抗发红组合物的制作方法

本申请为2014年06月16日进入中国国家阶段、申请号为201280062273.8、申请日为2012年10月24日、发明名称为“抗发红组合物”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请根据美国专利法119(e)节的规定享有2011年10月28日提交的美国临时申请61/552,852号的优先权，通过引用将该临时申请的内容全部合并至本申请中。

发明领域

本发明大体涉及口服药物组合物领域，该药物组合物包括用于口内释放的部分阿司匹林（因而这部分阿司匹林可通过透黏膜途径被递送）和用于胃肠释放的另一部分阿司匹林。

背景

烟酸（也称为维生素b3、尼克酸和维生素pp）是与流行性营养缺乏症相关的五种维生素之一：烟酸缺乏症（糙皮病）、维c缺乏症（坏血病）、硫胺缺乏症（脚气病）、维d缺乏症（佝偻病）、维a缺乏症（夜盲和其他症状）。烟酸也被用于增加血液中的hdl胆固醇的水平，降低血液中甘油三酯的水平，降低血液中ldl的水平，减慢动脉粥样硬化斑块的进展并且有时导致斑块退化，并且在许多受控的人类实验中已被发现适度地降低心血管事件的风险和/或降低死亡率。

但是，服用烟酸导致患者具有几种副作用，这限制了其广泛的应用。最显著的是，烟酸的中间释放形式（烟酸ir）刺激前列腺素介导的脸部和躯干的发红。发红通常在服用后几分钟内（如15-20分钟）即感觉到，但可持续几天。此外，虽然程度不大，但延长的且持续的释放（sr）形式导致发红反应。经历发红副反应的患者随时间推移症状减轻，并最终发展出对发红部分耐受，但非针对耐受调脂作用(lipid-modifyingeffects)。但是，不舒适的程度使得许多患者在早期治疗阶段即停止治疗，因而从未达到该耐受阶段。此外，通常的烟酸ir的剂量为每天三次，这也是造成低患者依从度的一个因素。

已经做出许多努力以利用持续释放形式的烟酸（烟酸sr）来缓解烟酸ir（其在1-2小时内完全吸收）的副作用。烟酸sr需要至少12小时才能完全吸收，其仅获得些微的成功。烟酸sr比ir形式在调脂中的效用要低很多，并且其与肝中毒及胃肠道不耐受的发生率升高有关。

最近，开发出一种中间形式或延长释放形式的烟酸—烟酸er，其吸收速率在8-12个小时。烟酸er降低了服用烟酸ir观察到的发红比率，并降低了烟酸sr相关的肝中毒发生率。但是烟酸er仍然比烟酸ir具有较多的肝中毒并且可能效用不及烟酸ir。

本领域知道，在服用烟酸ir之前约30分钟至约120分钟，服用非甾类抗炎药（nsaid），例如阿司匹林，可降低发红副作用。但是，烟酸ir的剂量方案需要其每天服用三次，因而患者需要每天在特定时间点服用nsaid三次。需要在六次或者更多的不同时间点服用这些药物可能是烟酸ir疗法低依从性的主要原因。

因此，需要开发出一种制剂，其在降低、甚至消除烟酸发红副作用方面是有效的，同时其帮助患者遵从该疗法的服药要求。

概述

已发现，与单独口内释放或gi释放相比，当阿司匹林被部分口内释放并经透黏膜递送、部分经胃肠道(gi)释放时，口服阿司匹林具有高得多的抗发红作用。而且，这种抗发红作用即使在同时服用（而不是在30分钟或更长时间后服用）烟酸时也能得到。而且，预期该发现可被推及其他降低烟酸发红的药物，特别是与阿司匹林具有在透黏膜递送和gi释放之间相似的暴露曲线（exposureprofiles）的其他nsaid或nsaid的前药或代谢物。这种药物的非限制性例子包括各种cox抑制剂、nsaid(例如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、酮络酸(keterolac)、氯苯酰甲氧基甲基吲哚乙酸(indocin)等)、水杨酸盐（例如阿司匹林、水杨苷、水杨酸、柳树皮等）、拉罗皮兰（laropiprant）、黄酮类（例如槲皮黄酮、毛地黄黄酮等）。

因此，根据本发明的一个实施方式，本发明提供了一种药物组合物，其包含含有第一亚治疗量的阿司匹林的第一部分，和含有第二亚治疗量的阿司匹林的第二部分，其中，当被口服给药至对象时，第一部分在口内分解或溶解，实质性地提供所述第一部分的阿司匹林的快速释放，并且第二部分比第一部分实质性地更难以在口内分解或溶解但能够在对象的胃肠道中被摄取和释放。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其包含第一部分的阿司匹林和第二部分的阿司匹林，其中第一部分包含至少约40%的治疗有效量的阿司匹林并且能够在口内吸收，第二部分包含至少约40%的治疗有效量的阿司匹林，但不在口内分解或溶解，而在胃肠道吸收。

所述药物组合物可为片剂或胶囊形式。在一个方面，第二部分被包封在第一部分内。在一个方面，第一部分是能咀嚼的。在另一个方面，第一部分是成型的锭剂形式。

在一个方面，第二部分是压缩的。在另一方面，第二部分的硬度为至少约10千帕(kp)。在另一个方面，第二部分还包含不存在于第一部分中的药学上可接受的增味剂。

在以上任一实施方式中，所述药物组合物还包含第三部分，该第三部分包含有效量的烟酸。在一个方面，第三部分是控释形式。在另一个方面，第三部分还包含肠溶衣。在另一个方面，第三部分被包封在第一部分或第二部分中。

本发明的另一个实施方式提供了一种给对象施用烟酸并具有减轻的发红作用的方法，所述方法包括向对象施用（a）有效量的烟酸，（b）包含第一亚治疗量的阿司匹林的第一组合物，和（c）包含第二亚治疗量的阿司匹林的第二组合物，其中第一组合物在口内分解或溶解，实质性地提供第一部分阿司匹林的快速释放，第二组合物在对象的胃肠道内被摄取和释放。

在一个方面，烟酸（a）在施用（b）和（c）之后施用。在另一个方面，烟酸（a）与（b）和（c）同时施用。在一个方面，烟酸（a）被包封在包含（b）和（c）的药物组合物里。

在该方法的一个方面，所述施用在餐后30分钟内进行。在另一个方面，所述施用伴随口服酸性饮料，该酸性饮料可辅助第一阿司匹林组合物的透黏膜吸收。

本发明还提供了一种给对象施用阿司匹林并具有减轻的副作用的方法，所述方法包括向对象施用包含第一亚治疗量的阿司匹林的第一组合物和包含第二亚治疗量的阿司匹林的第二组合物，其中第一组合物在10分钟内于口内分解或溶解，使得能够快速释放第一组合物中的阿司匹林，所述第二组合物在对象的胃肠道内被摄取和释放。

在另一个实施方式中，本发明提供一种向对象施用阿司匹林并具有减轻的副作用的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的阿司匹林，其中一部分阿司匹林在10分钟内，或者在5分钟、2分钟、1分钟、50秒、40秒、30秒、20秒或10秒内，于口内分解或溶解，使得能够快速释放该部分内的阿司匹林，而剩余的阿司匹林在对象的胃肠道内被摄取和释放。

这些方法的任何一个都可进一步包括向该对象施用有效量的烟酸。

附图说明

图1显示了实施例1中使用的全身发红严重程度标度。

图2表示实施例1中描述的患者所经历的发红评分，并且显示同时接收口内释放阿司匹林和胃肠道释放阿司匹林的患者具有最高的抗发红效果。

具体实施方式

本发明提供了用于口服阿司匹林和烟酸并减轻烟酸的发红副作用的药物组合物。本发明的一个方面涉及如下发现，即，口服阿司匹林时，当阿司匹林被部分在口内释放并且部分通过胃肠(gi)道释放时，与单独口内或gi释放相比，实现了显著更高的抗发红效果。因此，在一个实施方式中，本发明提供了一种单位剂量形式，其含有用于口内释放的一部分阿司匹林以及用于gi释放的另一部分阿司匹林。

a．定义

除非另有说明，本文所用的术语是要具有它们在本领域通常具有的涵义。

所有数字标示，例如ph、温度、时间、浓度和重量，包括范围值，都是近似值，通常可适当地改变(+)或(-)0.1、1.0、10.0或100.0的增量。要理解的是，虽然并非总是明确表述，但所有数字标示之前都具有术语“约”。

本领域技术人员会理解“约”，并且根据其所使用的上下文，它会有某种程度上的变化。如果对于本领域技术人员来说，基于其所使用的上下文，该术语的使用不清楚，那么“约”的涵义是指特定术语的加或减10%、或5%、或2%或1%或0.5%。

如本文所使用的，术语“包含”是指任何所引用的元素都必然被包括，并且其他元素可任选地被包括。“实质上由…组成”是指任何所引用的元素都必然被包括，排除会实质性影响所列举元素的基本和新颖特征的元素，其他元素可任选地被包括。“由…组成”是指排除所列举的元素之外的所有元素。由这些术语中的任一个所定义的实施方式都在本发明的范围内。

除非文中明确以相反方式指明，否则如说明书和权利要求书所使用的，单数形式的“一个”和“该”包括复数引用。

向患者“施用”药物（以及该表达的语法上的等同表达）是指直接施用和/或间接施用，前者可为由医学专业人士施用给患者或可为自己施用，后者可为开处方的行为。例如，医生告知患者自己施用药物和/或给患者提供药物处方，都是在给患者施用药物。

如文本所使用的，“压缩”剂量形式（例如，“压缩部分”）是指包含压缩粉末的剂量形式。例如，压缩部分可利用旋转式压片机或本领域技术人员已知的其他类似机器来形成。

如本文所使用的，“在口内分解或溶解”是指组合物的大部分或组合物的一部分在口内破碎成较小的颗粒，所述组合物例如是片剂或胶囊。在一个方面，所述大部分是指至少约50%，或者约60%、或70%、或80%、或90%、或95%、或98%、或99%。

如本文所使用的，“双层”压缩剂量形式（例如，“双层片”）是指包含两层的单个压缩剂量形式。双层压缩剂量形式可在单个压缩步骤中制成。类似地，“三层”压缩剂量形式（例如，“三层片”）是指包含三层的单个压缩剂量形式。

如本文所使用的，“湿法制粒”是指药物领域已知的一种工艺，其包括通过添加液体形成颗粒，所述液体例如是纯净水、醇类或粘合剂溶液。

“控释形式”是指烟酸被包括在基质中的制剂，所述基质可为不溶性的、可溶性的或部分可溶性的。不溶性类型的控释基质制剂根据构成基质的成分也称作不溶性聚合物基质、可膨胀基质或脂质基质。可溶性类型的控释基质制剂也称作亲水胶体基质、易侵蚀基质或储库系统。本发明的控释制剂是指包含不溶性基质、可溶性基质或不溶性基质与可溶性基质的组合的制剂，其中释放的速率慢于未包覆的非基质制剂或立即释放基质，或未包覆的正常释放基质制剂。控释制剂可被包覆控释涂层以进一步减慢烟酸从控释基质制剂中的释放。这种包覆的控释基质制剂可表现出烟酸的改变的释放、控制的释放、持续的释放、延长的释放、持久的释放、延迟的释放或它们的组合。烟酸的控释形式的例子包括可从upshersmithlaboratories,inc.(maplegrove,mn)获得的slo-niacin®。

“控释涂层”是指一种功能涂层，其可以例如包括至少一种ph非依赖性或ph依赖性（例如肠溶型或反向肠溶型）聚合物、可溶性或不溶性聚合物、脂质或脂类材料、或它们的组合，当应用至制剂时可减慢（例如，当应用至立即释放制剂或正常释放基质制剂时）、进一步减慢（例如当应用至控释基质制剂时）、或改变烟酸的释放速度。

“赋形剂”是指与药品或制剂的活性剂或药物一起使用的药理学上无活性的物质。赋形剂有时也用于胀大含有非常有效的活性成分的制剂，以实现方便且精确的剂量配制。除了它们在单位剂量形式方面的应用外，赋形剂可在制造过程中用来辅助处理涉及到的活性物质。根据给药途径和药品形式，可使用不同的赋形剂。赋形剂的例子包括，但不限于，以下的一种或多种：添加剂、消泡剂、粘合剂、化学稳定剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、填料、增味剂、助流剂、润滑剂、ph调节剂、塑化剂、增溶剂、膨胀剂、球化助剂、稳定性增强剂或悬浮剂。

“立即释放制剂”是指药物的释放没有任何实质性的延迟并且实质上一次性释放的制剂。

“患者”或“对象”是指需要服用烟酸的哺乳动物，包括人和动物，例如猴、牛、马、狗、猫、和啮齿类动物。

“药学上可接受的盐”是指来源于本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子的药学上可接受的盐，并且当分子中含有碱性官能性时，是指有机酸的盐或无机酸的盐，所述抗衡离子包括，但不限于，钠、钾、钙、镁、铵、和四烷基铵，所述有机酸或无机酸例如是盐酸、氢溴酸、酒石酸、甲磺酸、乙酸、马来酸、和草酸。合适的盐包括在p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(eds.),handbookofpharmaceuticalsaltsproperties,selection,anduse,2002中描述的那些盐，通过引用将该手册合并至本文中。

“塑化剂”是指能够塑化或软化聚合物或粘合剂的化合物。塑化剂可扩大包含它们的聚合物的平均分子量，从而降低其玻璃化转变温度或软化点。塑化剂还可降低聚合物的粘度。塑化剂的使用是任选的，但它们可被包括在制剂中以调节用在制剂的涂层或核部中的聚合物的性质和特性，从而在制造制剂的涂层和/或核部时方便处理。当制造好涂层和/或核部后，某些塑化剂可用来在使用环境中增加制剂的涂层和/或核部的亲水性。在制造涂层和/或核部时，塑化剂可降低聚合物或粘合剂的熔化温度或玻璃化转变温度（软化点温度）。

“固体制剂”是指非液体或气体制剂。固体制剂包括片剂、粉末、微颗粒、胶囊、基质形式、栓剂、香包、锭剂、贴剂和糖锭剂。胶囊形式的固体制剂含有在胶囊内的固体成分，胶囊可由明胶或其他包封材料制成。液体制剂包括液体悬浮剂和酏剂。

“膨胀剂”是指快速膨胀导致片剂的尺寸增加的赋形剂。在较低浓度时，这些赋形剂可用作超级崩解剂；但在较高浓度时，例如高于约5%w/w的浓度时，这些赋形剂起膨胀剂的作用并且增加基质制剂的尺寸。

“治疗有效量”是指当施用至患者是具有预期治疗效果的药物量，所述效果例如是减轻、缓解、减少或消除患者的癌症或其他超增生性疾病的一种或多种临床表现。治疗效果并不必然在施用一次剂量后出现，可能仅在施用一系列剂量后才出现。通常，癌症药物以重复多个系列的剂量施用，并且在某些情况下，每个系列都可被称作一个治疗“循环”。因此，治疗有效量可在一次或多次施用中施用。

术语“亚治疗量”或“协同治疗量”通常是指少于药物的标准治疗量，意思是指达到期望效果所需的量少于药物单独使用时的情况。在一个方面，亚治疗量根据期望的效果变化。因此，关于这点，对于一种期望的效果，药物的亚治疗量可实际上高于相同药物对于另一种期望效果的治疗量。在一个方面，亚治疗量为治疗有效量的至少约20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或90%。

“治疗”病症或患者是指采取步骤获得有益或期望的结果，包括临床结果。在本发明中，有益或期望的临床结果包括，但不限于，烟酸的预期治疗目的，例如增加hdl或降低ldl或其他有益结果，包括降低副作用（例如发红）。烟酸的其他有益结果包括改善烟酸缺乏症、降低血压中的甘油三酯的水平、放缓动脉粥样硬化斑块进展及导致动脉粥样硬化斑块退化、降低心血管事件风险、和降低总体死因。

b.口服剂量形式

如实施例1所示，iv期患者（500mg烟酸+81mg阿司匹林，一半吞服，一半经黏膜吸收）经历最不严重的发红副作用，全身发红严重程度标度(gfss)平均分值：3.94。将其与iii期(500mg烟酸+81阿司匹林经黏膜吸收/gfss:5.06)和ii期(500mg烟酸+81阿司匹林吞服/gfss:6.88)患者进行比较。而且，在阿司匹林与烟酸同时施用的所有期内，与i期（仅500mg烟酸/gfss:8.44）相比，患者经历较不严重的发红。

这些数据显示，阿司匹林的部分口内释放和部分gi释放在降低烟酸的发红副作用方面起到了协同效果。预期gi吸收的阿司匹林具有不同于口内吸收的阿司匹林的代谢模式，后者直接进入血流。这可能是由于经gi道吸收给药的肝脏首过代谢引起的。

具体而言，直接进入血流的阿司匹林导致血清阿司匹林浓度快速达到峰值，达到峰值后立即开始下降。该立即下降是由于阿司匹林快速代谢成为其初级代谢物—水杨酸，导致产生高血清浓度的水杨酸。因此，这种快速下降对于阿司匹林的抗发红效果不利。

而且，水杨酸是可逆性cox抑制剂，已知其与阿司匹林（不可逆cox抑制剂）本身具有竞争作用。因此，进一步预期，直接吸收的阿司匹林（如iv期或口内吸收那样）不仅导致有限时间的抗发红作用，而且实际上阻碍了阿司匹林的抗发红作用。

gi吸收的阿司匹林具有不同的代谢模式，阿司匹林血清水平在施用后约15-20分钟之前不会达到峰值。gi吸收的阿司匹林的代谢速度比直接进入血流的阿司匹林的代谢速度慢得多。这使得阿司匹林在血小板及血管中具有更长的作用于cox受体的可逆cox抑制作用。

直接吸收的（例如口腔黏膜吸收的）阿司匹林尚未用来产生抗烟酸的发红作用。但是，本发明不仅揭示了直接吸收的阿司匹林在降低烟酸的发红副作用方面是有效的，而且与烟酸同时给药的阿司匹林在部分经口腔黏膜吸收（即更加直接地进入血流而没有首过肝代谢）且部分经gi吸收（即，经历首过肝代谢）时具有更加显著的抗发红作用。

因此，这些数据表明，直接吸收到血流中的阿司匹林相对快速地（数分钟内）达到峰值血清浓度。另一方面，同时经gi给药的阿司匹林在约15-20分钟后才达到血清峰值浓度。因为前者比后者代谢得更快，所以在摄入后有约30-45分钟的时间，前一方式给药的血清阿司匹林浓度低于后一方式给药的阿司匹林浓度。

因此，当只关注阿司匹林血清水平时，直接吸收和gi吸收的组合会使得阿司匹林血清浓度在一段时间内保持“平滑”：直接吸收导致早期高血清浓度，gi吸收随后保持高血清浓度。这种更高和更宽的阿司匹林血清浓度导致产生更显著的抗发红作用。

进一步预期，阿司匹林的释放与烟酸的释放之间的进一步的延迟可进一步帮助减少发红。因此，在一些实施方式中，预期烟酸的施用在患者刚用餐后（例如约餐后30分钟内）进行。在另一个实施方式中，该延迟可通过在药片的烟酸部分涂覆肠溶衣来实现。在这种情况下，阿司匹林通过口腔黏膜的快速吸收导致cox受体的早期阻断，早得足以提供最理想的30-120分钟的延迟，导致产生理想的抗发红作用。

这些数据还表明，水杨酸从血清中的消除非常快，大多数消除出现在20分钟内。因此，gi吸收的阿司匹林的峰值浓度相对于口腔黏膜吸收的阿司匹林来说是延迟的。因此，较预期发生的相比，前者水杨酸代谢物的竞争抑制较少。当药物在患者刚用餐后施用给该患者时，更可能是这样。

还预期的是，gi吸收的阿司匹林部分在仍为阿司匹林的那部分有时间阻断血管cox之前转变为水杨酸，因而比其抑制血小板cox更加地部分竞争地抑制本身。关于这点，较早的直接吸收的阿司匹林药丸也具有经血管cox抑制的附加的抗发红作用。

本发明中提供的数据还显示，通过部分地在口内释放阿司匹林并且部分地通过gi释放阿司匹林，该组合效果高于单独施用达到的效果，因为血浆暴露模式被平滑化和拓宽。因此，这种组合给药还降低了口内或gi制剂单独给药通常具有的副作用。因此，本发明的一个实施方式提供了降低阿司匹林引起的副作用（例如gi溃疡）的方法。

如上所述，本发明的一个实施方式提供了一种药物组合物，其包含具有第一亚治疗量阿司匹林的第一部分，和具有第二亚治疗量阿司匹林的第二部分，其中当口服给对象时，第一部分在口内分解或溶解，提供所述第一部分的阿司匹林的快速释放，第二部分比第一部分实质上更难以在口内分解或溶解，但能够在该对象的胃肠道内被摄取和释放。

在一个方面，第一部分的阿司匹林为亚治疗量，例如，但不限于，约10mg至约1000mg。在一个方面，第一部分的阿司匹林的量为至少约10mg，或至少约20mg、30mg、40mg、50mg、或100mg。在另一个方面，第一部分的阿司匹林的量不超过约150mg、200mg、250mg、300mg、325mg、400mg、500mg、600mg或650mg。在一个方面，第二部分的阿司匹林为亚治疗量，例如，但不限于，约10mg至约1000mg。在一个方面，第二部分的阿司匹林的量为至少约10mg，或至少约20mg、30mg、40mg、50mg、或100mg。在另一个方面，第二部分的阿司匹林的量不超过约150mg、200mg、250mg、300mg、325mg、400mg、500mg、600mg或650mg。

在一个方面，第一部分的阿司匹林为治疗有效量的至少约10%、或20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或80%。在一个方面，第一部分的阿司匹林最多为治疗有效量的约10%、或20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或80%。在一个方面，第二部分的阿司匹林为治疗有效量的至少约10%、或20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或80%。在一个方面，第二部分的阿司匹林最多为治疗有效量的约10%、或20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或80%。

在一个方面，第一部分的阿司匹林占总阿司匹林的至少约10%。作为选择，第一部分的阿司匹林占总阿司匹林的至少约20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或90%。但是，在一些方面，第一部分的阿司匹林可少于总阿司匹林的约20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或90%。在特定的方面，第一部分占总阿司匹林的约40%至约60%，或约45%至约55%。

在一个方面，组合物中的阿司匹林总量少于约50mg、或60mg、或70mg、或80mg、或90mg、或100mg、或120mg、或140mg、或150mg、或160mg、或165mg、或170mg、或180mg、或190mg、或200mg。在另一个方面，组合物中的阿司匹林总量大于约150mg、160mg、或165mg、或170mg、或180mg、或190mg、或200mg、或250mg、或300mg、或400mg、或500mg、或600mg、或700mg、或800mg、或900mg、或1000mg。

在另一个方面，烟酸的治疗有效量是约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg、或约900mg、或约1000mg、或约2000mg、或约3000mg。在一个方面，烟酸的治疗有效量高于正常给予患者的量，例如高于约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约2000mg、或约3000mg。

在一个方面，组合物中的总阿司匹林为至少约81mg。在一个方面，第一部分含有至少约40mg阿司匹林，第二部分含有至少约40mg阿司匹林。在一些方面，第二部分还含有至少约500mg烟酸。在另一个方面，组合物中的总阿司匹林为至少约162mg。在一个方面，第一部分含有至少81mg阿司匹林，第二部分含有至少约81mg阿司匹林。在一些方面，第二部分还含有至少约1000mg烟酸。

在一个方面，组合物中的总阿司匹林为至少约121mg。在一个方面，第一部分含有至少约60mg阿司匹林，第二部分含有至少约60mg阿司匹林。在一些方面，第二部分还含有至少约500mg烟酸。在另一个方面，组合物中的总阿司匹林为至少约242mg。在一个方面，第一部分含有至少约121mg阿司匹林，第二部分含有至少约121mg阿司匹林。在一些方面，第二部分还含有至少约1000mg烟酸。

在一个方面，组合物中的总阿司匹林为至少约203mg。在一个方面，第一部分含有至少约101mg阿司匹林，第二部分含有至少约101mg阿司匹林。在一些方面，第二部分还含有至少约500mg烟酸。在另一个方面，组合物中的总阿司匹林为至少约406mg。在一个方面，第一部分含有至少约203mg阿司匹林，第二部分含有至少约203mg阿司匹林。在一些方面，第二部分还含有至少约1000mg烟酸。

在一个方面，组合物中总阿司匹林与烟酸的比率为约81/1000、81/500或162/500。在另一个方面，组合物中总阿司匹林与烟酸的比率至少为约1/20、81/1000、1/10、81/500、1/5、162/500、1/4、1/3、1/2、或1。在另一个方面，组合物中的总阿司匹林与烟酸的比率不高于约1/20、81/1000、1/10、81/500、1/5、162/500、1/4、1/3、1/2、或1。

本发明的组合物与现有技术中公开仅使用一种类型的阿司匹林制剂的组合物（如us2010/0166810）区别明显。另一方面，将us2010/0166810的内容作为参考合并至本文中以更全面地描述组合物和适于制备本发明的组合物的方法。

本发明的另一个方面提供制备所公开的组合物的方法。在一些实施方式中，该方法包括形成第一部分和第二部分，以及压缩第一和第二部分以形成双层或两半的压缩固体口服剂量形式。每个部分的制备将在下文进一步描述。

1.用于口内释放的第一部分阿司匹林

制备适于口内释放的组合物的方法在本领域是已知的。在一个方面，第一部分进一步包括膜涂覆剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂或塑化剂。

在一个方面，第一部分在口内在约10分钟内分解或溶解。在其他方面，第一部分在口内在约9分钟、或约8分钟、或约7分钟、或约6分钟、或约5分钟、或约4分钟、或约3分钟、或约2分钟、或约60秒、或约50秒、或约40秒、或约30秒、或约20秒、或约10秒、或约5秒内分解或溶解。

在一些方面，第一部分是可咀嚼的。在一些方面，第一部分是模制研磨物（moldedtriturate）形式。

在一个方面，第一部分进一步包括促进阿司匹林的口腔或面颊吸收的试剂。这种试剂的非限制例子包括胆汁酸盐、月桂基硫酸钠、凝胶蛋白酸、水杨酸、5-甲氧基水杨酸、3,4-二羟基苯乙酸（dopac）和高香草酸及它们的钠盐。其他羟基芳基酸具有相似的效果，例如1-羟基-2-萘酸、萘二羟基苯甲酸、阿魏酸、咖啡酸、二羟基苯甲酸和龙胆酸。

羟基芳基或羟基芳烷基酸或其盐、酰胺或酯衍生物形式可在很大范围内变化；通常，羟基芳基或羟基芳烷基酸或其盐、酰胺或酯衍生物的种类和量结合药物使用，以有效增强药物进入血流的释放速率。

在另一个方面，第一部分进一步包括崩解剂。非限制性的崩解剂的例子包括交联聚维酮、晶体纤维素、具有低取代程度的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、水稻淀粉、部分预胶凝淀粉、和羟丙基淀粉。这些中的一种或两种或更多种可混合使用。用崩解剂涂覆还起到改善模压性能的作用。

2.用于gi释放的第二部分阿司匹林和任选的第三部分烟酸

所述组合物的第二和第三部分可利用本领域已知的适于gi吸收的常见口服剂量形式的方法来制备。类似于第一部分，第二部分也可包括膜涂覆剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂或塑化剂。

与第一部分相比，第二部分实质上更难以在口内分解或溶解。这可通过化学或物理方法实现。例如，第二部分可为物理学上更硬的。在一个方面，第二部分是压实的。在另一个方面，第二部分的硬度为至少约10千帕（kp），或约11、或12、或13、或14、或15、或20、或25或30或40或50kp。

硬度可通过本领域常用的方法评价，例如利用可商业上获得的通常用于评价药物剂量形式的硬度的硬度测试仪来评价。

在一些方面，第二部分进一步包含不存在于第一部分中的药学上可接受的增味剂。增味剂提供警告患者该部分不应被咀嚼而需要吞服的香味，从而增加患者依从性。

在一个方面，第二部分中的阿司匹林占总阿司匹林的至少约10%。作为选择，第二部分中的阿司匹林占总阿司匹林的至少约20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或90%。但是，在一些方面，第二部分的阿司匹林可少于总阿司匹林的约20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或90%。在特定的方面，第二部分的阿司匹林占总阿司匹林的约40%至约60%，或者约45%至约55%。在一个方面，第一部分与第二部分之间的阿司匹林比率为约1:1。作为选择，该比率为至少约1:4、或1:3、或1:2或1:1.5，或该比率不超过约4:1、3:1、2:1或1.5:1。

本发明的药物组合物可为片剂或胶囊。当为片剂形式时，在一个方面，第二部分被包封在第一部分内，或者第二部分是部分地暴露的。

当组合物是片剂形式时，该片剂可包括外部和内部，外部含有第一部分，内部含有第二部分并且任选地含有第三部分。

在一个方面，外部被配制成在对象的口腔内溶解并在该对象的整个口腔黏膜上释放第一部分中的阿司匹林。在一个方面，内部比外部更硬并且被配制成在胃中、肠道中或该对象的胃肠道中的更远端溶解。

在一个方面，内部包括在表面上的、能够被对象的舌头识别的结构。在另一个方面，外部包含水溶性糖或糖替代品。在另一个方面，外部被薄壳包裹以允许在外部中包封液体、粉末或凝胶。

在一个方面，外部是有香味的或有甜味的。在一个方面，该片剂进一步包含在外部和内部之间的中间层。在一个方面，该中间层包含肠溶性涂层。在一个方面，该内部被配制成吸收咀嚼冲击但不破坏牙齿。在另一个方面，片剂包含在口中分解的一层阿司匹林，但该层在其内具有不会在口中完全分解的颗粒，而是保持完整的颗粒，因而存在部分的口内释放，以及在颗粒被吞下时，部分的胃肠道释放。

上述实施方式的药物组合物可进一步包括第三部分，该第三部分包含有效量的烟酸。在一个方面，该第三部分是控释形式。在另一个方面，第三部分进一步包含肠溶衣。在另一个方面，第三部分被包封在第一部分或第二部分中。

3.组合物的额外添加剂

在另一个方面，第一部分或第二部分或两者都进一步包含赋形剂、润滑剂、ph调节剂、味道掩盖剂、甜味剂、酸化剂、清凉剂、发泡剂、防腐剂、流化剂、抗氧剂、着色剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、增味剂、粘合剂或药物增溶剂。本领域的技术人员可立即列举出这些添加剂的具体例子。

用于药物制备的任何赋形剂都可被使用而没有限制，但用于制备本发明的片剂的赋形剂的例子可包括糖，例如赤藓糖醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇（paratinit）、帕拉金糖（paratinose）、麦芽糖醇、麦芽糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、寡糖、果糖和麦芽糖等。可使用这些赋形剂中的一种或两种或更多种。

组合物的多种实施方式可包括药学上可接受的粘合剂（粘结剂）。粘合剂是通过颗粒-颗粒结合作用而赋予粉末状材料粘着性的试剂。合适的粘合剂的例子包括纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、基质粘合剂（干淀粉、干糖）、膜粘合剂（聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、淀粉糊、纤维素、膨润土、蔗糖）、和化学粘合剂（聚合纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素（hpc）和羟丙基甲基纤维素（hpmc）；糖浆；玉米糖浆；水溶性多糖，例如阿拉伯胶、黄芪胶、瓜尔豆胶（guar）和藻朊酸盐（alginate）；明胶；明胶水解物；琼脂糖；蔗糖；右旋葡萄糖；和非纤维素粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇（peg）、乙烯基吡咯烷酮共聚物、预胶凝淀粉、山梨糖醇、葡萄糖、微晶纤维素（例如fmcbiopolymer的avicel^®ph101和avicel^®ph102）和硅化的微晶纤维素（例如penwestpharmaceutical的prosolvsmcc™）。在具体的实施方式中，粘合剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、和羟丙基纤维素。粘合剂可被包括在剂量形式的任何部分，例如第一和/或第二层的颗粒内部分和/或颗粒外部分。

在一些实施方式中，组合物还包含药学上可接受的稀释剂或填料。药学上可接受的稀释剂包括，但不限于，乳糖（例如乳糖一水合物、无水乳糖、和dmvinternational的pharmatose^®dcl21研磨的结晶α一水合乳糖）、甘露醇、滑石、硬脂酸镁、氯化钠、氯化钾、柠檬酸、喷雾干燥的乳糖、淀粉、水解了的淀粉、直接可压缩淀粉、微晶纤维素（例如avicel^®ph101和avicel^®ph102）、纤维素塑料、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖、基于蔗糖的物质、糖类、硫酸钙、二碱式磷酸钙（例如emcompress^®）和右旋葡萄糖、和/或前述任何种类的混合物。在特定的实施方式中，稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸二钙、右旋葡萄糖、可压缩糖、和具有微晶纤维素的喷雾干燥的乳糖。稀释剂可被包括在剂量形式的任何部分，例如在第一和/或第二部分的颗粒内和/或颗粒外部分。

在一些实施方式中，组合物包含硬脂酸镁。在特定的实施方式中，基于该层的总重量，硬脂酸镁的存在量为约0.5%至2%w/w的范围。

在一些实施方式中，稀释剂为微晶纤维素或microlac（具有微晶纤维素的喷雾干燥的乳糖）。在特定的实施方式中，基于该层的总重量，微晶纤维素或microlac的存在量为约20%至60%w/w的范围。

本发明的多种实施方式可包括药学上可接受的抗粘剂（防粘剂、助流剂、流动性促进剂、润滑剂），例如滑石、胶态二氧化硅（例如aerosil^®200）、硬脂酸镁、煅制氧化硅（carbosil、aerosil）、微粒化二氧化硅(syloidno.fp244,graceu.s.a.)、聚乙二醇、表面活性剂、蜡、硬脂酸、硬脂酸盐、硬脂酸衍生物、硬脂酸钙、硅胶、淀粉、氢化植物油、苯甲酸钠、乙酸钠、亮氨酸、peg-4000、和十二烷基硫酸镁。在特定的实施方式中，抗粘剂选自助流剂和润滑剂。合适的助流剂包括，但不限于，胶态二氧化硅（aerosil®）、三硅酸镁、滑石和磷酸钙。合适的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸锌和滑石粉。抗粘剂可被包括在剂量形式的任何部分中，例如第一和/或第二层的颗粒内部分和/或颗粒外部分。在特定的实施方式中，抗粘剂被包括在第一层的颗粒外部分和/或第二层的颗粒外部分。

在一些实施方式中，助流剂是滑石。在特定的实施方式中，基于每层的总重量，滑石的存在量为约1%至7%w/w的范围。

c.治疗方法

本发明还提供治疗方法。在一个方面，本发明提供一种施用烟酸至对象并具有减轻的发红作用的方法，该方法包括向该对象施用（a）有效量的烟酸，（b）包含第一亚治疗量的阿司匹林的第一组合物，和（c）包含第二亚治疗量的阿司匹林的第二部分，其中第一组合物在口内分解或溶解，提供第一部分的阿司匹林的快速释放，而第二组合物在该对象的胃肠道中被摄取和释放。

在一个方面，第一部分在口内在约10分钟内分解或溶解。在其他方面，第一部分在口内在约9分钟、或约8分钟、或约7分钟、或约6分钟、或约5分钟、或约4分钟、或约3分钟、或约2分钟、或约60秒、或约50秒、或约40秒、或约30秒、或约20秒、或约10秒、或约5秒内分解或溶解。在另一个方面，第一部分在口腔内在约10分钟、或约9分钟、或约8分钟、或约7分钟、或约6分钟、或约5分钟、或约4分钟、或约3分钟、或约2分钟、或约60秒、或约50秒、或约40秒、或约30秒、或约20秒、或约10秒、或约5秒内被经黏膜吸收。

在一个方面，（b）中的阿司匹林是亚治疗量，例如但不限于，约10mg至约1000mg。在一个方面，（b）中的阿司匹林是至少约10mg，或至少约20mg、30mg、40mg、50mg、或100mg。在另一个方面，（b）中的阿司匹林不超过约150mg、200mg、250mg、300mg、325mg、400mg、500mg、600mg或650mg。在一个方面，（c）中的阿司匹林是亚治疗量的，例如但不限于，约10mg至约1000mg。在一个方面，（c）中的阿司匹林为至少约10mg，或至少约20mg、30mg、40mg、50mg、或100mg。在另一个方面，（c）中的阿司匹林不超过约150mg、200mg、250mg、300mg、325mg、400mg、500mg、600mg或650mg。在另一个方面，（b）和（c）中的阿司匹林是亚治疗量的，例如但不限于，约10mg至约1000mg，或至少约10mg，或至少约20mg、30mg、40mg、50mg、或100mg，不超过约150mg、200mg、250mg、300mg、325mg、400mg、500mg、600mg或650mg。

在一个方面，（b）中的阿司匹林为治疗有效量的约10%、或20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或80%。在一个方面，（b）中的阿司匹林最多为治疗有效量的约10%、或20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或80%。在一个方面，（c）中的阿司匹林为治疗有效量的至少约10%、或20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或80%。在一个方面，（c）中的阿司匹林最多为治疗有效量的约10%、或20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或80%。

在一个方面，（b）中的阿司匹林占总阿司匹林的至少约10%。作为选择，（b）中的阿司匹林占总阿司匹林的至少约20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或90%。但是，在一些方面，（b）中的阿司匹林可少于总阿司匹林的约20%、或30%、或40%、或50%、或60%、或70%、或80%、或90%。在特定的方面，（b）中的阿司匹林占总阿司匹林的约40%至约60%，或约45%至约55%。

在一个方面，组合物中阿司匹林的总量少于约50mg、或60mg、或70mg、或80mg、或90mg、或100mg、或120mg、或140mg、或150mg、或160mg、或165mg、或170mg、或180mg、或190mg、或200mg。在另一个方面，组合物中阿司匹林的总量大于约150mg、160mg、或165mg、或170mg、或180mg、或190mg、或200mg、或250mg、或300mg、或400mg、或500mg、或600mg、或700mg、或800mg、或900mg、或1000mg。

在另一个方面，烟酸的治疗有效量是约100mg、或约200mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg、或约900mg、或约1000mg、或约2000mg、或约3000mg。在一个方面，烟酸的治疗有效量高于通常给予患者的量，例如高于约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约2000mg、或约3000mg。

在一个方面，烟酸（a）在施用（b）和（c）之后施用。在另一个方面，烟酸（a）与（b）和（c）同时施用。在另一个方面，（b）和（c）在如上所述的单个剂量形式中。在另一个方面，烟酸（a）也在与（b）和（c）相同的剂量形式中。在一些实施方式中，在餐后30分钟内施用。在另一个方面，所述施用伴随口服酸性饮料，该酸性饮料可辅助第一阿司匹林组合物的经黏膜吸收。

在一个方面，烟酸在第一部分的阿司匹林的经黏膜吸收的至少约10分钟后在gi道中被吸收。在另一个方面，烟酸在第一部分的阿司匹林的经黏膜吸收的至少约11、12、13、14、15、20、25、30、40、50或60分钟后被吸收。

而且，本发明提供包括将本发明的任何组合物施用至对象的方法。这样的方法可用于降低烟酸的发红副作用或阿司匹林引起的任何副作用（例如gi溃疡）。

因此，本发明还提供一种向对象施用阿司匹林并具有降低的副作用的方法，包括向该对象施用包含第一亚治疗量的阿司匹林的第一组合物和包含第二亚治疗量的阿司匹林的第二组合物，其中第一组合物在口内在10分钟内分解或溶解，提供第一部分的阿司匹林的快速释放，第二组合物在该对象的胃肠道中被摄取和释放。

还预期的是，阿司匹林的单个组合物也可被用来实现期望的效果（一部分阿司匹林在口内溶解，剩余的阿司匹林在gi道中释放时）。这种阿司匹林组合物可于烟酸结合。在一个方面，阿司匹林形成外层，烟酸位于内层中。

因此，本发明还提供一种施用阿司匹林至对象并具有减轻的副作用的方法，包括向该对象施用治疗有效量的阿司匹林，其中一部分阿司匹林在口内于10分钟内分解或溶解，使得该部分中的阿司匹林快速释放，而剩余的阿司匹林在该对象的胃肠道中被摄取和释放。

在其他方面，阿司匹林的第一组合物或部分在口内在约9分钟、或约8分钟、或约7分钟、或约6分钟、或约5分钟、或约4分钟、或约3分钟、或约2分钟、或约60秒、或约50秒、或约40秒、或约30秒、或约20秒、或约10秒、或约5秒内分解或溶解。

在上述方法的任何实施方式中，该方法进一步包含向该对象施用有效量的烟酸。

另一个实施方式提供一种治疗对象的适合用烟酸治疗的疾病或病症并具有减轻的发红副作用的方法。这样的疾病或病症在本领域是已知的。例如，已知烟酸对于治疗或减轻血脂异常（例如，hdl、ldl、甘油三酯）方面是有效的。而且，烟酸帮助身体击退细菌感染，包括甲氧苯青霉素耐药性金黄色葡萄球菌（mrsa）感染。

而且，烟酸增加患者的嗜中性粒细胞计数。这对于具有嗜中性粒细胞减少症（低嗜中性粒细胞）的患者来说是尤其重要的，嗜中性粒细胞减少通常是由化疗引起的，这是化疗的多个致命的副作用之一。因此，本发明的组合物也可用作化疗中的佐剂，用于预防嗜中性粒细胞减少症。本发明的组合物和方法是特别有用的，因为化疗的通常的副作用可能使得通常要服用大多数患者无法忍受的高剂量的烟酸。

较新近的证据还表明，烟酸具有抗动脉粥样硬化机制（减少导致心脏病发作和死亡的动脉斑块），该机制区别于且独立于烟酸在血脂异常上的作用。这与一些较早前的研究结果一致，即，hdl、ldl、甘油三酯不会像用其他医疗方法治疗那样有大的变化，但斑块有较大的减少。而且，最近的动物证据显示烟酸可导致肺中的炎症降低，这可能在许多肺病中具有治疗用途（例如copd、哮喘、ild、ards、cf等）。因此，这些疾病和病症的治疗都在本发明的范围内。

实施例1

该实施例证实了同时施用口内释放和胃肠道（gi）释放的阿司匹林的抗发红作用。

此研究招募了健康病人。每个患者没有过敏症或对阿司匹林或烟酸有反应，未诊断出肾病或肝病，未怀孕或打算在接下来两个月内怀孕，未在前两个月内母乳哺育，并且在7天之内未使用过阿司匹林。

在i期，每个患者口服给予500mg烟酸。在发红完全消退时，每个患者被要求在全身发红严重程度标度（gfss）(参见图1和paolinietal.int.j.clin.pract.62(6):896-904(2008))上评价其发红。全身发红严重程度标度总体上测量在过去24小时内每个患者如何评价发红症状，包括皮肤的红色程度、发暖、刺痛和发痒。

i期完成后至少两天再启动ii期。在ii期，每个患者吞服81mg阿司匹林，然后吞服500mg烟酸。在发红完全消退后，每个患者记录其gfss发红评价。

至少两天后再开始iii期。在iii期，每个患者被要求不吞下口服的阿司匹林（81mg）而让阿司匹林经口腔黏膜吸收。阿司匹林为粉末形式，口中剩余的阿司匹林用水洗掉。随后，以一杯水吞服500mg烟酸。同样，在发红消退后评价发红（gfss）。

同样，至少再过两天，在iv期，指示患者口服可经黏膜吸收的阿司匹林（81mg），并部分地咀嚼，因而进入牙龈、嘴唇和口内部，直到约一半溶解（约10秒），随后以一杯水吞服剩余部分。随后，每个患者以一杯水吞服一剂烟酸（500mg）。发红完全消退后，评价发红（gfss）。

如图2所示，iv期的患者，与任何其他期相比，遭受的发红最不严重（3.94，比i期降低了53%）。在i至iii期，iii期中的发红严重程度最低（5.06，比i期降低40%），ii期的发红严重程度第二低（6.88，比i期降低18%），而i期最高（8.44）。因为在ii-iv期，阿司匹林的总量是相同的，因此，这个实施例证实了口内释放的阿司匹林与gi释放的阿司匹林之间的协同作用。

实施例2

该实施例评价了由烟酸和具有抗发红作用的试剂（包括阿司匹林和柳树皮）的几种组合引起的发红的水平。

研究设计

在进行筛选问卷后，本研究将招募符合入选标准的健康志愿者进行交叉研究，该交叉研究被设计用来在摄取以下方案后在特定时间段测量gfss。

标准化剂量：[烟酸1000mg]。

a组：[咀嚼阿司匹林162mg]+[吞服安慰剂162mg]+[烟酸1000mg]

b组：[咀嚼安慰剂162mg]+[吞服阿司匹林162mg]+[烟酸1000mg]

c组：[咀嚼阿司匹林81mg+咀嚼安慰剂81mg]+[吞服阿司匹林81mg+吞服安慰剂81mg]+[烟酸1000mg]

d组：[咀嚼柳树皮400mg]+[吞服安慰剂162mg]+[烟酸1000mg]。

每个患者首先被只给予1000mg的单个立即释放剂量的烟酸，（“校准剂量”）并要求评价所形成的发红，从而让他们感觉烟酸造成发红有多强烈，从而作为比较基础。

随后，在至少24小时（“冲刷期间”）过后，以双盲形式给予对象上述给药方案，并要求他们利用改良版的gfss(0-10评价分)每隔30分钟评价一次发红，直到发红完全消退，或进行三个小时。苏打被用于可咀嚼药片以提高黏膜吸收。给药至少间隔2天，以让阿司匹林和柳树皮消失。该研究每次给药需约3小时，总共5次给药彼此间隔至少两天，以留出冲刷期间。总研究时长约为一至两周。

入选标准：成人，年龄18岁以上。

排除标准：已知对阿司匹林、烟酸或柳树皮过敏；已知肾疾病；已知肝病；已知怀孕；正母乳哺育；及在过去7天内使用过阿司匹林。

材料：所有对象接收相同的柜台交易（over-the-counter）药品，例如烟酸（b3）1000mg胶囊（twinlab）、白柳皮400mg片剂(nature’sway，标准化的)、和阿司匹林(bayer可咀嚼低剂量81mg)。还给予类似81mg阿司匹林的安慰剂。

统计学分析：检测约10%的发红降低将需要约22个对象。假设有40%的退出率，我们将招募44个对象。

使用改良的gfss，每个对象在发红感觉期间每隔30分钟报告一次发红分数，分数从1至10（无0，轻微1-3，中等4-6，严重7-9，极度严重10），持续3小时。该研究将计算每个患者在每个剂量方案下得总发红分数，并记录每次明显发红事件（分数为4或更高）。发红持续时间的长度也会被记录。这些数据会再每个单个对象的每个剂量方案之间进行比较，并且也会在所有对象之间进行比较。

初级终点：当与单独使用烟酸相比时，总发红分数降低。

次级终点：明显发红事件的数量降低，并代表发红持续时间。

预期包括咀嚼和吞服阿司匹林的c组导致最大的烟酸发红减轻。

实施例3

该实施例类似于实施例2，但使用不同量的阿司匹林和烟酸。在该实施例中，每个剂量方案具有203mg的总阿司匹林。一个剂量具有203mg的可咀嚼阿司匹林、吞服的安慰剂、和500mg烟酸。另一个剂量具有203mg吞服的阿司匹林、可咀嚼安慰剂、和500mg烟酸。第三剂量具有122mg可咀嚼阿司匹林、81mg吞服的阿司匹林、和500mg烟酸。每个剂量期内的烟酸500mg。除了与可咀嚼药片一起使用外，苏打还可用于冲洗。

此外，不同于实施例2，用在此实施例中的药片具有肠溶衣以进一步延迟释放。要注意的是，肠溶衣延迟了释放，但不是延长释放期间。预期，包括咀嚼的和吞服的阿司匹林的剂量方案将导致最大的烟酸发红减轻。

本领域技术人员可明显看出，可对本发明的方法和组合物做出各种修改和变化而不背离本发明的精神和范围。因此，预期本发明覆盖本发明的多种修改和变化及它们的等同体，只要它们在所附权利要求的范围之内。