本发明涉及一种药物制剂的制备，特别涉及一种多索茶碱注射剂的制备。
背景技术：
：多索茶碱为一种黄嘌呤衍生物，其化学名称为1,3-二甲基-7-(1，3-二氧环戊基-2-基)甲基-3，7-二氢-1h-嘌呤-2，6-二酮。结构式如下：多索茶碱1980年代由意大利abc公司开发，目前已经应用于临床，用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺病等引起的喘息症状。与传统药物茶碱和氨茶碱相比，多索茶碱疗效高，毒性相对较小，无成瘾性。本品为非腺苷阻断剂，因此不产生支气管外副作用，无氨茶碱样中枢及心血管系统不良反应，对消化系统影响也很小。多索茶碱动物体内外实验研究表明，其平喘作用强于氨茶碱，且作用时间长。多索茶碱的吸收、分布、代谢研究表明其吸收迅速，约lh后达峰值，以肺组织中分布浓度最高。多索茶碱不但具有较强的支气管扩张作用，还具有明显的抗炎作用，对哮喘的治疗尤为有利。目前已经上市多索茶碱的制剂包括：片剂和注射剂。近来发现，使用多索茶碱有时会引起恶心、呕吐、上腹部疼痛等症状，有时会影响患者的正常使用，另外，多索茶碱注射剂注射时会引发血管刺激，导致局部疼痛甚至肿胀。中国专利公开了多种注射用多索茶碱制剂，如：技术实现要素：本发明提供一种多索茶碱注射剂，所述注射剂由以下重量配比的原料配制而成：多索茶碱100-300份甘露醇50-400份注射用水1000-5000份优选的，所述注射剂由以下重量配比的原料配制而成：多索茶碱100-300份甘露醇100-200份注射用水1000-5000份更优选的，所述注射剂由以下重量配比的原料配制而成：其中所述水杨酸及其衍生物包括但不限于水杨酸、水杨酸钠、乙酰水杨酸、乙酰水杨酸钠。特别优选的，所述注射剂由以下重量配比的原料配制而成：最优选的，所述注射剂由以下重量配比的原料配制而成：以上所述份为重量份，可以用mg，g，kg等重量单位计算。本发明进一步包括本发明多索茶碱注射剂的制备方法，所述方法，步骤如下：将甘露醇、多索茶碱溶于适量注射用水中，加注射用水至全量，经过冷冻干燥即得冻干粉针。优选的，本发明的制备方法，步骤如下：将甘露醇，多索茶碱溶于适量温热的注射用水中，另将水杨酸溶解到温度50-90℃的热水中，制备成5-15％的水溶液，加入到上述甘露醇，多索茶碱的混合溶液中，使ph值为5.5-6.5，加注射用水至全量，经过冷冻干燥即得冻干粉针。更优选的，本发明的制备方法，步骤如下：将甘露醇溶于注射用水中，加活性炭加热煮沸，脱炭过滤，将多索茶碱溶于注射用水中，加活性炭搅拌，脱炭过滤，将两种滤液混合，将水杨酸溶解到温度60-70℃的热水中，制备成8-12％的水溶液，加入到上述混合溶液中，使ph值为5.5-6.5，加注射用水至全量，药液用微孔滤膜滤过，滤液半加塞分装，预冻，升温，减压干燥，轧盖即得。以下通过实施例进一步说明本发明。实施例1处方：配制成1000支注射剂。制备方法：将处方量甘露醇溶于50％的注射用水中，加3‰针用活性炭加热煮沸30分钟，脱碳过滤，将处方量多索茶碱溶于30％的注射用水中，搅拌溶解，加3‰针用活性炭，搅拌30分钟，脱碳过滤，将两种滤液混合，将水杨酸溶解到温度70℃的热水中，制备成10％的水溶液，加入到上述混合溶液中，使ph为5.5-6.5，加注射用水至5000ml，药液用0.45μm微孔滤膜粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌滤过，滤液半加塞分装于20ml管制抗生素瓶，每瓶5ml，﹣35℃预冻保持3小时，升温至﹣5℃减压干燥15小时，第二次升温至35℃干燥8小时，轧盖，灯检，包装。实施例2处方：配制成1000支注射剂。制备方法同实施例1。实施例3处方：配制成1000支注射剂。制备方法同实施例1。实施例4处方：多索茶碱200g甘露醇150g注射用水5000ml配制成1000支注射剂。制备方法同实施例1。实施例5处方：配制成1000支注射剂。制备方法同实施例1。实施例6处方：配制成1000支注射剂。制备方法同实施例1。以下通过实验数据进一步说明本发明。实验一、使用多索茶碱注射剂的副作用观察本发明实施例1和不含水杨酸的产品进行对照使用，结果如下表：实验二、注射部位疼痛检测和血管刺激性实验选体重2.5-3.0kg、雌雄各半的大耳白家兔9只，随机分三组，每组3只。分别于耳缘静脉给予临床使用浓度下的样品，连续3天给药，每天给药前及给药后肉眼观察动物和注射部位的局部疼痛反应。末次给药后24小时内，取动物给药部位组织切片进行病理学检查。考察实施例1和不加水杨酸的样品以及已经上市的注射用多索茶碱样品的各项指标，结果如下表：实验三、复溶实验按本发明方法配制溶液，观察溶解情况，结果如下表：组别加样量水溶解性观察本发明实施例11g100ml非常易溶，1分钟内全部溶解不含水杨酸的注射剂1g100ml难溶，但3分钟内全部溶解市售样品1g100ml难溶，但3分钟内全部溶解实验四、处方筛选按本发明方法配制药物，观察结果，如下表：实验结果表明，本发明实施例1配方制备的药物效果最优。当前第1页12