本发明公开了一种冻干制剂的配方及其制备方法，特别是涉及一种由溶血卵磷脂、小核菌胶、黄原胶、普鲁兰、植酸钠、羟乙基纤维素组成的粘结剂组合，及活性成分组成的冻干制剂配方。其制备步骤为，将配方原辅料物质配制成溶液，将冻干制剂原液经过凝冻过程，形成软冰混合物，将软冰混合物装入定量成型模具后冷冻干燥脱水形成的、任意形状的、主要含有活性成分和粘结剂的冻干制剂的制备方法及依该方法制得的产品。
背景技术：
冻干赋形技术是指在可流动的液体、半固体或固体的活性成分中加入骨架支持剂、粘结剂等成分，或所述可流动的液体、半固体或固体中本身含有粘结剂、骨架支持剂等成分，然后将其灌注到成型模具中，通过冻干赋形技术制备的制剂称作冻干赋形制剂。
冻干赋形技术其工艺过程，是将湿物料或溶液在较低的温度(-10℃～-50℃)下冻结成固态，然后在真空(1.3～13帕)下使其中的水分不经液态直接升华成气态，最终使物料脱水。
由于该类制剂采用冷冻干燥工艺，可以保护热敏感成分不被破坏，同时通过水分升华产生大量微孔和孔道，可以具有很快的崩解和溶解速度，因此受到了广泛应用，可以应用于口腔崩解片、速释片、咀嚼片、新型化妆品、保健品、固体饮料、药品、医疗器械等多个领域。
现在市场上的冻干赋形制剂大多形态单一，所使用的成型模具是传统意义上的模具，即普通的凹槽型模具，这种传统的冻干赋形制剂及其制备方法存在以下缺点：
(1)制剂形状单一，原因在于模具形状都是固定的，且只能不脱模或从单方向脱模，其中不脱模是指直接在一定形状的包装材料中进行成型，因此罕见球形、椭球形、不规则球体型等特殊形状，由于传统的制备方法，难以制得特殊形状的冻干赋形制剂。
(2)物料与模具间的粘附力大，造成模具壁粘附大量物料、难以脱模，生产成本提高。
(3)制得的片剂具有锐角边，脱模后得到的具有锐角边的众多片剂一同进入同一个包装后锐角边之间容易发生磨损，造成药物剂量的不准确。
(4)因为单方向灌装，难以成为多层结构，因此，制剂结构单一。
发明人锐意创新，进行了大量深入的研究和试验工作，基于冻干赋型制剂制造工艺的原理进行工艺优化，提供了一种可以制备得到任意形状的冻干制剂的方法及其依该方法制得的产品，特别是 涉及一种由溶血卵磷脂、小核菌胶、黄原胶、普鲁兰、植酸钠、羟乙基纤维素组成的粘结剂组合，及活性成分组成的冻干制剂配方。其制备步骤为，将配方原辅料物质配制成溶液，将冻干制剂原液经过凝冻过程，形成软冰混合物，将软冰混合物装入定量成型模具后冷冻干燥脱水形成的、任意形状的、主要含有活性成分和粘结剂的冻干制剂的制备方法及依该方法制得的产品。
尤其是原辅料的凝冻过程。料液通过进料口倒入凝冻机的凝冻筒内，由其中的搅刮器进行混合，同时凝冻筒壁内的制冷剂对浆料进行冷冻，冻结在凝冻筒内壁上的料液被搅刮器上的超高分子量聚乙烯刀片不停地刮削。料液被连续的冻结、刮削、混入空气搅拌，最终成为有膨胀率、组织细腻的软冰混合物，温度一般为-6℃～-9℃。本工艺对料液的固形物含量要求较高。
本发明还涉及一种零粘附技术。在wo90/06693专利中已经承认零粘附温度的物理现象，并在wo2007128658专利中应用于冷冻食品的制造工艺中。由此启发了发明人将零粘附技术应用于本工艺。
本发明解决了冻干制剂形态单一的问题，可以根据需要设计模具，将冻干制剂制备成需要的各种形状，让冻干制剂呈现出更加多样的形态、结构(双层片、多层片)并将生产成本控制在了一个可控范围内。
技术实现要素：
本发明提供了一种冻干制剂的配方，由有效剂量的活性成分和粘结剂组成，粘结剂由溶血卵磷脂、小核菌胶、黄原胶、普鲁兰、植酸钠、羟乙基纤维素组成，占片剂重量百分比为0.1％-99.9％的粘结剂组合，且冻干制剂的重量与体积之比为0.1mg/cm3-5000mg/cm3。
所述粘结剂为占片剂重量百分比0.1％-99.9％，进一步可以优化为0.5％-50％、1％-50％、0.5％-30％、1％-30％、0.5％-20％、1％-20％、0.5％-10％、1％-10％，最优选1％-20％。
所述冻干制剂的重量与体积之比为0.1mg/cm3-5000mg/cm3，进一步可以优化为1mg/cm3-500mg/cm3、10mg/cm3-50mg/cm3、100mg/cm3-50mg/cm3、1000mg/cm3-5mg/cm3，最优选100mg/cm3-50mg/cm3。
所述的冻干制剂的配方，还可以进一步加入辅助粘结剂，占片剂重量百分比为0.1％-99.9％，进一步可以优化为0.5％-50％、1％-50％、0.5％-30％、1％-30％、0.5％-20％、1％-20％、0.5％-10％、1％-10％，最优选1％-20％。
所述的辅助粘结剂选自天然淀粉、改性淀粉类、纤维素醚类、聚乙烯醇共聚物类、胶类、pvp、卡波姆、pva、透明质酸类、白蛋白、壳聚糖、右旋糖酐、琼脂、聚氨基酸、聚糖或它们的组合。
所述天然淀粉类包括木薯淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、稻米淀粉、小麦淀粉、燕麦淀粉、野葛淀粉中的一种或多种组合；所述改性淀粉包括改性玉米淀粉、改性马铃薯淀粉、改性木薯淀粉、 氢化淀粉、氢化淀粉水解物，聚丙烯酸钠接枝淀粉、聚丙烯酸接枝淀粉、羟丙基淀粉、羟丙基淀粉磷酸盐、直链淀粉、支链淀粉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、玉米淀粉/丙烯酰胺/丙烯酸钠共聚物中的一种或多种组合；所述纤维素醚类包括纤维素醚类粘结剂为羧甲基纤维素，羧乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种组合；所述聚乙烯醇共聚物类包括聚乙烯醇交联聚合物、聚乙烯醇/丙烯酸甲酯接枝共聚物、聚乙烯醇/聚乳酸羟基乙酸共聚物中的一种或多种组合；所述胶类包括果胶、卡拉胶、汉生胶、胶原、水解胶原、明胶、水解明胶、阿拉伯胶、魔芋胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、树胶、槐豆胶等；所述的聚氨基酸选自聚谷氨酸、聚丙氨酸、聚赖氨酸等；所属聚糖选自岩藻多糖、菊糖等。
所述活性成分可以是溶于水也可以是不溶于水的物质，所述活性成分选自化学药物成分、中药成分、天然提取物、生物活性成分、皮肤护理有益成分中的一种或一种以上的组合。
所述活性成分没有特别的限定，可以选自但不限于下列一种或几种成分的组合物。
化学药物(药物活性成分)：
解热镇痛抗炎药，例如阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酯、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、吡洛芬、舒洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利、苯溴马隆等；
中枢兴奋药，例如匹莫林、阿屈非尼、吡拉西坦等；
治疗偏头痛药，例如琥珀酸舒马普坦；
镇痛药，例如罗通定、丁丙诺啡、喷他佐辛、纳洛酮等；
抗帕金森病和治疗老年痴呆药，例如左旋多巴、复方卡比多巴、复方苄丝肼、盐酸金刚烷胺、吡贝地尔、普罗酚胺、多奈哌齐、石杉碱甲等；
抗精神失常药，例如氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶、硫利达嗪、氯普噻吨、氯氮平、舒必利、泰必利、五氟利多、利培酮等；
抗癫痫病和抗惊厥药，例如苯妥英钠、卡马西平、扑米酮、加巴喷丁、拉莫三嗪、丙戊酸钠、氯硝西泮等。
镇静催眠药，例如地西泮、硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、苯巴比妥等；
胆碱酯酶抑制药，例如东莨菪碱等；
抗心律失常药，例如丙吡啶、妥卡尼、美西律、乙吗噻嗪、苯妥英钠、普罗帕酮、胺碘酮等；
抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药，例如普萘洛尔、硝苯地平、吉非贝齐、苯扎贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等；
抗高血压药，例如依拉普利、卡托普利、氢氯噻嗪、氨氯地平等；
肾上腺受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔等；
皮质甾类药，例如倍他米松、醋酸可的松等；
抗糖尿病药，例如瑞格列奈等；
抗甲状腺药，例如丙硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑等；
抗组织胺药，例如盐酸西替利嗪、氯雷他定等；
自体活性物质，例如地诺前列酮、前列地尔、倍他司汀等；
消化系统用药，例如丁溴东莨菪碱、盐酸格拉司琼等；
血液系统药，例如epo、腺苷钴胺等；
泌尿系统药，例如阿佐塞米、呋塞米等；
生殖系统药，例如雌激素、苯丙酸诺龙等；
抗寄生虫药，例如阿苯达唑、坎苯达唑等；
抗肿瘤药，例如氨鲁米特、安吖啶等；
抗微生物药，例如氨苄西林、磺苄西林钠等；
抗生素类药，例如阿莫西林、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢呋辛酯、罗红霉素、琥乙红霉素、交沙霉素等。
中药成分：
中药有效成分单体，如：灯盏花素、青蒿素、石杉碱甲、延胡索乙素等；
单味中药材提取物及复方中药提取物，如：丹参酮提取物、丹参总酚酸提取物、复方丹参滴丸提取物、牛黄上清丸复方提取物、人参茎叶总皂苷、北豆根提取物、人参总皂苷、西洋参总皂苷、灯盏花素、肿节风浸膏、三七总皂苷、茵陈提取物、大黄浸膏、穿心莲内酯、山楂叶提取物、积雪草总苷、银杏叶提取物等。
天然植物提取物：
如芦荟提取物、山药提取物、越橘提取物、苦瓜提取物、紫锥菊提取物、小白菊提取物、山竹提取物、松针及松树皮提取物、巴西黑莓提取物、桑葚提取物、接骨木果提取物、蔓越莓提取物、虾青素、番茄红素、绿茶提取物、葡萄籽及葡萄皮提取物、光甘草定、芍药苷、甘草黄酮、丹皮提取物等。
生物活性成分：
egf、bfgf、afgf、kgf、igf、ngf、tgf、hgh、epo、g－csf、gm－csf、各种抗体药物、各种疫苗、类毒素、抗毒素、各种生物酶等。
皮肤护理有益成分：
维生素a、维生素b1、维生素b2、维生素b3、维生素b6、维生素b12、维生素c、维生素d、维生素e、维生素k、辅酶类、蛋白酶、金属硫蛋白、珍珠及其水解物、牛乳及其提取物、花粉及 其提取物、蜂王浆、蜂胶等。
所述的一种冻干制剂的配方，还可以进一步含有其它辅料，所述其它辅料包括骨架剂、抗氧化剂、矫味剂和香精、透皮吸收促进剂、ph调节剂、崩解剂中的一种或一种以上。
所述的一种冻干制剂的配方，所述骨架剂包含并不限于糖(如麦芽糖、海藻糖等)、糖醇(如甘露醇、山梨醇)、2-12碳原子的氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸等)以及无机盐(如磷酸钠、硅酸铝等)等物质；所述抗氧化剂选自维生素c、花青素、白藜芦醇、植物来源的多元酚类化合物中的一种或数种的混合物；所述矫味剂和香精选自薄荷味、巧克力味、香草味、咖啡味、茶味、玉米味、柠檬味、牛奶味等香精或以上一种或几种香味的混合物；所述透皮吸收促进剂选自卵磷脂、吐温、司盘中的任一种或数种的混合物；所述ph调节剂选自柠檬酸、酒石酸、碳酸氢钠、碳酸钠中的任何一种或数种的混合物；所述崩解剂包括但不限于淀粉类(小麦淀粉、玉米淀粉、绿豆淀粉、甘薯淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉等)，改性淀粉类(α、β、γ-环状糊精、麦芽糊精、直链淀粉、交联淀粉及其盐类、酯化淀粉、醚化淀粉、接枝淀粉、氧化交联淀粉、交联酯化淀粉及其盐类、磷酸酯淀粉、酸解淀粉、阳离子淀粉、羧甲基淀粉及其盐类等)，纤维素类(微晶纤维素等)，纤维素醚类(甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素、羧乙基甲基纤维素、低取代羧丙基纤维素等)，水不溶性聚合物(交联聚维酮，接枝淀粉共聚物等)，滑石粉，明胶，二氧化硅，微粉硅胶等。
所述的任意一种配方，通过冷冻干燥工艺制成的冻干制剂，其特征在于，制备方法采用冰粉压片法，包括如下步骤：
a.将配方原辅料全部混合或部分混合后，配成溶液、悬浊液或者乳浊液，形成液体1；
b.将液体1经过凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰混合物，是为组分2；
c.工艺a中制备液体1后，如果有剩余物质11，将其与组分2充分混合，形成组分4；
如剩余物质11混合后为液体状态，则将剩余物质同样通过凝冻、充分搅拌均匀，形成软冰混合物组分3，再将组分2和3充分混合形成组分4；
如剩余物质11为固体状态，则将剩余物质充分混匀后，加入组分2，继续搅拌均匀，形成组分4；
d.组分2或者组分4，使用具有一定形状的模具13进行定量，形成定量组分5；
e.将组分5进行速冻；
f.将速冻后的组分5进行冷冻干燥脱水，形成冻干产品12。
所述的制备方法，a步骤的液体1：可以是水溶解或者分散部分或者全部的粘结剂；也可以是水溶解或者分散部分或者全部的活性物质；还可以是部分水溶解或者分散粘结剂，部分水溶解或者分散活性物质；还可以是水溶解或者分散部分或者全部的活性物质和粘结剂，还可以是本身含有水分 的天然物质或提取物，包括但不限于牛奶、果汁和蜂王浆等。
所述的制备方法，其溶液1或剩余物质11的固形物含量为0.1％-99.99％，优选为0.5％-90％、1％-90％、5％-80％、10％-80％、20％-70％、30％-60％、35％-50％，最优选为20％-50％。
所述的制备方法，其凝冻温度为0℃至-100℃。优选为-1℃至-90℃、-5℃至-80℃、-10℃至-70℃、-20℃至-60℃、-30℃至-50℃；进一步优选为-1℃至-50℃、-3℃至-30℃、-5℃至-10℃；最优选为-1℃至-10℃。
所述的制备方法，在步骤d和e之间加入压缩步骤，将定量组分5压缩成一定的形状和密度，形成组分6，之后将组分6冷冻干燥，形成冻干产品12。
所述的制备方法，压缩成一定形状或者定型的模具可以为任意形状，可以是单向脱模型、也可以是多模具组合型；其由压入硬度在0.1n以上、导热系数在0.01w/(m.k)以上的材料制成，其选自金属、高分子材料、陶瓷、玻璃中的一种或由所述材料的一种以上共同构成。
所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的软冰混合物可以进一步混合空气，使其具有一定膨胀率，其膨胀率为0％-100％，优选0-90％，10-90％，10-80％，20-80％，20-70％，30-60％，最优选20-80％。
所述的一种冻干制剂产品，其特征在于，所述产品没有锐角边。
所述的一种冻干制剂产品，其特征在于，其为片剂形状、胶囊剂形状、软胶囊形状、球形、椭球形或者各种人物、动物、植物、食物、图形标识或卡通形象。
所述的一种冻干制剂产品，可以应用于化妆品、保健品、食品、人用药品、动物用药品、医疗器械领域。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但本发明并不仅仅限于此。
实施例1：
将va：粘结剂组合＝5:2比例的原料，配制成2％的混合溶液；将混合液体经过凝冻机凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰混合物；将软冰混合物定量装入心形模具中定量，速冻后进行冷冻干燥，去除水分，密封包装，形成冻干制剂产品。
实施例2：
将1g寡肽-5、3g田七提取物、2g粘结剂组合充分混合，配制成2.5％混合溶液；将混合液体经过凝冻机凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰混合物；将1g普鲁兰与软冰混合物充分混 合，定量装入球形模具中；速冻后进行-150℃冷冻干燥，密封包装，形成冻干制剂产品。
实施例3：
将纯净水经过凝冻机凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰；与1.5g粘结剂组合、3g三七提取物、2g白芍提取物、4g白睡莲花提取物、0.5g改性木薯淀粉、0.5g黄原胶充分混合；将软冰混合物装入水滴形模具中定量；将定量后的混合物经过速冻、冷冻干燥后，密封包装，形成冻干制剂产品。
实施例4：
将纯净水经过凝冻机凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰；将3g积雪草提取物、1g樱桃提取物、2h透明质酸、1.0g粘结剂组合，配制成5％的混合溶液；将软冰与混合溶液充分混合，定量装入椭圆形模具；进行速冻、冷冻干燥，形成冻干制剂后进行双铝密封包装。
实施例5：
将纯净水经过凝冻机凝冻，并在凝冻过程中充分搅拌均匀，形成软冰；将3g白睡莲花提取物、1g库拉索芦荟提取物、2g透明质酸钠、2g普鲁兰、1g粘结剂组合、0.3g稻米淀粉、0.5g改性马铃薯淀粉、0.2g聚乙烯醇交联聚合物，配制成4％的混合溶液；将软冰与混合溶液充分混合，装入容量为4ml的模具；将混合物体积压缩至2ml，形状为椭圆形后进行冷冻干燥，形成冻干制剂后进行双铝密封包装。
本发明的使用方式并不限于实施例中所列举的形式，实施例仅为本发明的较佳实施例而已，不能以此限定保护范围。凡以本发明的权利要求范围所述的简单的或等效的变化及修饰，皆属于本发明的保护范围。