一种人参皂苷RZ1固体分散体及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种人参皂苷rz1固体分散体及其制备方法。
背景技术：
：申请人研究发现人参皂苷rz1可有效促进骨髓间充质干细胞成骨分化。人参皂苷rz1最早由韩国学者sangmyunglee从加热炮制的人参中分离得到(参考文献：ginsenosidesfromheatprocessedginseng,chempharmbull,2009)，生源上由人参皂苷rg3脱水而得。人参皂苷rz1有两个同分异构体，即人参皂苷rk1和rg5，三者化学结构式及生源降解途径如下所示：人参皂苷rg3的c20羟基与c21氢发生消除反应得到人参皂苷rk1，人参皂苷rg3的c20羟基与c22氢发生消除反应得到人参皂苷rg5和rz1，人参皂苷rk1与rg5、rz1为双键位置异构，人参皂苷rg5与rz1为双键顺反异构。其中，人参皂苷rz1双键两端的大基团在双键同侧，由于空间位阻原因，相对不稳定，容易向人参皂苷rg5转化。因此，申请人在开发人参皂苷rz1相关制剂时，至少需要克服如下两个问题：第一，人参皂苷rz1水溶性极差，生物利用度低；第二，降低人参皂苷rz1向人参皂苷rg5转化的速度。技术实现要素：本发明目的在于提供一种人参皂苷rz1固体分散体及制备方法，一方面提高人参皂苷rz1的水溶性，另一方面提高人参皂苷rz1的稳定性，抑制人参皂苷rz1向人参皂苷rg5转化。为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：一种人参皂苷rz1固体分散体，固体载体为聚维酮k-30。上述人参皂苷rz1固体分散体的制备方法，采用超临界抗溶剂法制备，包括如下步骤：步骤a，启动装置，待结晶釜的温度达到预定值后，将co2由高压泵压缩并经预热器预热后从釜顶通入结晶釜内至预定压力；待釜内温度和压力稳定后，打开釜底co2出口阀，并调节微调阀至预定的体积流量；步骤b，将一定量的人参皂苷rz1和聚维酮k-30按质量比1:(2-4)溶于等体积比的丙酮与二氯甲烷混合溶剂中配置成所需浓度的溶液，由高压输液泵以设定的体积流量从釜顶泵入结晶釜内，此时含溶剂的co2经微调阀进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收，co2则经转子流量计排出，待进液完毕后再洗脱20-30分钟；步骤c，关闭co2进口阀，将釜内气体排空后，打开结晶釜取出微粒。在一个具体实施例中，温度为50-60℃，压力为13-15mpa。在一个具体实施例中，co2预定体积流量为2.5-3.5l/min。在一个具体实施例中，人参皂苷rz1质量浓度为14-16mg/ml。在一个具体实施例中，溶液体积流量为0.8-1.0ml/min。上述人参皂苷rz1固体分散体的制备方法：将一定量的人参皂苷rz1和聚维酮k-30按质量比1:(2-4)溶于无水乙醇中配置成所需浓度的溶液，常温搅拌，减压蒸发除去溶剂，干燥，粉碎，得人参皂苷rz1固体分散体。在一个具体实施例中，人参皂苷rz1质量浓度为14-16mg/ml。在一个具体实施例中，常温磁力搅拌3h，于50℃减压旋转蒸发除去溶剂，真空干燥24h，粉碎过5号筛。聚维酮k-30作为制剂辅料在提高人参皂苷rz1水溶性和稳定性方面的应用。本发明提供的人参皂苷rz1固体分散体以聚维酮k-30为固体载体，聚维酮k-30不仅可以提高在水中的溶解度，而且可以提高其稳定性，抑制人参皂苷rz1向人参皂苷rg5转化。附图说明图1是人参皂苷rz1单体及不同载体制成的固体分散体的溶解度(水，25℃)。图2是温度40℃、湿度75％的环境下放置30天人参皂苷rz1单体及不同载体制成的固体分散体的异构化程度。具体实施方式实施例1超临界抗溶剂法制备人参皂苷rz1固体分散体制粒仪器为美国appliedseparations公司生产的helix超临界结晶制粒系统。人参皂苷rz1自制，纯度大于98％。制备工艺流程：启动装置，待结晶釜的温度达到55℃后，将co2由高压泵压缩并经预热器预热后从釜顶通入结晶釜内至14mpa。待釜内温度和压力稳定后，打开釜底co2出口阀，并调节微调阀至预定的体积流量3l/min。将人参皂苷rz1和pvp-k30按质量比1:3溶于丙酮与二氯甲烷的混合溶剂(丙酮与二氯甲烷体积比1:1)中配置成人参皂苷rz1质量浓度为15mg/ml的溶液，由高压输液泵以0.9ml/min从釜顶泵入结晶釜内，此时含溶剂的co2经微调阀进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收，co2则经转子流量计排出，待进液完毕后再洗脱30分钟。最后关闭co2进口阀，将釜内气体排空后，打开结晶釜取出微粒，置于干燥器内保存备用。实施例2溶剂搅拌法制备人参皂苷rz1固体分散体将一定量的人参皂苷rz1和聚维酮k-30按质量比1:3溶于无水乙醇中配置成人参皂苷rz1质量浓度为15mg/ml的溶液，常温磁力搅拌3h(100r/min)，于50℃减压旋转蒸发除去溶剂，真空干燥24h，粉碎过5号筛，置于干燥器内保存备用。实施例3对比实施例将固体载体换成β-环糊精，其他同实施例2。实施例4对比实施例将固体载体换成聚乙烯吡咯烷酮，其他同实施例2。实施例5对比实施例将固体载体换成羟丙基纤维素，其他同实施例2。实施例6效果实施例1、溶解度的测定将过量的人参皂苷rz1、不同实施例制备的人参皂苷rz1固体分散体分别放入盛有10ml水的试管中，超声至不再溶解，放入振动器(100r/min)中，25℃振荡24h，待溶解平衡后，取出饱和溶液，于10000r/min离心10min，吸取上清液测定人参皂苷rz1溶解度。测定结果如表1和图1所示。表1人参皂苷rz1单体及不同载体制成的固体分散体的溶解度(水，25℃)皂苷rz1单体实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5溶解度(g/l)0.0250.5350.4530.4200.3850.405结果表明，将人参皂苷rz1制成固体分散体可显著提高其在水中溶解度，水溶性增强。2、稳定性考察将人参皂苷rz1、不同实施例制备的人参皂苷rz1固体分散体分别置于温度为40℃、湿度为75％的环境中进行高温高湿加速试验考察，30天后测定各样品中人参皂苷rg5转化率。人参皂苷rg5转化率(％)＝人参皂苷rg5含量/(人参皂苷rz1+人参皂苷rg5含量)测定结果如表2和图2所示。表2人参皂苷rz1单体及不同载体制成的固体分散体的异构化程度皂苷rz1单体实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5转化率(％)33.80.020.1530.324.629.4结果表明，聚维酮k-30可以明显提高人参皂苷rz1稳定性，抑制其异构化。本发明提供的人参皂苷rz1固体分散体以聚维酮k-30为固体载体，聚维酮k-30不仅可以提高在水中的溶解度，而且可以提高其稳定性，抑制人参皂苷rz1向人参皂苷rg5转化。本领域技术人员应当知道，上述具体实施方式仅用于解释本发明，本发明的保护范围并不局限于上述具体实施方式。当前第1页12