本发明属于化学医药领域，具体涉及抗单纯疱疹病毒药物阿昔洛韦与抗肿瘤药物伊立替康联合使用，减少伊立替康的毒性反应，增加肿瘤患者的体质，即提高肿瘤患者耐受伊立替康的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康的时间。
背景技术：
：伊立替康临床用于治疗晚期结直肠癌，与5-氟尿嘧啶和亚叶酸(lv)联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者；作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。盐酸伊立替康180mg/m2静脉滴注30-90分钟，第1天；lv400mg/m2应该在盐酸伊立替康输注后立即给予，滴注时间相同，第1天；5-fu400mg/m2静脉推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2天持续静脉输注(总量2400mg/m2,输注46-48小时)。每2周重复。伊立替康的剂量限制性毒性为延迟性腹泻(用药24小时后发生)。寻找与抗肿瘤药物伊立替康联合使用的药物，减少伊立替康导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障很有必要。阿昔洛韦为一种合成的嘌呤核苷类似物。主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的单纯疱疹病毒(herpessimplexvirus，hsv)感染，但抗hsv药物阿昔洛韦与抗肿瘤药物伊立替康或其活性代谢物7-乙基-10羟基喜树碱(sn-38)联合使用，预防或治疗减少伊立替康或sn-38的毒性反应，减少伊立替康或sn-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障碍出现的饮食量下降，增加肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者耐受伊立替康或sn-38的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康或sn-38时间的作用未见报道。本发明人通过大量的研究发现阿昔洛韦与抗肿瘤药物伊立替康或sn-38联合使用，可以明显减少伊立替康或sn-38的毒性反应，抑制抗肿瘤药物伊立替康或sn-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障，增加饮食量，增加肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者耐受伊立替康或sn-38的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康或sn-38的时间。基于此，本发明人发明了阿昔洛韦与伊立替康联合或sn-38使用，减少伊立替康或sn-38的毒性反应，减少伊立替康或sn-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障碍出现的饮食量下降，增加肿瘤患者的体质，提高肿瘤患者耐受伊立替康或sn-38的使用剂量，延长肿瘤患者使用伊立替康或sn-38的时间。技术实现要素：本发明提供了阿昔洛韦与抗肿瘤药物伊立替康或sn-38联合使用，减少伊立替康或sn-38的毒性反应，即减少伊立替康或sn-38导致的腹泻，减少因腹泻导致的肠功能障碍，增加肿瘤患者对伊立替康或sn-38的耐受，延长肿瘤患者使用伊立替康或sn-38的时间，增加伊立替康或sn-38的使用剂量。本发明提供的阿昔洛韦的使用剂量范围是200mg～5000mg，优选200mg～2500mg。具体实施例实验例1阿昔洛韦对伊立替康用药导致的毒性的影响1.1药品与试剂阿昔洛韦(纯度99.3％，购买于上海翰香生物科技有限公司)盐酸伊立替康(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)实验动物：spf级c57小鼠，雄性，体重20g-22g，北京维通利华实验动物技术有限公司实验动物中心提供，动物合格证号为：scxk(京)2012-0001。1.2实验方法与结果1.2.1伊立替康连续用药导致的毒性模型小鼠制备、分组及给药雄性小鼠70只，体重20-22g，取60只，分为6组，即正常组，伊立替康组，伊立替康+阿昔洛韦40mg/kg组，伊立替康+阿昔洛韦100mg/kg组，伊立替康+阿昔洛韦500mg/kg组，伊立替康+阿昔洛韦1000mg/kg组，每只小鼠腹腔注射伊立替康50mg/kg，各阿昔洛韦组在给予伊立替康50mg/kg同时给予相应剂量的阿昔洛韦。伊立替康连续腹腔注射4天，各阿昔洛韦组连续给药5天，计算给药期间体重与摄食量，统计伊立替康致小鼠迟发性腹泻的评分，评价量表如下:大便正常:0分；大便稀软：1分；湿的和未成形的大便，有moderateperianal的包衣着色：2分；水样，水样伴肛周严重的着色：3分，计算造模5天的平均分数。比较伊立替康组与伊立替康+阿昔洛韦各组的差异，组间进行t检验。1.2.2实验结果表1和表2结果显示伊立替康腹腔注射50mg/kg，连续注射4天，可明显减轻模型小鼠的体重、摄食量，增加5天平均腹泻分数(与正常组比较，p<0.01)；伊立替康+阿昔洛韦40mg/kg组，伊立替康+阿昔洛韦100mg/kg组，伊立替康+阿昔洛韦500mg/kg组，伊立替康+阿昔洛韦1000mg/kg灌胃给药组明显增加模型小鼠的体重、摄食量，降低5天平均腹泻分数(与伊立替康组比较，p<0.5或p<0.01)。伊立替康+阿昔洛韦500mg/kg灌胃给药组与伊立替康+阿昔洛韦1000mg/kg灌胃给药组比较，无明显增加模型小鼠的体重、摄食量，降低5天平均腹泻分数(p>0.05)。表1阿昔洛韦对伊立替康连续用药导致的毒性模型小鼠体重和摄食量的影响组别体重(g)5天总摄食量(g)正常组34.1±1.34.6±0.4伊立替康组22.3±1.8#1.4±0.4#伊立替康+阿昔洛韦40mg/kg24.4±1.7*1.8±0.4*伊立替康+阿昔洛韦100mg/kg26.5±2.2**2.4±0.6**伊立替康+阿昔洛韦500mg/kg28.3±1.9**3.3±0.8**伊立替康+阿昔洛韦1000mg/kg28.4±2.1**3.3±0.7**#，p<0.01，与正常组比较；*，p<0.05，**，p<0.01，与伊立替康组比较表2阿昔洛韦对伊立替康连续用药导致的毒性模型小鼠腹泻评分的影响组别5天平均腹泻分数正常组0.1±0.1伊立替康组2.6±0.3#伊立替康+阿昔洛韦40mg/kg2.2±0.4*伊立替康+阿昔洛韦100mg/kg1.4±0.4**伊立替康+阿昔洛韦500mg/kg0.9±0.5**伊立替康+阿昔洛韦1000mg/kg0.9±0.4**#，p<0.01，与正常组比较；*，p<0.05，**，p<0.01，与伊立替康组比较实验例2阿昔洛韦对伊立替康用药的荷瘤裸鼠生存期影响2.1药品与试剂阿昔洛韦(纯度99.3％，购买于上海翰香生物科技有限公司)盐酸伊立替康(纯度99.5％，购买于上海翰香生物科技有限公司)实验动物：balb/c裸鼠spf级，雄性，体重20g-22g，北京维通利华实验动物技术有限公司实验动物中心提供，动物合格证号为：scxk(京)2012-0001。2.2实验方法与结果2.2.1伊立替康连续用药的荷瘤裸鼠分组及给药荷瘤裸鼠70只，体重20-22g，取60只，分为6组，即正常组，伊立替康组，伊立替康+阿昔洛韦40mg/kg组，伊立替康+阿昔洛韦100mg/kg组，伊立替康+阿昔洛韦500mg/kg组，伊立替康+阿昔洛韦1000mg/kg组，除正常组动物外，各组小鼠均腹腔注射伊立替康60mg/kg，各阿昔洛韦组在给予伊立替康60mg/kg同时给予相应剂量的阿昔洛韦。伊立替康连续腹腔注射4天，各阿昔洛韦组连续给药7天，计算动物存活时间，7天结束时，动物未死亡，记为144小时。比较伊立替康组与伊立替康+阿昔洛韦各组的动物存活时间差异。组间进行t检验。2.2.2实验结果表3结果显示伊立替康腹腔注射60mg/kg，连续注射4天，可明显增加动物死亡，减少存活时间(与正常组比较，p<0.01)；伊立替康+阿昔洛韦40mg/kg组，伊立替康+阿昔洛韦100mg/kg组，伊立替康+阿昔洛韦500mg/kg组，伊立替康+阿昔洛韦1000mg/kg灌胃给药组明显减少动物死亡，增加存活时间(与伊立替康组比较，p<0.5或p<0.01)，伊立替康+阿昔洛韦500mg/kg灌胃给药组、伊立替康+阿昔洛韦1000mg/kg灌胃给药组无动物死亡。表3阿昔洛韦对伊立替康连续用药的荷瘤裸鼠存活时间影响组别平均存活时间(h)正常组144伊立替康组90±39#伊立替康+阿昔洛韦40mg/kg129±20*伊立替康+阿昔洛韦100mg/kg135±16**伊立替康+阿昔洛韦500mg/kg144**伊立替康+阿昔洛韦1000mg/kg144**#，p<0.01，与正常组比较；*，p<0.05，**，p<0.01，与伊立替康组比较。当前第1页12