一种炎琥宁冻干制剂及其制备方法与流程

本发明涉及一种炎琥宁冻干制剂及其制备方法，属于医药领域。

背景技术：

炎琥宁是中药穿心莲提取物穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐。分子式c28h34knao10h2o，相对分子质量为610.68。

炎琥宁的药理作用有解热、抗菌消炎、免疫调节、改善认知和抗肿瘤等。其中解热作用的机制可能是通过降低下丘脑中pge2和camp的含量使得发热机体体温调节中枢调定点下移以达到解除发热作用；而抗菌消炎机制是通过抑制转录调节子sara，从而达到有效抑制细菌生物被膜的形成，有效抑制细菌的溶血作用和粘附作用，从而缓解细菌对感染器官组织的病理性损伤；再者，炎琥宁调节免疫的机制被认为是：(1)可以通过增强th1细胞的表达，抑制th2细胞的表达，以达到th1/th2平衡状态。(2)炎琥宁是较强的免疫刺激剂，可以通过影响nk，m^ф和细胞因子的分泌发挥免疫调节的作用。可以明显增加单核巨噬细胞的游走指数，增强单核巨噬细胞的吞噬作用，并且可以增强机体淋巴细胞的有丝分裂反应。另外，炎琥宁改善认知的机制被证实可能是使通过保护突触可塑性来改善认知功能；近年，炎琥宁抗肿瘤作用得到关注，其机制分别是：(1)阻滞细胞周期。穿心莲内酯可以将肿瘤细胞阻滞于g0/g1期，使得细胞无法进入分裂期s期，使得无法合成dna，最终干扰蛋白质代谢，从而达到抑制肿瘤细胞的分裂进程。(2)诱导肿瘤细胞凋亡。(3)抑制肿瘤血管生成。

临床上，炎琥宁既有单独用药，也有联合用药。用于治疗小儿支原体肺炎、病毒性肺炎、心内膜炎、急性化脓性扁桃体炎、疱疹性咽峡炎、病毒性脑炎、单疱病毒性角膜炎、上呼吸道感染、乳腺导管扩张症、带状疱疹、银屑病、小儿手足口病等。

但是，炎琥宁临床上也多发生各种不良反应。炎琥宁注射剂的不良反应累及的系统/器官及主要临床表现有以下，(1)皮肤及其附件，临床表现为皮疹、皮疹、荨麻疹、瘙痒、红斑疹、丘斑疹、多汗等；(2)全身，临床表现为寒战、高热、过敏性休克、过敏反应等；(3)循环系统，临床表现为心悸、胸闷、面色苍白、紫癜等；(4)神经系统，临床表现为头晕、头痛、抽搐、昏迷、烦躁等；(5)呼吸系统，临床表现为呼吸困难、气促、咳嗽、喉头水肿等；(6)消化系统，造成肝功能损害，临床表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等；(7)眼睛及其附属器官，临床表现为眶周水肿、流泪异常等；(8)用药局部，临床表现局部麻木，注射部位皮疹、红肿等。(9)另外，可能还有血液系统反应，出现血小板、白细胞减少、致皮下紫癜等。最后，还有个别小儿在注射了炎琥宁以后，出现尿潴留症状。

造成不良反应的原因有很多种，总结下来有药物本身原因、个体体质原因和用药临床规范原因。其中主要原因是药物在提取精制过程中，中药中的鞣质、大分子、热源等没有去除干净。还有就是炎琥宁有大环内酯结构，极易水解，遇酸遇碱也容易开环生成杂质，这些杂质也很有可能是造成药物不良反应的原因。因此，制剂时保证炎琥宁的稳定性非常重要。

“注射用炎琥宁”现在已有许多报道，许多报道的制作工艺和配方均非常简单，仅仅有主药或者加入了赋形剂，无法保证炎琥宁的稳定性；一些报道报道可以保证炎琥宁的稳定性，但是制作工艺非常复杂，而且需要加入大分子的脂质体载药体以及抗氧剂，既增加了工艺复杂程度又提高了病人过敏风险。

随着人们对用药安全性的要求不断地提高，制备一种安全、稳定、有效的炎琥宁制剂是人们追求的目标。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种新的炎琥宁冻干制剂及其制备方法。

本发明提供了一种炎琥宁制剂，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：炎琥宁6000-10000份、l-半胱氨酸10-30份、枸橼酸20-60份、酒石酸15-30份。

优选地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：炎琥宁8000份、l-半胱氨酸20份、枸橼酸45份、酒石酸22份。

本发明提供了炎琥宁冻干制剂的制备方法，它是以有效剂量的炎琥宁为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的冻干制剂。

其中，所述制剂的为冻干制剂。

本发明提供了一种所述炎琥宁冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：

a、取灭菌注射用水，加入配方量的l-半胱氨酸、枸橼酸、酒石酸，溶解，用碱性溶液调节ph；

b、充入惰性气体后，在惰性气体的条件下加入炎琥宁，搅拌溶解，加吸附剂吸附，过滤，即得炎琥宁冻干原液；

c、冷冻干燥。即得炎琥宁冻干制剂。

进一步的，所述调节ph值为4.8-5.2，优选为5。

进一步的，所述碱性溶液为0.7-1.2mol/l的naoh溶液，优选为浓度为1.0mol/l。。

进一步的，所述惰性气体为氮气。

进一步的，所述吸附剂为活性炭。

进一步的，所述冷冻干燥方法的步骤如下：a、预冻：速冻法，-45℃～-40℃冻结3～3.5小时；

b、深化干燥：一次升华法，抽真空，升温至-20℃后保温8小时，再升温至20℃后保温5小时。

本发明提供了一种炎琥宁冻干制剂，其配方简单，不含有脂质体载药体，并且能够保证炎琥宁的稳定性，稳定时间长，杂质含量少，临床使用的安全性好，应用前景优良。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1.市售炎琥宁杂质含量随时间变化。

图2.自制(本发明)炎琥宁杂质含量随时间变化。

图3.自制(本发明)和市售炎琥宁总杂质随时间变化。

图4.自制(本发明)和市售炎琥宁含量随时间变化。

具体实施方式

实施例1本发明炎琥宁冻干制剂的制备

1.原料：炎琥宁8g、l-半胱氨酸20mg、枸橼酸45mg、酒石酸22mg。

2.制备方法：a、取100ml灭菌注射用水，加入配方量的l-半胱氨酸、枸橼酸、酒石酸，待溶解后，用1mol/l的naoh溶液调节ph至5。b、充氮气1min后，在充氮气的条件下加入炎琥宁，搅拌溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，先用定量滤纸粗滤，然后用微孔滤膜精滤，即得炎琥宁冻干原液。c、使用移液枪将冻干原液以1ml的量分装到2ml规格的西林瓶中，并放入真空冷冻干燥剂中进行冷冻干燥。d、加塞，轧盖，即得炎琥宁冻干制剂。

实施例2本发明炎琥宁冻干制剂的制备

1.原料：炎琥宁6g、l-半胱氨酸10mg、枸橼酸20mg、酒石酸15mg。

2.制备方法：a、取100ml灭菌注射用水，加入配方量的l-半胱氨酸、枸橼酸、酒石酸，待溶解后，用1mol/l的naoh溶液调节ph至5。b、充氮气1min后，在充氮气的条件下加入炎琥宁，搅拌溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，先用定量滤纸粗滤，然后用微孔滤膜精滤，即得炎琥宁冻干原液。c、使用移液枪将冻干原液以1ml的量分装到2ml规格的西林瓶中，并放入真空冷冻干燥剂中进行冷冻干燥。d、加塞，轧盖，即得炎琥宁冻干制剂。

实施例3本发明炎琥宁冻干制剂的制备

1.原料：炎琥宁10g、l-半胱氨酸30mg、枸橼酸60mg、酒石酸30mg。

2.制备方法：a、取100ml灭菌注射用水，加入配方量的l-半胱氨酸、枸橼酸、酒石酸，待溶解后，用1mol/l的naoh溶液调节ph至5。b、充氮气1min后，在充氮气的条件下加入炎琥宁，搅拌溶解后，加入0.02％(g/ml)的活性炭，先用定量滤纸粗滤，然后用微孔滤膜精滤，即得炎琥宁冻干原液。c、使用移液枪将冻干原液以1ml的量分装到2ml规格的西林瓶中，并放入真空冷冻干燥剂中进行冷冻干燥。d、加塞，轧盖，即得炎琥宁冻干制剂。

实验例1与市售炎琥宁冻干制剂的稳定性比较

1.分别取5瓶炎琥宁自制冻干制剂(按照实施例1制备的制剂)和市售(天台山制药)制剂，打开安剖瓶瓶盖，倒出固体粉末，混匀，取细粉适量(约相当于炎琥宁80mg)，置于10ml棕色容量瓶，加0.9％氯化钠溶液适量，至样品完全溶解，用0.9％氯化钠溶液稀释至刻度，得8000μg/ml的供试品溶液。

分别在0h、2h、4h、8h、12h、24h、48h取自制和市售的供试品溶液，按照有关物质和含量测定检测下条件测自制和市售的炎琥宁冻干制剂的有关物质和含量随着时间的变化。市售炎琥宁冻干制剂单个杂质及总杂质随时间变化结果见表1，自制炎琥宁冻干制剂单个杂质及总杂质随时间变化结果见表2，趋势结果见图1-图4。

表1市售炎琥宁冻干制剂单个杂质及总杂质随时间变化

表2本发明炎琥宁冻干制剂单个杂质及总杂质随时间变化

本发明和市售的炎琥宁的标示含量在24h后出现明显的下降，下降的速率相差不大(图4)；对于杂质，市售炎琥宁的杂质含量在8h开始出现上升，但是本发明炎琥宁杂质在24h才开始出现明显的上升(图3)。

比较可以看出，本发明炎琥宁冻干制剂比市售(天台山)制得炎琥宁冻干制剂的杂质更少，也更加稳定，同时有效成分含量也较高。

综上，本发明炎琥宁冻干制剂的杂质少，稳定性好，临床使用的安全性好，具有良好的临床应用价值。