本发明涉及一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物制剂及其应用。属于兽药领域。
背景技术：
随着社会经济的迅速发展，人民生活水平不断提高，宠物们的生活饮食条件也越来越优越。宠物犬、猫的肥胖问题日趋严重，已经成为威胁宠物健康的头号难题，日益受到广泛关注。
首先，超额的脂肪堆积难免会影响宠物的外观和动物福利，降低其生活质量。更严重的是，肥胖问题本身与许多疾病的发生有着密切的关系，包括代谢异常疾病如高脂血症、胰岛素抵抗、脂肪肝和葡萄糖耐受等，内分泌疾病如肾上腺皮质机制亢进、甲状腺功能减退和糖尿病等，骨科疾病如骨关节炎和椎间盘疾病等，心肺疾病如气管萎陷、喉头麻痹和呼吸系统损伤等，还有一系列泌尿生殖系统疾病、皮肤科疾病和形成肿瘤等。这些潜在的风险对宠物犬、猫的日常活动、健康状况以及寿命周期造成不容忽视的重大危害，使它们身心遭受巨大的痛苦。
虽然肥胖问题起初是宠物犬、猫饲喂过量或缺乏运动导致多余能量蓄积的结果，但肥胖本身也是一种疾病，由于脂肪细胞本身及其产生激素的影响，肥胖宠物的体重管理（减肥）和疾病控制仍然具有非常大的挑战性。因此，人们对宠物犬、猫肥胖问题与肥胖管理（减肥）的认识和理念应不断深入和更新，轻微的肥胖问题或许可以从避免饲喂过量和增加运动两方面得到改善，但严重的肥胖问题必须采用科学膳食与药物管理（减肥）相结合进行干预，用药物治疗方法抑制宠物的食欲或抑制营养物质的摄入量是更加直接有效的手段。
本发明选用奥利司他、他汀类化合物和左旋肉碱为药物组合物。
奥利司他（orlistat），由罗氏制药公司研发脂肪酶抑制剂类减肥药，商品名为赛尼可®；上个世纪九十年代末率先在欧美上市，2001年在中国上市，并于2005年被中国食品药品监督管理局批准转为非处方药。奥利司他的分子式为c29h53no5，常温下为白色或类白色粉未，是一种用于减肥的强效、专一、长效的胃肠道脂酶抑制剂，其通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活。食物中的脂肪不能分解为被人体吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，从而减少脂肪的吸收和人体的热量摄入，发挥减重作用。奥利司他减重的同时也可改善与肥胖相关的其他疾病，包括高胆固醇血症、ⅱ型糖尿病、糖耐量减低、高胰岛素血症、高血压并可减少脏器中的脂肪含量。
作为非中枢抑制性减肥药，奥利司他无需通过全身吸收就能发挥药效，口服后很少吸收，主要随粪便以原形排泄。由于奥利司他主要作用于消化道，长期服用会出现胃肠道不良反应，主要表现为腹部不适、腹痛、腹泻、大便紧迫感、脂性粪便、软便直肠痛，同时还会偶有瘙痒、皮疹、荨麻疹，血管神经性水肿等过敏反应，伴有轻微的肝脏损害、胰腺损害以及结肠癌风险。同时奥利司他减肥效果起效周期长，停药后容易出现反弹的现象。鉴于奥利司他的诸多不良反应，将其与其他适宜药物进行联合用药或许可以达到增强疗效和降低毒副作用的效果。关于采用奥利司他组合物联合用药的专利国内也有报道。
肥胖常伴随着一系列心脑血管疾病，其中较为显著的是高脂血症/高胆固醇血症等系列问题。目前，已经发现多种他汀类化合物是有效的羟甲基戊二酰辅酶a（hmg-coa）还原酶抑制剂。此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(hmg-coa)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein，ldl）受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。
迄今为止，可用于治疗高脂血症/高胆固醇血症的人用上市他汀类药物包括普伐他汀（普拉固®，百时美施贵宝）、辛伐他汀（舒降之®，默克）、洛伐他汀（美降脂®，默克）、氟伐他汀（来适可®，诺瓦提斯）以及罗伐他汀（可定®，阿斯利康）。
奥利司他和他汀类化合物的减肥/降脂机制不同，由吸收到排泄，相互协同、共同作用，可健康高效地降低宠物体重、减少宠物脂肪。
另外，本发明同时选用左旋肉碱为另一组合物成分。
左旋肉碱（l-carnitine）化学名为（r）-3-羟基-4-（三甲基铵）丁酸，是一种参与机体能量代谢的类氨基酸。左旋肉碱是脂肪代谢过程中的一种关键的物质，它通过酰基化与长链脂肪酸结合成脂酰肉碱，进而将长链脂肪酸运输进入线粒体基质中进行β-氧化而向机体提供能量。大多数生物都具有合成左旋肉碱的能力，正常情况下，动物体内的左旋肉碱含量处于一个动态平衡状态，构成动物体左旋肉碱代谢池。动物体左旋肉碱代谢池既可以由动物体自身合成的左旋肉碱供应，还可以由摄入外源性的左旋肉碱供应。左旋肉碱作为转运脂肪酸的载体，服用左旋肉碱能够在减少身体脂肪、降低体重，而不减少水分和肌肉。
在国外，左旋肉碱早已作为一种饲料添加剂广泛应用于畜牧业，目前国内这方面的应用也逐渐增多。对于肥胖宠物犬、猫的体重管理可以通过提高宠物机体组织中肉碱的含量促进线粒体内的脂肪酸β-氧化，进而提高机体组织对脂肪酸的氧化利用。
专利cn105343072a涉及一种含有奥利司他或新利司他与盐酸罗格列酮的药物组合物。作为人用制剂，该药物组合物在降低血糖、体重方面存在明显的协同作用。
专利cn105343056a公开了一种奥利司他和洛尔类药物活性成分的口服药物组合物。作为人用制剂，该组合物用于治疗或预防肥胖型高血压时，具有显著的协同作用，可降低肥胖患者体重，高血压并发心血管疾病地风险。
专利cn101795684a公开了一种他汀类化合物与抗肥胖药的组合。作为人用制剂，可降低患者的血清甘油三酯和/或血清胆固醇水平。
专利cn105232554a涉及一种含有奥利司他或新利司他与阿昔莫司的药物组合物。作为人用制剂，该药物组合物在降低血清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇方面存在着明显的协同性作用。
专利cn105233288a公开了一种奥利司他和普利类药物的药物组合物。作为人用制剂，其在治疗和预防肥胖型高血压时具有显著的协同作用。
目前国内外还未见奥利司他、他汀类化合物以及左旋肉碱三者作为组合物制剂用于治疗肥胖症宠物的报道与应用。
为了丰富宠物临床用药，本发明首次发明并公开了一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物制剂及其应用。
本发明创造性地将奥利司他、他汀类化合物和左旋肉碱制备成药物组合物。奥利司他通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活；他汀类化合物作为hmg-coa还原酶抑制剂，可干扰胆固醇生物合成路径中的一个中间体至另一个中间体的转化，从而降低宠物血液脂肪。加之左旋肉碱作为转运脂肪酸的载体，通过酰基化与长链脂肪酸结合成脂酰肉碱，进而将长链脂肪酸运输进入线粒体基质中进行β-氧化而消耗体内脂肪。多种物质通过不同的减肥降脂作用机制，协同增效。
技术实现要素：
基于上述情况，本发明的目的是提供一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物制剂及其应用。
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物制剂。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物制剂的给药剂型。
本发明所要解决的第三个技术问题是一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物制剂在宠物减肥中的应用。
为解决上述第一个技术问题，本发明提供的技术方案是。
本发明提供了一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物制剂，它是由下列组分组成：奥利司他1-1,000份，他汀类化合物1-500份，左旋肉碱盐酸盐1-50,000份，牛肉香精或鱼肉香精为矫味剂，加以其他必要辅料。
所述他汀类化合物可为普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、美伐他汀、阿伐他汀、罗伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀等，或为其盐，或为其内酯型。
为解决上述第二个技术问题，本发明提供的技术方案是。
本发明提供了一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物制剂，其给药剂型可为普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂、散剂等固体制剂，软膏剂、糊剂、凝胶剂等半固体制剂，糖浆剂、口服溶液剂等液体制剂中的一种或几种组合。
为解决上述第三个技术问题，本发明对所述的一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物制剂进行了犬的肥胖治疗研究。实验选用48只肥胖症模型beagle犬，雌雄各半，体重20.8±0.54kg；随机分为8组：第1组为单组分主药奥利司他散剂组（orlistatpowders,op）；第2组为单组分主药普伐他汀散剂组（pravastatinpowders,pp）；第3组为单组分主药左旋肉碱散剂组（l-carnitinepowders,lp）；第4组为双组分奥利司他和普伐他汀散剂组（orlistatandpravastatinpowders,opp）；第5组为双组分奥利司他和左旋肉碱散剂组（orlistatandl-carnitinepowders,olp）；第6组为双组分普伐他汀和左旋肉碱散剂组（pravastatinandl-carnitinepowders,plp）；第7组为复方奥利司他散剂组（compoundorlistatpowders,cop）；第8组为空白散剂对照组（blankpowders,bp）。实验结果表明，奥利司他和/或普伐他汀和/或左旋肉碱对肥胖beagle犬有显著的治疗效果，包括体重的减轻、lee指数的降低、血糖降低、血脂降低等，其中复方奥利司他散剂组的疗效最佳。
本发明制备的复方奥利司他组合物制剂可有效降低肥胖动物的体重、体重lee指数、血糖和血脂。给药形式多样，可满足宠物用药多种临床需求。
本发明的优越性在于。
1.在兽药领域，首次提供了一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物制剂。
2.在兽药领域，首次提供了一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物的给药剂型。
3.本发明首次将奥利司他、他汀类化合物和左旋肉碱组成复方，其减肥降脂原理不同，可实现一次给药多重作用。
4.本发明首次将奥利司他、他汀类化合物和左旋肉碱组成复方奥利司他组合物制剂用于宠物减肥降脂，可显著降低药物的不良反应。在奥利司他、他汀类化合物和左旋肉碱的联合应用中，其配伍减少了单独的奥利司他、他汀类化合物或左旋肉碱的应用剂量，可同时降低奥利司他的不良反应和他汀类化合物的用药风险。
5.本发明可制备为不同给药剂型，给药方式和给药剂量灵活多变，易于调整、方便操作。
6.本发明中述及的奥利司他复方组合物制剂的生产工艺简便，生产流程易于自动化，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1-10。
本发明一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物制剂的处方（散剂，100g）为。
表1.实施例1-10处方。
制备方法包括以下步骤：将原药粉末奥利司他和他汀类化合物、左旋肉碱盐、牛肉香精或鱼肉香精、乳糖置于烘箱中40℃干燥2h，取出，分别过120目筛。取适量乳糖置于研钵内研磨使其内壁饱和后倾出，将奥利司他和牛肉香精（或鱼肉香精）置研钵中研合均匀，按等量递加混合法逐渐加入普伐他汀钠充分研磨，再等量加入左旋肉碱盐酸盐充分研合，接着按等量递加混合法逐渐加入所需乳糖，研合均匀，最后以重量法将其分装为单剂量散剂，包装。
实施例11-20。
本发明一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物制剂的单剂量处方（片剂）为。
表2.实施例11-20处方。
制备方法包括以下步骤：将原药粉末奥利司他和他汀类化合物、左旋肉碱盐、填充剂、润滑剂硬脂酸镁和助流剂微粉硅胶置于烘箱中40℃干燥2h，取出，分别过120目筛。取处方量的粉末充分混匀后，直接粉末压片。
实施例21-30。
本发明一种用于宠物减肥降脂的复方奥利司他组合物制剂的处方（糖浆剂，100ml）为。
表3.实施例21-30处方。
制备方法包括以下步骤：常温条件（25℃）下，将主药奥利司他、他汀类化合物和左旋肉碱盐、矫味剂牛肉香精/鱼肉香精、防腐剂苯甲酸溶于一定量蒸馏水中；称取处方量的蔗糖，在常温搅拌下溶解于一定量蒸馏水中，滤过至净。将两部分溶液混合，常温下搅拌均匀。
实施例31。
复方奥利司他组合物制剂的犬肥胖症治疗实验。
1.beagle犬肥胖症模型的构建。
1.1.肥胖症模型构建方法。
选用60只成年beagle犬，体重量15±0.5kg，雌雄各半，采用分笼进行饲养，每笼1只,每日定时定量喂食,自由饮水。
将60只beagle犬随机分为对照组（thecontrolgroup,cg）和模型组（modelofobesity,mo），其中对照组6只，模型组54只。对照组全程给予标准基础饲料（15084kj/d：27%蛋白质，38%碳水化合物，35%脂肪）。模型组全程给予高脂高热量饲料（21369kj/d：20%蛋白质，27%碳水化合物，53%脂肪）。实验周期设置16周，分别于4、8周时检测模型组和对照组beagle犬空腹血糖、血脂变化、体质量（kg）和鼻肛体长（cm），并计算lee指数。
lee(肥胖评定指数)=
模型组于第8周静脉推注小剂量链脲佐菌素（stz），剂量为25mg/kg（65.0g/l链脲佐菌素-柠檬酸溶液），分别于stz注射后1(stz-1wk)、4(stz-4wk)、8周(stz-8wk)检测模型组和对照组beagle犬空腹血糖、血脂变化、体质量（kg）和鼻肛体长（cm），并计算lee指数变化，以考察模型组beagle犬的肥胖程度。
1.2.结果与讨论。
1.2.1体重量变化。
两组beagle犬体重量测定结果如表4所示，随着饲养周数的延长，模型组的体质量在实验4周后已高于对照组(p<0.05)，这种差异随着时间延长逐渐加大(p<0.01)。模型组在8周的高脂热量饮食后，平均体质量是18.2±0.91kg，较对照组体质量(15.6±0.93kg)高16.67%.模型组在stz注射后第4周和第8周体质量呈加快增长趋势，至stz注射后8周较对照组（16.4±0.78kg）体质量高26.83%,表明模型组beagle犬已发生明显肥胖症。
表4.两组beagle犬体质量变化（mean±sd，kg）。
1.2.2.lee指数变化。
两组beagle犬lee指数测定结果如表5所示，随着饲养周数的延长，模型组的lee指数在实验4周后已高于对照组（p<0.05），这种差异随着时间延长逐渐加大，stz注射后1周模型组的lee指数与对照组对比显著性增高（p<0.01）。lee指数是通常采用的实验动物肥胖评定标准，lee指数与体内脂肪呈显著正相关，表明高脂高热量饮食后模型组已发生肥胖。
表5.两组beagle犬lee指数变化（mean±sd）。
1.2.3.血糖水平变化。
两组beagle犬空腹血糖测定结果如表6所示，随着饲养周数的延长，高脂高热量饮食使模型组beagle犬空腹血糖逐渐升高，但两组beagle犬stz注射前空腹血糖比较差异没有显著意义。stz注射后1周测定两组beagle犬空腹血糖差异有统计学意义（p<0.05），至stz注射后4周两组动物空腹血糖有显著差异（p<0.01）。模型组beagle犬空腹血糖由stz注射后逐渐达到糖尿病标准。
表6.两组beagle犬空腹血糖变化（mean±sd,mg/dl）。
1.2.4.血脂水平变化。
两组beagle犬血脂变化测定结果如表7所示，通过检测血清总胆固醇（totalcholesterol,tc）、低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein,ldl）、高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein,hdl）和三酰甘油（triglyceride,tg）这4个参数的水平监测血脂变化情况。至实验结束，模型组高密度脂蛋白与对照组相比有轻微的升高，但差异没有显著意义。模型组的血清总胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油水平明显高于对照组，有显著统计学差异（p<0.01），提示模型组已产生部分代谢综合征特征。
表7.两组beagle犬血清tc、ldl、hdl和tg的变化情况（mean±sd,mmol/l）。
1.3.小结。
以上结果表明，模型组beagle犬体质量大于对照组体质量的20%，lee指数较对照组显著增高，空腹血糖>126mg/dl，血脂中的血清总胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油水平明显高于对照组并存在显著统计学差异，表明beagle犬肥胖症模型建立成功，能作为考察复方奥利司他散剂减肥效果的动物模型。
2.复方奥利司他散剂治疗肥胖症beagle犬的给药方案及其疗效评价。
2.1.药物、实验动物分组和给药方案。
本研究所用复方奥利司他组合物制剂为实施例1制得；另用同样的方法，以乳糖代替处方中的普伐他汀钠或/和奥利司他或/和左旋肉碱盐酸盐，制备单组分奥利司他、单组份普伐他汀钠、单组分左旋肉碱、双组分奥利司他和普伐他汀、双组分奥利司他和左旋肉碱、双组分普伐他汀和左旋肉碱散剂或空白散剂。
选取成功构建肥胖症模型的beagle犬48只，雌雄各半，体质量为19.9±0.47kg，随机分为8组；第1组为单组分奥利司他散剂组（orlistatpowders,op），第2组为单组分普伐他汀散剂组（pravastatinpowders,pp），第3组为单组分主药左旋肉碱散剂组（l-carnitinepowders,lp）；第4组为双组分奥利司他和普伐他汀散剂组（orlistatandpravastatinpowders,opp）；第5组为双组分奥利司他和左旋肉碱散剂组（orlistatandl-carnitinepowders,olp）；第6组为双组分普伐他汀和左旋肉碱散剂组（pravastatinandl-carnitinepowders,plp）；第7组为复方奥利司他散剂组（compoundorlistatpowders,cop）；第8组为空白散剂对照组（blankpowders,bp）。将各组散剂按宠物每5kg（含以下）体重，每餐1g散剂拌入高脂高热量饲料中喂养beagle犬，每餐一次。
实验周期设置为8周，每2周检测beagle犬空腹血糖、血脂变化、体质量（kg）和鼻肛体长（cm），并计算lee指数。
2.2.结果与讨论。
2.2.1.肥胖犬的体重量变化。
体重量的变化是肥胖症程度的直观指标，8组beagle犬体重测定结果如表8所示，第1-7组beagle犬的体重量都有所降低，而第8组beagle犬的体质量持续升高。其中，pp组能一定程度改善肥胖症beagle犬的体重量，其值第8周时与bp组比较有明显的下降(p<0.005)；op和lp组减重效果略强于pp组，该组beagle犬的体重量第6周时与bp组比较有所下降（p<0.05），第8周时这种差异进一步增大（p<0.001）；opp,olp和plp组相比较1-3单组分组，第6周和第8周时beagle犬的体重量下降更明显，第8周时与bp组比较均有明显差异（p<0.001）；cop组的beagle犬体重量在给药4周后已低于bp组（p<0.05），这种差异随着时间延长逐渐加大（p<0.001），在第8周时平均体质量是16.32±0.53kg，较bp组体质量（21.16±0.59kg）低22.87%（p<0.001），而且相比较1-6治疗组，在第6周和第8周时该组的体重量显著地降低得更多（p<0.001）。表明八组中，复方奥利司他散剂用于肥胖症beagle犬的减重效果最显著（p<0.001）。
表8.8组beagle犬体重质量变化（mean±sd,kg）。
2.2.2.肥胖犬lee指数变化。
lee指数与体内脂肪呈显著正相关，八组beagle犬lee指数测定结果如表9所示，第1-7组的lee指数均有所下降，而第8组的指标持续上升。给药治疗后的第8周，pp组的lee指数与bp组比较明显下降（p<0.01）。在第6周时，op组和lp组的lee指数与bp组比较出现降低（p<0.05），在第8周时，降低的水平更加明显（op:p<0.001;lp:p<0.005）。在第6周和第8周时，opp,olp和plp组相比较1-3单组分组，lee指数下降更明显，且与bp组比较均有明显差异（p<0.001）。cop组beagle犬的lee指数在给药4周后已明显低于空白散剂对照组（bps）（p<0.01），第6、8周时lee指数降低的水平更加显著（p<0.001）；而且相比较1-6治疗组，在第8周时该组的lee指数显著地降低得更多（p<0.001）。lee指数是广泛采用的评判实验动物肥胖的标准，这8个组别中cop组最能快速显著地改善beagle犬的肥胖水平（p<0.001）。
表9.八组beagle犬lee指数变化（mean±sd）。
2.2.3.肥胖犬的糖代谢水平变化。
8组beagle犬空腹血糖测定结果如表10所示，第1-7组beagle犬空腹血糖都呈下降的变化趋势，而第8组beagle犬则持续上升。在第6周时pp组beagle犬的空腹血糖有所下降（p<0.05），第8周时下降水平更明显（p<0.001）。lp组能明显降低肥胖症beagle犬的空腹血糖，其值从第6周开始与bp组形成显著性差异(p<0.005)，并随治疗时间增长差异越明显。op组降低空腹血糖强度大于lp组，该组beagle犬的空腹血糖值始终低于lp组。在第6周和第8周时，opp,olp和plp组相比较1-3单组分组，beagle犬的空腹血糖下降更明显，且与bp组比较均有明显差异（p<0.001），其中olp组的降血糖效果最明显。cop组beagle犬的空腹血糖在给药2周后已明显低于bp组，两组间的差异非常显著(p<0.001)，并随着治疗期的延长空腹血糖水平得到了更好的控制，在第8周时空腹血糖水平是96.8±7.4mg/dl，空腹血糖水平基本恢复到正常范围内；而且相比较1-6治疗组，在第8周时该组的血糖水平显著地降低得更多（p<0.001）。以上这8个组别中，复方奥利司他散剂组（cops）能有效地缓解和控制伴有胰岛b细胞功能的肥胖症引发的血糖水平的升高。
表10.8组beagle犬空腹血糖变化（mean±sd,mg/dl）。
2.2.4.肥胖犬的脂代谢水平变化。
肥胖症引发的代谢综合征的特征之一就是血脂异常，通过检测血清tc、ldl、hdl和tg的水平可以有效监测血脂变化情况。八组beagle犬血脂测定结果如表11所示，第1-7组beagle犬的血脂水平整体均呈下降的变化趋势，而第8组几乎维持不变。至实验结束，1、2和4-8组beagle犬的高密度脂蛋白虽呈下降的趋势，但并未出现显著性差异；第3组beagle犬的高密度脂蛋白基本上保持稳定。op组能降低肥胖症beagle犬的血清tc、ldl、tg水平，其中血清tc水平在第4周时与bp组形成明显差异（p<0.05），并随治疗时间延长差异增大（p<0.001）;ldl和血清tg水平在第6周时与bp组形成明显差异（p<0.05），在第8周时差异更加显著（ldl:p<0.001;tg:p<0.005）。pp组展现出比op组更强的降低血脂的能力，其中ldl、血清tc水平在第4周时即与bp组形成明显差异（p<0.05），在第6周（p<0.005）和第八周（p<0.001）时差异逐步增大；血清tg水平在第6周时与bp组形成明显差异（p<0.005），在第8周时差异更加显著（p<0.001）。lp组对ldl、血清tc和tg均有降低能力，该组展现出的降低血脂能力略低于op组。opp和plp组相比较1-3单组分组，这两组beagle犬的ldl、血清tc和tg水平下降更明显，且与bp组比较均有明显差异（p<0.001）；但是olp组的降低血脂能力低于单组分pp组。cop组beagle犬的ldl在给药2周后已明显低于bp组（p<0.01），在给药4周时两组间的差异非常显著（p<0.001），在第8周时其值为0.47±0.28mmol/l，基本上恢复到正常范围之内。cop组beagle犬的血清tc和tg水平随着治疗期的延长也得到了很好的控制，二者在在第4周时明显低于bp组（tc:p<0.05;tg:p<0.01），第6周时与bp组形成显著性差异(p<0.001)，至实验结束在第8周时其值也逐渐恢复到正常范围之内。以上这8个组别中，复方奥利司他散剂能有效地缓解和控制肥胖症引发的血脂水平的升高。
表11.八组beagle犬血清tc、ldl、hdl和tg的变化情况（mean±sd,mmol/l）。
3.肥胖犬给药后的不良反应。
3.1.腹泻。
在整个实验周期中，bp组、pp组、lp组和plp组的beagle犬均未出现不良反应。op组犬的胃肠道不良反应明显，该组beagle犬4只出现严重腹泻，1只出现轻微腹泻，1出现便秘，同时该组beagle犬整体呈现出毛发黯淡无光、眼神无力、情绪低沉，推测是单组分奥利司他引起其他非直观不良反应综合作用的结果。opp组、olp组和cop组较op组不良反应有不同程度的减弱，其中cop组不良反应显著减弱该组beagle犬仅1只出现轻微腹泻，其他未见异常，推测奥利司他与多种化合物的组合能降低奥利司他的不良反应，减轻beagle犬的用药后的副作用。
3.2.横纹肌溶解。
在整个实验周期中，持续检测各组beagle血清中肌红蛋白（myoglobin,mb）和肌酸激酶（creatinekinase,ck）的含量。研究发现，仅pp组的的mb和ck在第7周左右略高于正常值；而其余各组的mb和ck在整个实验阶段中均保持正常。
综上所述，复方奥利司他组合物制剂一方面通过奥利司他产生抑制胃肠胰脂肪酶的功效，减少胃肠道脂肪营养物质的吸收水平；另一方面利用他汀类化合物有效地降低宠物血液中的脂肪，保持心脑血管健康；另外，左旋肉碱的外源供给丰富了机体内的肉碱水平，加速脂肪酸的转运，更多地消耗体内的脂肪储备。肥胖症beagle犬实验结果表明这三种不同减肥机制的结合将发挥更好的减肥降脂的效果，可作为肥胖型宠物的理想用药。
本发明的上述实施例仅是为了较为清楚地说明本发明而作的举例，并非是对本发明实施方式的限定。对于相关领域的技术人员来说，在上述说明和举例的基础上还可以做出其他各种形式的调整和变动。本说明书无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的调整和变动仍处于本发明的保护范围之列。