本发明属于医药
技术领域：
：，具体的说是一种含聚氧乙烯颗粒作为膨胀丸芯的硝苯地平微孔渗透泵微粒及其制备方法。
背景技术：
：：硝苯地平(nifedipine)，化学名称：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯，是钙离子拮抗剂中的一种，是变异性心绞痛的首选药物，临床适用于预防和治疗冠心病心绞痛，适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，也是心脑血管疾病的主要危险因素。我国高血压患病率约为12％，现有高血压患者数超过1亿人，且每年以超过300万人的速度增长。当前用于抗高血压的药物主要分为利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、作用于肾素-血管紧张素系统药物、交感神经阻滞剂等几大类。其中，钙离子拮抗剂作为抗高血压一线药物稳定的地位，在2003欧洲高血压防治指南中得到了肯定。硝苯地平普通片需日服三次，不能较好的维持体内血药浓度的稳定和每日血压的平稳。目前，硝苯地平缓释片和控释片，其中每日服用一次的控释制剂由德国拜耳公司生产，是24小时接近恒速释放的控释制剂，硝苯地平与24小时保持基本一致的释放速率，其体外释放曲线的相关性达0.99，即在释药后期释放速度未有大幅下降，与很多16h保持恒速释放的控释制剂相比有着一定的优势，即每日间的血压维持更加稳定状态。口服渗透泵控释片(opt)是目前为止最理想的口服控释制剂，其以渗透压为驱动力，使药物达到零级释放。其优点有：延长给药时间，减少给药次数，减少不良反应发生次数和程度；释药受体内条件如ph、胃肠道蠕动及食物等影响小，体内外相关性较好，极大的提高了药物的安全性和有效性。按照其结构特点，可将口服渗透泵分为单室渗透泵和多室渗透泵(又称推-拉渗透泵)两类。其中单室渗透泵片是渗透泵控释片的第一代产品，仅适用于水中溶解的药物(通常溶解度为5-30g/100ml)，片芯包含药物和促渗剂，外包一层控释的半透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个释药小孔，口服后胃肠道内的水分通过半透膜进入片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，加之高渗透辅料溶解，使膜内外存在大的渗透压差，将药液以恒定的速率压出释药孔，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯药物溶尽。多室渗透泵主要适用于难溶于水或有配伍禁忌的药物。其片芯是由双层或三层片构成。片芯中由药物、具有渗透压活性的亲水聚合物和其他辅料组成的一层为含药层；片芯的另外一层是由亲水性聚合物、渗透压促进剂和其他辅料组成，可以称为助推层。片芯外面包有半透膜，并在半透膜两边的片面上开一个或数个释药孔，药物通过释药孔与外环境相连。当渗透泵片进入水性环境时，水分经过释药孔和半透膜进入片芯，药物在促渗透剂的作用下部分溶解或混悬于水中，在渗透压的作用下从释药小孔释放出来，同时，助推层中的亲水聚合物吸水后体积膨胀，对药物从释药孔释放产生一定的推动作用。硝苯地平控释片24小时接近恒速释放，但是制备工艺复杂，首先要压制双层片，再包裹半透膜，然后进行激光打孔，对设备的要求非常高。中国发明专利cn105920000a(公开号)公开了国药集团广东环球制药发明的“硝苯地平缓释制剂及其制备方法”。其中涉及将硝苯地平与药学上可接受的辅料制备成含药缓释丸芯和含药速释层。从药物溶出曲线来看，供试品在不同条件介质中，5～6h的累积释放量就达到80％以上。缓释时间只能达到6个多小时。中国发明专利cn102429874a(公开号)公开发明了沈阳药科大学发明的“硝苯地平骨架型缓释微丸及其制备方法和应用”。其中涉及将硝苯地平液态共研磨物与相关辅料制备成骨架缓释微丸。从药物溶出曲线来看，供试品在2h左右释放达到40％，8小时左右达到50％，药物后期释放动力不足，表现出释放不完全的趋势。这也是难溶性药物制备成骨架型缓控释制剂不足的地方。多单元微粒系统(mups)比单单元系统有更多的优势，多单元可以很好的分散到胃肠道中，可以提高生物利用度，可以减少局部药物浓集、减少药物毒性危险和副作用(g.m.clarke,j.m.newton,m.d.short,comparativegastrointestinaltransitofpelletsystemofvaryingdensity,int.j.pharm.114(1995)1–11)，减小个体内或者个体外的生物利用度差异(j.p.decheshe,l.delattre,anewenterictabletofacetylsalicylicacid:biopharmaceuticalaspects,int.j.pharm.34(1996)257–262)。因而急需一种既能达到12小时缓慢释放又能使硝苯地平释放完全的多单元微粒制剂。技术实现要素：本发明的目的是提供一种硝苯地平微孔渗透泵微粒及其制备方法。为实现上述目的，本发明采用技术方案为：一种硝苯地平微孔渗透泵微粒，其特征在于:微孔渗透泵微粒为以聚氧乙烯颗粒作为膨胀丸芯。微孔渗透泵微粒由内至外依次为聚氧乙烯颗粒膨胀丸芯、硝苯地平含药层和半透膜，各组分质量比为氧乙烯颗粒：硝苯地平含药层：半透膜＝(10～40)：(15～75)：(5～50)。其中，所述聚氧乙烯颗粒为选自分子量为600000～7000000，优选分子量为1000000～7000000的范围，更优选分子量为4000000～7000000的范围；粒径选自50μm～400μm，优选100μm～400μm，更优选150～350μm。所述硝苯地平含药层由硝苯地平、粘合剂、渗透压调节剂、填充剂组成；各组分重量比例为硝苯地平：粘合剂：渗透压调节剂：填充剂＝(10～90)：(1～15)：(1～25)：(0～30)。所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或几种；所述渗透压调节剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、果糖、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、磷酸钠、磷酸二氢钠中的一种或几种；所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉及其衍生物、环糊精、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或几种。所述半透膜由纤维素、增塑剂、致孔剂构成；各组分重量比例为纤维素：增塑剂：致孔剂＝(10～50)：(1～15)：(1～25)。所述纤维素选自醋酸纤维素或乙基纤维素；所述增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油酸三乙酯、蓖麻油中的一种或几种；所述致孔剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或几种。一种硝苯地平微孔渗透泵微粒的制备方法：a)筛选粒径合适的聚氧乙烯颗粒作为膨胀丸芯；b)将硝苯地平与粘合剂、渗透压调节剂、填充剂配制成乙醇混悬液喷涂到聚氧乙烯颗粒膨胀丸芯表面制备硝苯地平含药微粒；c)将增塑剂、致孔剂与纤维素溶于有机溶剂-水溶液对硝苯地平含药颗粒进行包衣，制得硝苯地平微孔渗透泵微粒。所述制得的硝苯地平微孔渗透泵微粒按照制剂领域常规的方式填入胶囊或压成片剂。本发明的优点：本发明将聚氧乙烯颗粒作为膨胀丸芯制备硝苯地平微孔渗透泵微粒，将硝苯地平药物混悬液喷涂到聚氧乙烯颗粒上，然后包裹半透膜作为口服制剂。口服该制剂后，水分通过半透膜上的致孔剂进入药物层，药物层在水分和促渗剂等辅料的作用下形成混悬液，部分药物混悬液可以通过微孔释放出来，当水分穿透药物层接触膨胀丸芯，聚氧乙烯遇水膨胀，推动剩余的药物混悬液释放出来，能够以近似恒定的释药速率释放出活性药物硝苯地平。本发明的硝苯地平微孔渗透泵微粒结合了多单元微粒系统与渗透泵的特点，能够以近似恒定的速率释放活性药物硝苯地平，并且不受介质环境ph值、胃肠蠕动以及食物等因素的影响，具有较好的体内外相关性，可避免普通口服制剂造成的血药浓度波动，减少服药次数，极大提高药物的安全性、有效性和顺应性。本发明的制剂工艺简单，只需筛分聚氧乙烯颗粒、硝苯地平混悬液上药、半透膜包衣三步过程，不需要双层压片和激光打孔等繁琐的工艺及昂贵的设备。口服该制剂后，水分通过半透膜上的致孔剂进入药物层，药物层在水分和促渗剂等辅料的作用下形成混悬液，部分药物混悬液可以通过微孔释放出来，当水分穿透药物层接触膨胀丸芯，聚氧乙烯遇水膨胀，推动剩余的药物混悬液释放出来。本发明是制剂常用的技术，容易产业化。附图说明图1为本发明实施例提供的含聚氧乙烯颗粒作为膨胀丸芯的硝苯地平微孔渗透泵微粒示意图。图2为本发明实施例提供的各实施例获得制剂与市售制剂拜新同adalat-l在900ml0.25％sds，ph为6.8的溶出介质中的药物释放曲线图。具体实施方式以下实施例是对本发明的进一步描述，而不是对本发明范围的限制。本发明制剂能够以近似恒定的释药速率释放出硝苯地平。主要有聚氧乙烯颗粒、硝苯地平含药层和半透膜构成，其中硝苯地平含药层由硝苯地平、粘合剂、渗透压调节剂、填充剂及其他药用辅料组成；半透膜由醋酸纤维素或乙基纤维素、增塑剂、致孔剂构成。本发明所制备的硝苯地平微孔渗透泵微粒以近似零级释放速率释药，生产工艺简单，易于产业化放大。实施例1处方制备工艺：1、含药丸的制备：筛选粒径150～250μm的聚氧乙烯coagulant颗粒300g，置于dpp-ii流化床制粒包衣机中；称取处方量的硝苯地平、羟丙甲纤维素e5、氯化钠、乳糖，分散到95％的乙醇中，分散均匀。开启流化床鼓风量15±2(m3/h)/kg，雾化压力1.5±0.2bar，喷液速度15±1g/min，进风温度50±2℃，物料温度30±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥，得到硝苯地平含药丸。2、半透膜包衣称取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇4000、羟丙甲纤维素e5溶于丙酮-水溶液中，溶解完成后，将上述硝苯地平含药丸置于dpp-ii流化床制粒包衣机中，将溶解液喷至硝苯地平含药丸表面，流化床设定条件为开启流化床鼓风量18±2(m3/h)/kg，雾化压力1.6±0.2bar，喷液速度20±1g/min，进风温度45±2℃，物料温度28±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥，得到硝苯地平微孔渗透泵微粒。3、胶囊填充按照每粒胶囊硝苯地平标示量20mg填充胶囊(参见图1)。实施例2处方制备工艺：1、含药丸的制备：筛选粒径150～250μm的聚氧乙烯303颗粒300g，置于dpp-ii流化床制粒包衣机中；称取处方量硝苯地平、羟丙基纤维素lf、氯化钾、甘露醇，分散到95％的乙醇中，分散均匀。开启流化床鼓风量15±2(m3/h)/kg，雾化压力1.5±0.2bar，喷液速度14±1g/min，进风温度50±2℃，物料温度30±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥，得到硝苯地平含药丸。2、半透膜包衣称取处方量的醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯、羟丙基纤维素lf溶于丙酮-水溶液中，溶解完成后，将上述硝苯地平含药丸置于dpp-ii流化床制粒包衣机中，将溶解液喷至硝苯地平含药丸表面，流化床设定条件为开启流化床鼓风量18±2(m3/h)/kg，雾化压力1.6±0.2bar，喷液速度20±1g/min，进风温度45±2℃，物料温度28±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥，得到硝苯地平微孔渗透泵微粒。3、胶囊填充按照每粒胶囊硝苯地平标示量20mg填充胶囊。实施例3处方制备工艺：1、含药丸的制备：筛选粒径150～250μm的聚氧乙烯303颗粒300g，置于dpp-ii流化床制粒包衣机中；称取处方量硝苯地平、羟丙甲纤维素e5、氯化钠、乳糖，分散到95％的乙醇中，分散均匀。开启流化床鼓风量16±2(m3/h)/kg，雾化压力1.6±0.2bar，喷液速度18±1g/min，进风温度50±2℃，物料温度30±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥，得到硝苯地平含药丸。2、半透膜包衣称取处方量的乙基纤维素、聚乙二醇、羟丙甲纤维素e5溶于丙酮-水溶液中，溶解完成后，将上述硝苯地平含药丸置于dpp-ii流化床制粒包衣机中，将溶解液喷至硝苯地平含药丸表面，流化床设定条件为开启流化床鼓风量18±2(m3/h)/kg，雾化压力1.6±0.2bar，喷液速度20±1g/min，进风温度50±2℃，物料温度35±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥，得到硝苯地平微孔渗透泵微粒。3、胶囊填充按照每粒胶囊硝苯地平标示量20mg填充胶囊。实施例4处方制备工艺：1、含药丸的制备：筛选粒径150～250μm的聚氧乙烯coagulant颗粒300g，置于dpp-ii流化床制粒包衣机中；称取处方量硝苯地平、羟丙甲纤维素e5、氯化钠、乳糖，分散到95％的乙醇中，分散均匀。开启流化床鼓风量15±2(m3/h)/kg，雾化压力1.5±0.2bar，喷液速度14±1g/min，进风温度50±2℃，物料温度30±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥，得到硝苯地平含药丸。2、半透膜包衣称取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇、羟丙甲纤维素e5溶于丙酮-水溶液中，溶解完成后，将上述硝苯地平含药丸置于dpp-ii流化床制粒包衣机中，将溶解液喷至硝苯地平含药丸表面，流化床设定条件为开启流化床鼓风量18±2(m3/h)/kg，雾化压力1.6±0.2bar，喷液速度25±1g/min，进风温度50±2℃，物料温度35±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥，得到硝苯地平微孔渗透泵微粒。3、压片将硝苯地平微孔渗透泵微粒与适量填充剂混合，按照每片硝苯地平标示量20mg压片。实施例5处方1、含药丸的制备：筛选粒径100～200μm的聚氧乙烯coagulant颗粒300g，置于dpl-3/5流化床制粒包衣机中；称取处方量硝苯地平、羟丙甲纤维素e5、氯化钠、乳糖，分散到95％的乙醇中，分散均匀。开启流化床鼓风量26～35±2(m3/h)/kg，雾化压力2.0±0.2bar，喷液速度52±1g/min，进风温度50±2℃，物料温度30±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥，得到硝苯地平含药丸。2、半透膜包衣称取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇、羟丙甲纤维素e5溶于丙酮-水溶液中，溶解完成后，将上述硝苯地平含药丸置于dpl-3/5流化床制粒包衣机中，将溶解液喷至硝苯地平含药丸表面，流化床设定条件为开启流化床鼓风量36±2(m3/h)/kg，雾化压力2.0±0.2bar，喷液速度57±1g/min，进风温度46±2℃，物料温度28±2℃，喷液结束后，继续在流化床内干燥，得到硝苯地平微孔渗透泵微粒。3、胶囊填充按照每粒胶囊硝苯地平标示量20mg填充胶囊。实施例6溶出度测定避光操作，取上述实施例获得各制剂样品，按溶出度与释放度测定法(2015版药典通则0931第一法)，以900ml0.25％sds，ph为6.8的溶出介质，温度(37±0.5)℃转速为100r/min，取硝苯地平样品(n＝6)，每个溶出篮里放置一片/粒，分别在0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12h取样5ml，每次取样后即刻同时补充5ml溶出介质。取出的样品经过0.45μm水系微孔滤膜过滤，取续滤液。同时以市售药物作为对照，色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，加保护柱，流动相：乙腈：0.3％三乙胺(60:40，v/v),检测波长：265nm，流速0.8ml·min-1，进样量：20μl。计算各样品的累积释放度。累积释放度计算公式：xi校＝xi+(x1+x2+......+xi)v2/v1v1为溶出介质总体积，v2为每次取样后补充体积，xi为第i次实际测得的相对百分溶出度。由上述表1和图2可见，用聚氧乙烯颗粒作为膨胀丸芯的硝苯地平微孔渗透泵微粒与原研制剂相比，释放速度更加缓慢，而且能达到完全释放。当前第1页12当前第1页12