坦钠500g(以阿维巴坦计)l-精氨酸395g制备方法如下：将l-精氨酸在不超过20℃的无菌条件下粉碎，过60目筛网，称取处方量l-精氨酸395g、头孢洛林酯单乙酸一水合物600g，投入三维混合机中，混合30分钟，然后称取阿维巴坦钠500g，投入三维混合机中，混合30分钟，将混合粉末装入无菌袋中，转移至分装车间进行分装、压塞轧盖，批量1000支。实施例6以l-精氨酸为增溶剂和稳定剂，注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末由以下重量配比的组分制成：头孢洛林酯单乙酸一水合物400g(以头孢洛林酯单乙酸无水物计)阿维巴坦钠600g(以阿维巴坦计)l-精氨酸172g制备方法如下：将l-精氨酸在不超过20℃的无菌条件下粉碎，过60目筛网，称取处方量l-精氨酸172g、头孢洛林酯单乙酸一水合物400g，投入三维混合机中，混合30分钟，然后称取阿维巴坦钠600g，投入三维混合机中，混合30分钟，将混合粉末装入无菌袋中，转移至分装车间进行分装、压塞轧盖，批量1000支。实施例7以l-精氨酸为增溶剂和稳定剂，注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末由以下重量配比的组分制成：头孢洛林酯单乙酸一水合物400g(以头孢洛林酯单乙酸无水物计)阿维巴坦钠400g(以阿维巴坦计)l-精氨酸258g制备方法如下：将l-精氨酸在不超过20℃的无菌条件下粉碎，过60目筛网，称取处方量l-精氨酸258g、头孢洛林酯单乙酸一水合物400g，投入三维混合机中，混合30分钟，然后称取阿维巴坦钠400g，投入三维混合机中，混合30分钟，将混合粉末装入无菌袋中，转移至分装车间进行分装、压塞轧盖，批量1000支。对比例1以葡甲胺为增溶剂和稳定剂，注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末由以下重量配比的组分制成：头孢洛林酯单乙酸一水合物600g(以头孢洛林酯单乙酸无水物计)阿维巴坦钠500g(以阿维巴坦计)葡甲胺445g制备方法如下：将葡甲胺在不超过20℃的无菌条件下粉碎，过60目筛网，称取处方量葡甲胺445g、头孢洛林酯单乙酸一水合物600g，投入三维混合机中，混合30分钟，然后称取阿维巴坦钠500g，投入三维混合机中，混合30分钟，将混合粉末装入无菌袋中，转移至分装车间进行分装、压塞轧盖，批量1000支。对比例2以葡甲胺为增溶剂和稳定剂，注射用头孢洛林酯组合物无菌粉末由以下重量配比的组分制成：头孢洛林酯单乙酸一水合物600g(以头孢洛林酯单乙酸无水物计)阿维巴坦钠500g(以阿维巴坦计)葡甲胺261g制备方法如下：将葡甲胺在不超过20℃的无菌条件下粉碎，过60目筛网，称取处方量葡甲胺261g、头孢洛林酯单乙酸一水合物600g，投入三维混合机中，混合30分钟，然后称取阿维巴坦钠500g，投入三维混合机中，混合30分钟，将混合粉末装入无菌袋中，转移至分装车间进行分装、压塞轧盖，批量1000支。针对本发明的注射用无菌粉末，将其与采用葡甲胺作为增溶剂的注射用无菌粉末由以下几个方面进行对比：(1)增溶效果分别向实施例1所得样品及对比例2所得样品中注入20ml灭菌注射用水，振摇，观察性状，见表1。表1实施例1及对比例2所得样品水溶液性状对比实施例1对比例2性状澄清透明淡黄色溶液少量药物粉末未溶由表1能够得出，本发明的注射用无菌粉末与使用其他增溶剂的注射用无菌粉末相对比，在相同用量下，增溶效果更好。(2)稀释后的溶液稳定性首先向样品中注入20ml灭菌注射用水，配成浓溶液进行检测，然后注入250ml浓度为0.9％的氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液体进行检测，其性状、有关物质检验方法如下：参照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)进行测定：色谱柱为c18柱；流动相a为0.1mol/l醋酸铵缓冲液-乙腈(960:65)，流动相b为0.1mol/l醋酸铵缓冲液-乙腈(96:416)，梯度洗脱程序见表2；流速为1.0ml/min，检测波长为254nm，柱温30℃。检测结果见表3。表2梯度洗脱程序表3实施例1、实施例2和对比例1浓溶液稳定性检测结果表4实施例1、实施例2和对比例1浓溶液稳定性检测结果其中，杂质a的分子结构式如下：杂质b的分子结构式如下：由表3能够看出，本发明的注射用无菌粉末在浓溶液状态下，有关物质要优于使用其他增溶剂的注射用无菌粉末，且1小时内稳定性良好。由表4能够看出，本发明的注射用无菌粉末在稀溶液状态下，有关物质要优于使用其他增溶剂的注射用无菌粉末，且6小时内稳定性良好。(3)加速、长期稳定性将实施例1、实施例2及对比例1所得样品置于25℃、rh60％的常温条件，以及40℃、rh75％的加速试验条件下放置6个月，其有关物质的变化情况见表5。表5实施例1、实施例2和对比例1稳定性检测结果由表5能够看出，本发明的注射用无菌粉末在加速、长期条件下，有关物质要优于使用其他增溶剂的注射用无菌粉末。当前第1页12