一种阿折地平中间体的生产方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿折地平中间体的生产方法，包括以下步骤：（1）酯化反应；（2）Pinner反应：a、使用流速为100-200ml/min的泵将溶剂A加入微反应器中，加热至220-260℃；b、缓慢向微反应器中滴加无水乙醇、二氯甲烷中，搅拌时间为3-5h；c、通入液氮，冷却至15-25℃，通入干燥的氯化氢气体2-6h，密封搅拌20-30h，制得混合液B备用；(3)中和反应；(4)成脒反应，即得阿折地平中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐化合物；本发明严格控制各步骤中反应体系的温度状态和反应物的使用量，中间体合成稳定，提高产品收率和纯度，减少了副反应，达到降低生产成本、缩短反应周期的目的，更适用于工业化大规模生产。
【专利说明】
一种阿折地平中间体的生产方法
技术领域
[0001]本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种阿折地平中间体的生产方法。
【背景技术】
[0002]阿折地平(azelnidipine)是由日本Sankyo和Ube Industries公司共同研制开发的一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，2003年5月下旬获准在日本上市，商品名为Calblock。阿折地平对动脉平滑肌细胞钙通道具有选择性阻滞作用，它能扩张血管、降低外周血管阻力和动脉压，临床上广泛用于轻度或中度原发性高血压、肾障碍伴高血压以及重症高血压等的治疗。阿折地平与尼卡地平、硝苯地平等二氢吡啶类钙通道阻滞剂相比，具有选择性高、降压作用强而持久、对心脏影响小等优点；目前，有关阿折地平制备方法以环氧氯丙烷与二苯甲胺为起始原料，经N —烷基化、环合、酯化、Pinner合成、中和、成脒反应先制备得到中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-( 二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐，然后与2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯经Hantzsch缩合制得阿折地平;在该路线中酯化、Pinner合成和中和三步反应中反应溶剂和反应条件的控制是至关重要的。但是，该操作繁琐，纯度较差，不易纯化，难以得到固体产物，且产率低，严重影响终产品的质量，使生产成本大大提高；因此，鉴于以上有必要将其进一步改进，提高阿折地平中间体的产量和质量等。
【发明内容】
[0003]有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明目的在于克服上述现有技术的不足而提供一种阿折地平中间体的生产方法。
[0004]为实现上述目的，一种阿折地平中间体的生产方法，包括以下步骤:
(1)酯化反应:a、在惰性气体保护下向反应釜中缓慢加入二甲苯胺、环氧氯丙烷以及有机溶剂按比例混合，搅拌时间为2_8h，温度控制在80-1000C ；
b、滴加氰乙酸和N,N-二环己基碳二亚胺继续反应3-5h;
c、反应完毕冷却，抽滤，滤液、水洗，制得溶剂A备用；
(2)Pinner反应:
a、使用流速为100-200ml/min的栗将溶剂A加入微反应器中，加热至220-260°C;
b、缓慢向微反应器中滴加无水乙醇、二氯甲烷中，搅拌时间为3-5h;
c、通入液氮，冷却至15-25°C，通入干燥的氯化氢气体2-6h，密封搅拌20_30h，制得混合液B备用；
(3)中和反应:
向混合液B中滴加碳酸氢钠，控制PH值为8.2-8.4，搅拌60-80min，抽滤，滤液蒸除溶剂，干燥后制得粉末C备用；
(4)成脒反应:
将粉末C用甲苯、二甲苯溶解后加入碳酸铵，升温至100-150°C，压力0-2MPa，反应完全后，分离纯化得白色晶体，即得阿折地平中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-( 二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐化合物。
[0005]进一步地，步骤(I)中甲苯胺、环氧氯丙烷以及有机溶剂的体积比例为1:(0.6-
0.8):(1.5-2.5)o
[0006]进一步地，步骤(I)中滴加氰乙酸和N，N- 二环己基碳二亚胺的体积为25ml、45ml ο
[0007]进一步地，步骤(2)中缓慢向微反应器中滴加无水乙醇、二氯甲烷的体积为60ml、70ml ο
[0008]进一步地，步骤(3)控制PH值为8.3。
[0009]进一步地，步骤(I)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
[0010]由于上述方案技术的运用，本发明发明较现有技术具备以下有益效果:本发明在传统阿折地平中间体的生产方法上进行改造，严格控制各步骤中反应体系的温度状态和反应物的使用量，中间体合成稳定，提高产品收率和纯度，减少了副反应，达到降低生产成本、缩短反应周期的目的，更适用于工业化大规模生产。
【具体实施方式】
[0011]以下将结合实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
[0012]本发明公开一种阿折地平中间体的生产方法，以下结合提出的实施例结构对本发明进一步说明。
[0013]实施例1一种阿折地平中间体的生产方法一种阿折地平中间体的生产方法，包括以下步骤:
(1)酯化反应:a、在惰性气体保护下向反应釜中缓慢加入二甲苯胺、环氧氯丙烷以及有机溶剂按比例混合，搅拌时间为2h，温度控制在80 0C ;
b、滴加氰乙酸和N,N-二环己基碳二亚胺继续反应3h;
c、反应完毕冷却，抽滤，滤液、水洗，制得溶剂A备用；
(2)Pinner反应:
a、使用流速为lOOml/min的栗将溶剂A加入微反应器中，加热至220°C;
b、缓慢向微反应器中滴加无水乙醇、二氯甲烷中，搅拌时间为3h;
c、通入液氮，冷却至15°C，通入干燥的氯化氢气体2h，密封搅拌20h，制得混合液B备用；
(3)中和反应:
向混合液B中滴加碳酸氢钠，控制PH值为8.2，搅拌60min，抽滤，滤液蒸除溶剂，干燥后制得粉末C备用；
(4)成脒反应:
将粉末C用甲苯、二甲苯溶解后加入碳酸铵，升温至100°C，压力IMPa，反应完全后，分离纯化得白色晶体，即得阿折地平中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-( 二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐化合物；
作为本发明的优选方案:步骤(I)中甲苯胺、环氧氯丙烷以及有机溶剂的体积比例为1:0.6:1.5;
作为本发明的优选方案:步骤(I)中滴加氰乙酸和N，N- 二环己基碳二亚胺的体积为25ml、45ml；
作为本发明的优选方案:步骤(2)中缓慢向微反应器中滴加无水乙醇、二氯甲烷的体积为60ml、70ml;
作为本发明的优选方案:步骤(I)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
[0014]实施例2—种阿折地平中间体的生产方法一种阿折地平中间体的生产方法，包括以下步骤:
(1)酯化反应:a、在惰性气体保护下向反应釜中缓慢加入二甲苯胺、环氧氯丙烷以及有机溶剂按比例混合，搅拌时间为2_8h，温度控制在90°C ;
b、滴加氰乙酸和N,N-二环己基碳二亚胺继续反应4h;
c、反应完毕冷却，抽滤，滤液、水洗，制得溶剂A备用；
(2)Pinner反应:
a、使用流速为150ml/min的栗将溶剂A加入微反应器中，加热至240°C;
b、缓慢向微反应器中滴加无水乙醇、二氯甲烷中，搅拌时间为3-5h;
c、通入液氮，冷却至20°C，通入干燥的氯化氢气体4h，密封搅拌25h，制得混合液B备用；
(3)中和反应:
向混合液B中滴加碳酸氢钠，控制PH值为8.3，搅拌70min，抽滤，滤液蒸除溶剂，干燥后制得粉末C备用；
(4)成脒反应:
将粉末C用甲苯、二甲苯溶解后加入碳酸铵，升温至125°C，压力1.5MPa，反应完全后，分离纯化得白色晶体，即得阿折地平中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-( 二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐化合物；
作为本发明的优选方案:步骤(I)中甲苯胺、环氧氯丙烷以及有机溶剂的体积比例为1:0.7:2;
作为本发明的优选方案:步骤(I)中滴加氰乙酸和N，N- 二环己基碳二亚胺的体积为25ml、45ml；
作为本发明的优选方案:步骤(2)中缓慢向微反应器中滴加无水乙醇、二氯甲烷的体积为60ml、70ml;
作为本发明的优选方案:步骤(I)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
[0015]实施例3—种阿折地平中间体的生产方法一种阿折地平中间体的生产方法，包括以下步骤:
(1)酯化反应:a、在惰性气体保护下向反应釜中缓慢加入二甲苯胺、环氧氯丙烷以及有机溶剂按比例混合，搅拌时间为8h，温度控制在100°C ;
b、滴加氰乙酸和N,N-二环己基碳二亚胺继续反应5h;
c、反应完毕冷却，抽滤，滤液、水洗，制得溶剂A备用；
(2)Pinner反应:
a、使用流速为200ml/min的栗将溶剂A加入微反应器中，加热至260°C ; b、缓慢向微反应器中滴加无水乙醇、二氯甲烷中，搅拌时间为5h;
C、通入液氮，冷却至25°C，通入干燥的氯化氢气体6h，密封搅拌30h，制得混合液B备用；
(3)中和反应:
向混合液B中滴加碳酸氢钠，控制PH值为8.4，搅拌SOmin，抽滤，滤液蒸除溶剂，干燥后制得粉末C备用；
(4)成脒反应:
将粉末C用甲苯、二甲苯溶解后加入碳酸铵，升温至150°C，压力2MPa，反应完全后，分离纯化得白色晶体，即得阿折地平中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-( 二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐化合物；
作为本发明的优选方案:步骤(I)中甲苯胺、环氧氯丙烷以及有机溶剂的体积比例为1:0.8:2.5;
作为本发明的优选方案:步骤(I)中滴加氰乙酸和N，N- 二环己基碳二亚胺的体积为25ml、45ml；
作为本发明的优选方案:步骤(2)中缓慢向微反应器中滴加无水乙醇、二氯甲烷的体积为60ml、70ml;
作为本发明的优选方案:步骤(I)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
[0016]以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
【主权项】
1.一种阿折地平中间体的生产方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)酯化反应:a、在惰性气体保护下向反应釜中缓慢加入二甲苯胺、环氧氯丙烷以及有机溶剂按比例混合，搅拌时间为2_8h，温度控制在80-1000C ； b、滴加氰乙酸和N,N-二环己基碳二亚胺继续反应3-5h; c、反应完毕冷却，抽滤，滤液、水洗，制得溶剂A备用； (2)Pinner反应: a、使用流速为100-200ml/min的栗将溶剂A加入微反应器中，加热至220-260°C; b、缓慢向微反应器中滴加无水乙醇、二氯甲烷中，搅拌时间为3-5h; c、通入液氮，冷却至15-250C，通入干燥的氯化氢气体2-6h，密封搅拌20_30h，制得混合液B备用； (3)中和反应: 向混合液B中滴加碳酸氢钠，控制PH值为8.2-8.4，搅拌60-80min，抽滤，滤液蒸除溶剂，干燥后制得粉末C备用； (4)成脒反应: 将粉末C用甲苯、二甲苯溶解后加入碳酸铵，升温至100-150°C，压力0-2MPa，反应完全后，分离纯化得白色晶体，即得阿折地平中间体3-氨基-3-亚氨基丙酸-1-( 二苯甲基)-3-氮杂环丁酯乙酸盐化合物。2.根据权利要求1所述的一种阿折地平中间体的生产方法，其特征在于，步骤(I)中甲苯胺、环氧氯丙烷以及有机溶剂的体积比例为1:(0.6-0.8):(1.5-2.5)。3.根据权利要求1所述的一种阿折地平中间体的生产方法，其特征在于，步骤(I)中滴加氰乙酸和N，N- 二环己基碳二亚胺的体积为25ml、45ml。4.根据权利要求1所述的一种阿折地平中间体的生产方法，其特征在于，步骤(2)中缓慢向微反应器中滴加无水乙醇、二氯甲烷的体积为60ml、70ml。5.根据权利要求1所述的一种阿折地平中间体的生产方法，其特征在于，步骤(3)控制PH值为8.3。6.根据权利要求1所述的一种阿折地平中间体的生产方法，其特征在于，步骤(I)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
【文档编号】C07D205/04GK105949102SQ201610441451
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2016年6月20日
【发明人】邢远
【申请人】许昌豪丰化学科技有限公司