本发明属于医药制剂
技术领域：
，具体涉及一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法。
背景技术：
：盐酸二甲双胍，化学名：1，1-二甲基双胍盐酸盐，分子式：c4h11n5·hcl，分子量：165.63,为无臭白色结晶性粉末，是一种可以口服并得到广泛应用的双胍类降糖药，是目前世界发达国家仍在使用的唯一口服双胍类抗高血糖药物。其降血糖的主要机制是增加外周组织对葡萄糖的利用，增加葡萄糖的无氧酵解，减少胃肠道对葡萄糖的吸收，降低体重。目前已成为轻中度2型糖尿病患者，特别是肥胖的2型糖尿病患者的首选药物。目前临床上使用的盐酸二甲双胍为普通片剂和胶囊等，普通制剂药效维持时间短，生物利用度较低，一日内需多次服药，存在病人服用不便，易忘服、漏服，血药浓度波动大等缺点。因此，将盐酸二甲双胍制成缓释长效片，克服上述普通制剂所存在的缺陷，是当前研究热点。由于盐酸二甲双胍是一种水溶性很好的药物，且剂量较大，因此，制成缓释片有很大难度，目前采用普通的缓释材料羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，缓释材料使用量过大，造成片重大，缓释指标也达不到美国药典usp32标准中质量规定，特别是需要控制24小时内以一定速度平稳释放、维持平稳的血药浓度使之达到良好的治疗效果是较为困难的。且现有的盐酸二甲双胍缓释片多采用传统的湿法制粒压片法、干法制粒压片法和粉末直接压片法制成，均存在不同的缺陷。湿法制粒步骤较繁琐，耗时较长，生产效率较低，辅料总类较多，对于热敏性、湿敏性和极易溶性的药物不能使用湿法制粒。干法制粒粉尘较大，颗粒硬度大小不一，易造成释放不均匀现象。粉末直接压片法在制备过程中易引起较多的粉尘，制得的片重差异较大，压片容易造成裂片。盐酸二甲双胍缓释骨架片常用缓释辅料为乙基纤维素(ec)和羟丙基甲基纤维素(hpmc)，如公开号为cn103479592b的中国专利申请“一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法”，以乙基纤维素为骨架材料，利用药物在不同溶剂中溶解度的差异，制备药物微细颗粒，同时将制备的颗粒包衣很好的控制了药物的释放。又如公开号为cn103816130b的中国专利申请“一种盐酸二甲双胍缓释片”，以羟丙甲纤维素作为骨架材料，添加丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体调节硬度，通过湿法制粒压片法制成，获得的产品控释性能好。热熔挤出技术是一种新型的药物制剂技术，该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压，具有工序少、能耗小、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产的特点，且对环境友好、不存在有机溶剂残留、药物适用范围宽、药物体系受热时间短、可达到高度分散等优势。已有相关的研究将热熔挤出技术应用于制备缓释和速释固体分散体制剂，并取得了较佳的效果。但相关研究表明，热熔挤出工艺参数对不同处方制剂的杂质形成具有很大的影响，热熔挤出过程中热熔挤出温度及冷却温度直接影响制剂的杂质含量。目前，没有相关的报道公开使用热熔挤出技术制备盐酸二甲双胍缓释片，因此，有必要提供一种合适的盐酸二甲双胍处方并结合热熔挤出技术进行制备盐酸二甲双胍缓释片。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法，所述的盐酸二甲双胍缓释片配方适合使用热熔挤出技术进行制备，制得的盐酸二甲双胍缓释片释效果平缓，无突释效应，达到12h缓释效果。具体地，本发明通过以下技术方案实现以上目的：一种盐酸二甲双胍缓释片，其特征在于，所述的缓释片包括以下重量百分比的制备原料：优选地，所述的缓释片包括以下重量百分比的制备原料：进一步地，所述的缓释材料由羟丙甲纤维素和pvp-va64以1:0.2～0.6的质量比组成。优选地，所述的缓释材料由羟丙甲纤维素和pvp-va64以1:0.4的质量比组成。其中，所述的羟丙甲纤维素由低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素以0.2～0.5:1的质量比组成，所述的低粘度羟丙甲纤维素的粘度为100～3000mpa.s，所述的高粘度羟丙甲纤维素的粘度为9000～100000mpa.s。优选地，所述的羟丙甲纤维素由低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素以0.35～0.45:1的质量比组成，所述的低粘度羟丙甲纤维素的粘度为500～1000mpa.s，所述的高粘度羟丙甲纤维素的粘度为9000～20000mpa.s。进一步地，本发明所述的释放调节剂至少包括以下的一种成分，但不限于所列举的，如：乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠、共聚维酮、聚维酮k30。进一步地，本发明所述的稀释剂至少包括以下的一种成分，但不限于所列举的，如：甘露醇、壳聚糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉。进一步地，所述的稳定剂为多库酯钠和高分散二氧化硅以1:4～4:1的质量比组成。优选地，所述的稳定剂为多库酯钠和高分散二氧化硅以1:2～2:1的质量比组成。本发明以羟丙甲纤维素为主要缓释材料，并添加一定量的乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(pvp-va64)，制得的缓释骨架材料，具有较佳的可压性，不需要添加稀释剂或只需要添加少量的稀释剂，即可获得性能较佳的片剂，所得的缓释片片重差异小，主药含量均匀，准确，释放均一性良好。所述的羟丙甲纤维素为亲水性凝胶骨架，具有优良的保水性、粘结性、ph值稳定性、增稠性和分散性，当缓释片被摄食后，缓释骨架片在水性溶液或胃肠液中发生水合作用从玻璃态转化为凝胶态，形成凝胶保护层，当更多的水渗透进骨架片芯时，凝胶层随着时间的推移而增厚，使药物的释放减慢，达到长效释放的效果。然而，本发明人在前期试验中发现，使用粘度低于100mpa.s，或高于100000mpa.s的羟丙甲基纤维素作为缓释材料进行热熔挤压制备缓释片，效果不佳，使用粘度低于100mpa.s的羟丙甲基纤维素缓释效果较差，制得的缓释片释放速度较快，出现突释的现象；而使用粘度高于100000mpa.s的羟丙甲基纤维素，制得的缓释片片重差异较大，主药含量不均匀。因此，优选使用粘度在100～100000mpa.s之间的羟丙甲基纤维素作为缓释材料。为达到最佳的缓释效果，使用不同粘度的羟丙甲基纤维素进行混合使用，具体为，使用粘度为100～3000mpa.s的低粘度羟丙甲纤维素与粘度为9000～100000mpa.s的高粘度羟丙甲纤维素进行混合，优选为，使用粘度为500～1000mpa.s的低粘度羟丙甲纤维素与粘度为9000～20000mpa.s的高粘度羟丙甲纤维素进行混合。本发明人通过大量的筛选试验发现，当低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素以0.2～0.5:1的质量比组成时，制得的缓释片具有较佳的释放效果，并在质量比为0.35～0.45:1，效果最佳。此外，盐酸二甲双胍是一种极易溶于水的药物，在羟丙甲纤维素缓释骨架材料中，其形成凝胶的过程需要有一定的时间，在这一段时间内盐酸二甲双胍快速溶出释放，无法达到良好的释放曲线。本发明人通过大量的筛选试验，发现在羟丙甲纤维素的基础上添加一定量的pvp-va64，在药物周围形成牢固、稳定的薄膜基质，调节药物的扩散或溶出速率，使盐酸二甲双胍在释放初期不产生突释现象，获得较佳的释放曲线。另一方面，在热熔挤出过程中，羟丙甲纤维素具有狭窄的处理窗，其玻璃化转变温度(tg)和降解温度(td)的差异比较小，使可操作性降低，存在局限性，而pvp-va64的加入可使羟丙甲纤维素分子间的相互作用减弱，使羟丙甲纤维素分子链更易移动，活动能力增强，提供了更大的自由移动空间，使体系的tg降低，从而降低热熔挤出温度，提高羟丙甲纤维素作为缓释材料应用于热熔挤出制备缓释片的可操作性，同时减少相关杂质的生成。进一步地，采用热熔挤出技术制备盐酸二甲双胍缓释片的步骤，具体为：(1)分别将盐酸二甲双胍、缓释材料、释放调节剂、稳定剂粉碎，过80～100目筛，按比例混合均匀，制成物理混合物；(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为100～200℃，温度升到设定温度后启动螺杆，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，通过熔融、挤压，最后以条带状挤出；(3)待条带状挤出物冷却后，粉碎处理后过20～80目筛，得到药物固体或粉末；(4)将步骤(3)所得颗粒直接或加入稀释剂压制成片。其中，所述步骤(2)中的螺杆转速为50～100转/min。本发明不使用任何溶剂，特别是有机溶剂，将药物与辅料进行物理混合，再经热熔过程，使盐酸二甲双胍均匀分散在辅料中，然后挤出并冷却成固体形式，整个制备过程中没有使用任何形式的溶剂，因此避免了在此后的生产中溶媒的使用，以及后期除去有机溶剂的步骤，解决了现有方法采用有机溶剂出现的各种问题。在热熔挤出工艺中，挤出温度的变化直接影响缓释片的杂质含量，增加安全隐患，本发明优选挤出温度为120～160℃，使药物在此温度范围内保持无定形状态，并与辅料形成均匀的体系，在加热熔融的情况下与盐酸二甲双胍紧密结合，使药物体外溶出提高，释放更加平缓。另一方面，本发明人发现，在热熔挤压体系中添加少量的以多库酯钠和高分散二氧化硅混合物组成的稳定剂，可显著提高物料的可压性和稳定性，不需要添加填充剂或稀释剂即可压制成片，可降低缓释片的片重，增加患者服用的依从性，同时可改善缓释片的外观性能，降低片重差异，改善缓释片的释放均一性，并可提高缓释片的稳定性，使缓释片在加速试验和长期试验中均保持较佳的释放性能，并抑制有关物质的生成，取得了意料不到的技术效果。与现有技术相比，本发明的优势在于：(1)本发明采用热熔挤压技术制备盐酸二甲双胍缓释片，使缓释材料在加热熔融的情况下与盐酸二甲双胍紧密结合，使药物释放溶出更加平缓，显著优于使用常规湿法制粒压片法制备的缓释片与上市产品(glucophagesr)的体外释放情况，并在ph1.2和ph6.8中均能达到12h的缓释效果。(2)本发明使用不同粘度的羟丙甲纤维素混合物与pvp-va64组成缓释材料，可降低热熔挤出温度，保证物料在热熔挤压过程形成均匀体系的同时，降低杂质生成的隐患，提高缓释片的质量，并可避免盐酸二甲双胍在体外释放初期出现突释的现象，使药物体外溶出提高，释放更加平缓。(3)本发明在热熔挤压体系中添加以多库酯钠和高分散二氧化硅混合物组成的稳定剂，可显著改善缓释片的外观性能，降低片重差异，改善缓释片的释放均一性，并可提高缓释片的稳定性，使缓释片在加速试验和长期试验中均保持较佳的释放性能，并抑制有关物质的生成。(4)本发明相较于湿法制粒，在不包衣的情况下能掩盖盐酸二甲双胍的不良气味，提高病人的顺应性，且制备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其他杂质，易于实现连续化生产，优于传统的湿法制粒生产方法。具体实施方式以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。实施例1-5和对比例1-7盐酸二甲双胍缓释片的制备实施例1-5和对比例1-7盐酸二甲双胍缓释片的组成见下表所示：其中，低粘度hpmc的粘度为500～1000mpa.s；高粘度hpmc的粘度为10000～15000mpa.s。对比例1-7盐酸二甲双胍缓释片的配方与实施例1基本相同，区别见下表所示：实施例1盐酸二甲双胍缓释片的制备包括以下步骤：(1)分别将盐酸二甲双胍、低粘度hpmc、高粘度hpmc、pvp-va64、乳糖、多库酯钠、高分散二氧化硅粉碎，过100目筛，按比例混合均匀，制成物理混合物；(2)设定双螺杆挤出机的挤出温度为150℃，温度升到设定温度后启动螺杆，设置螺杆转速为80转/min，将步骤(1)中的物理混合物加到挤出机中，通过熔融、挤压，最后以条带状挤出；(3)待条带状挤出物冷却后，粉碎处理后过，60目筛，得到药物固体或粉末；(4)将步骤(3)所得颗粒直接压制成片。实施例2-5和对比例1-7盐酸二甲双胍缓释片的制备参考实施例1。对比例8盐酸二甲双胍缓释片的制备对比例8盐酸二甲双胍缓释片的配方同实施例1，区别在于，采用湿法制粒压片法进行制备，具体为：将盐酸二甲双胍、低粘度hpmc、高粘度hpmc、pvp-va64、乳糖、多库酯钠、高分散二氧化硅粉碎，过100目筛，加入纯化水湿法制粒，干燥后过30目筛整粒，压片，即得。试验例一、缓释片的质量检测分别对实施例1-5和对比例1-8制得的盐酸二甲双胍缓释片进行外观、硬度、脆碎度、片重差异、体外释放度检测，并以上市产品(glucophagesr)的体外释放度进行比较，结果见下表1-3所示。表1盐酸二甲双胍缓释片的外观、硬度、脆碎度、片重差异检测结果表2盐酸二甲双胍缓释片的体外释放度检测结果(ph6.8磷酸盐缓冲液介质)时间(h)124681012实施例112％28％46％63％74％84％95％实施例214％32％51％67％78％89％99％实施例310％25％43％60％69％79％90％实施例413％27％47％62％75％86％97％实施例513％27％42％64％74％85％96％对比例120％38％54％76％86％96％99％对比例223％40％55％79％88％98％99％对比例337％54％71％84％93％99％99％对比例430％47％65％80％95％98％99％对比例518％34％45％72％81％94％97％对比例619％32％50％75％83％95％98％对比例722％40％55％78％90％96％99％对比例835％52％70％82％94％98％100％上市产品28％43％65％76％88％95％96％表3盐酸二甲双胍缓释片的体外释放度检测结果(ph1.2盐酸介质)由上表1可知，本发明实施例1-5制得的盐酸二甲双胍缓释片的片面光洁，具有合适的硬度，脆碎度检测减重为0.2～0.3％，没有出现裂片现象，片重差异＜±2％，显著优于对比例1-8制得的盐酸二甲双胍缓释片。由上表2-3可知，本发明实施例1-5制得的盐酸二甲双胍缓释片体外释放性能较佳，在ph6.8磷酸盐缓冲液介质和ph1.2盐酸介质中均能达到12h的缓释效果，显著优于对比例1-8制得的盐酸二甲双胍缓释片。由对比例8可知，热熔挤出和湿法制粒工艺对比，由相同处方制得的缓释片，热熔挤出缓释效果更加平缓，无突释效应。与上市产品比较，热熔挤出的工艺制得的缓释片，缓释能力更强，能达到12h缓释效果，无突释效应。试验例二、影响因素试验分别对实施例1和对比例5-7制得的盐酸二甲双胍缓释片，进行高温、高湿、光照试验。并以有关物质的含量、双氰胺的含量、释放度为指标进行评价，结果见下表4-6所示。表4盐酸二甲双胍缓释片的高温试验检测结果(60℃)表5盐酸二甲双胍缓释片的高湿试验检测结果(相对湿度75％)表6盐酸二甲双胍缓释片的强光试验检测结果(4500±500lx)由上表4-6可知，本发明实施例1制得的盐酸二甲双胍缓释片具有较佳的稳定性，经高温、高湿、强光试验，其杂质双氰胺的含量，有关物质的含量，以及在ph6.8磷酸盐缓冲液介质中的体外释放度均没有发生明显的变化，稳定性较佳。而对比例5-7和上市产品的盐酸二甲双胍缓释片中杂质双氰胺的含量、有关物质的含量、释放度均随着影响因素试验时间的延长呈增加的趋势，稳定性减弱。表明在热熔挤压体系中添加少量的以多库酯钠和高分散二氧化硅混合物组成的稳定剂，可显著改善缓释片的释放均一性，提高缓释片的稳定性，使缓释片在加速试验中保持较佳的释放性能，并抑制有关物质的生成。试验例三、长期稳定性试验分别对实施例1和对比例5-7制得的盐酸二甲双胍缓释片，进行长期稳定性试验。并以有关物质的含量、双氰胺的含量、释放度为指标进行评价，结果见下表7所示。表7盐酸二甲双胍缓释片的强光试验检测结果(4500±500lx)由上表7可知，本发明实施例1制得的盐酸二甲双胍缓释片具有较佳的稳定性，在常温下长期储存12个月，其杂质双氰胺的含量，有关物质的含量，以及在ph6.8磷酸盐缓冲液介质中的体外释放度均没有发生明显的变化，稳定性较佳。而对比例5-7和上市产品的盐酸二甲双胍缓释片中杂质双氰胺的含量、有关物质的含量、释放度均随着储存时间的延长呈增加的趋势，稳定性减弱。以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本
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的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12