一种塑制法制备参麦地黄丸的方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体是涉及塑制法制备参麦地黄丸的工艺，尤其是用制丸机的工业化大生产方法制备水蜜丸的工艺，使之成为一种制备水蜜丸剂型的新工艺。

背景技术：

在《中华人民共和国药典》(2015年版)四部“制剂通则0108丸剂”中规定如下：丸剂系指原料药物与适宜的辅料制成的球形或类球形固体制剂，分为蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、浓缩丸、蜡丸和滴丸等类型。其中：

水蜜丸是指饮片细粉以炼蜜和水为黏合剂制成的丸剂。除另有规定外，供制丸剂用的药粉应为细粉或最细粉，辅料至少包括蜜或蜜水混合物。

参麦地黄丸是传统中成药，目前只有丸剂(水蜜丸)剂型，临床疗效确切，应用范围广，属临床常用药，其标准收载于卫生部药品标准中药成方制剂第2册(ws3-b-0319-90)，制备方法为泛制法。

传统泛制法制备参麦地黄丸时，需要经历起模、层层泛制使成型、筛丸、盖面、干燥、选丸等步骤，时间长，一般需要10～15小时；制备过程繁琐，劳动强度大，起模、成型过程中需要人工一层层地泛制、筛分，影响生产效率，并造成污染机会增加，易造成微生物超标，使产品不合格；同时泛制法系用饮片细粉层层泛制而成，丸粒大小均匀度较差，重量差异大，尾料多、一次成型率较低，结构致密，溶散时限容易出现不合格，不利于有效成分的溶出和吸收。

采用塑制法制备参麦地黄丸，是将饮片细粉加入炼蜜、水在混合机内混合制成丸块、炼药机内炼制，然后通过制丸机完成制丸，再经整丸、干燥而成，全过程均由机械完成，减少了药物与人的直接接触，过程大幅简化，因此污染机会减少，不易染菌，卫生标准易控制；同时制丸机采用统一的制丸模具，成品的均匀度好，药丸重量差异小；生产效率更高，得率更高，产量更大。特别是塑制法工艺制丸成品溶散时限大幅改善，克服了传统泛制法成品溶散时限长，影响患者体内药物吸收问题，因此，本发明提供的塑制法制备参麦地黄丸方法，解决了参麦地黄丸大小不均一、重量差异大，溶散时限长，微生物易超标等质量问题。

技术实现要素：

本申请人通过制剂学方面的深入研究，发明了塑制法制备参麦地黄丸的一种新工艺，按此法制备的参麦地黄丸质量稳定，疗效确切。

本发明的目的在于提供塑制法制备参麦地黄丸的新工艺，采用传统中成药参麦地黄丸处方的中药配伍组分作为该方法的原料药，以参麦地黄丸的原料处方配比作为该方法的用量，将原料药饮片细粉与适量的粘合剂蜂蜜和水以混合机混合制成丸块，通过炼药机炼制，在制丸机中挤出制丸条、由制丸刀切割成大小均匀的药丸，再经整丸、干燥后得成品。

本发明采用的工艺步骤均涵盖饮片细粉混合、炼药、制丸条、搓丸、整丸、干燥等环节。塑制法用炼蜜选自相对密度为1.35-1.40，含水量为10％-20％的炼制蜂蜜。

与泛制法制备参麦地黄丸比较，本发明的塑制法优势在于：

1.精确性

药丸重量差异比较，塑制法重量差异≤2.4％，泛制法重量差异≤5.9％，二者相比有显著差异，说明塑制法与泛制法相比精确度提高了。

2.批生产完成时间

完成同样批量参麦地黄丸(以300kg为例)，泛制法需要约12～15小时，塑制法经需要8-10小时，生产效率大大提高。同时消除了传统的凭经验操作带来的人为因素差异，使得污染机会减少，不易染菌，卫生标准易控制。

3.溶散时限

按照2015年版《中国药典》四部通则0921崩解时限检查法片剂项下的方法加挡板进行检查，水蜜丸溶散时限应：≤1小时。

塑制法溶散时限：30分钟以内

泛制法溶散时限：30-56分钟

塑制法制备的药丸溶散时限比泛制法有明显改善。

4.可自动化程度

泛制法制备工艺繁琐，劳动强度大，起模、成型过程中需要人工一层层地泛制、过筛，影响生产效率。

塑制法制备工艺流程顺畅，采用自动化的混合机、炼药机、制丸机生产，生产量大，生产时间短。

为达到上述目的，本发明为塑制法制备参麦地黄丸的方法，是通过以下技术方案实现的：

步骤：

(1)药材粉碎：按一定量分别称取熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、牡丹皮、北沙参和麦冬，混合均匀，置于粉碎机中粉碎，过筛，混匀，备用；

(2)辅料处理：将蜂蜜过筛滤除杂质，炼至105～115℃时，相对密度为1.35左右，含水量为14-20％；或116-118℃时，相对密度为1.37左右，含水量在14％-16％；或119-122℃时，相对密度为1.4左右，含水量在10％以下。

(3)制丸块：将步骤(1)中粉碎得到的饮片细粉在搅拌机中混合一定时间，加入步骤(2)中的炼蜜及少量水，搅拌均匀，即得丸块；

(4)炼药：将步骤(3)中制得的丸块置于炼药机中，重复炼制数次；

(5)制丸粒：将步骤(4)中炼好的药条置于中药制丸机内挤出制丸条、制丸刀切割制得丸粒；

(6)整丸：将丸粒置泛丸锅内喷入少量稀释的蜜水，并撒入少量药物细粉，反复数次，使药丸外观圆整一致。

(7)干燥：将湿丸置于烘箱中进行干燥，得参麦地黄丸。

所述步骤(7)制得的参麦地黄丸置于适宜大小的药筛中筛选大小适合的丸粒。

所述步骤(1)中药材粉碎的粒度为80-120目。

所述步骤(3)中制丸块的混合时间为20-40min，制丸块加水量为10-20ml/100g药材饮片细粉。

所述步骤(4)中的炼药次数为1-4次。

所述步骤(6)中的整丸加粉量为1-2％。

所述步骤(7)中的干燥温度为60-80℃，干燥时间为4-6h。

综上所述，本发明的有益效果如下：

本发明为塑制法制备参麦地黄丸的一种新工艺，消除了传统的凭经验操作带来的人为因素差异，使得污染机会减少，不易染菌，卫生标准易控制；生产效率更高，产量更大，得率更高，成品的均匀度更好，重量差异小，从而有利地保证了产品质量，为参麦地黄丸的工业化生产提供了依据。

附图说明

图1为丹皮酚最大吸收波长；

图2为丹皮酚标准曲线；

图3为淀粉粒显微鉴别；

图4为茯苓菌丝显微鉴别；

图5为草酸钙簇晶显微鉴别；

图6为泽泻tlc鉴别结果，其中，左：供试品溶液右：泽泻对照药材；

图7为丹皮酚tlc鉴别结果，其中，左：丹皮酚对照品溶液右：供试品溶液。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。

1参麦地黄丸制备

1.1处方

本实施例塑制法制备参麦地黄丸的原料处方配比为：北沙参200g，熟地黄400g，麦冬150g，牡丹皮150g，山药200g，山茱萸(蒸)200g，茯苓150g，泽泻150g。

1.2制备

本实施例塑制法制备参麦地黄丸的正交实验设计：塑制法制备丸剂过程中容易出现的问题主要为溶散时限超限、裂丸等。药材的粉碎粒度、黏合剂用量、混合制丸块时间、干燥温度和干燥时间等对溶散时限和丸剂外观均有一定的影响。因此，以溶散时限和丸剂外观圆整度作为评价指标，以药材粉碎粒度、制丸块加水量、混合制丸块时间、炼药次数、整丸加粉量、干燥温度、干燥时间为因素，每个因素拟定3个水平，因素水平表见表1，进行l18(3⁷)正交试验。

表1：因素水平表

本实施例塑制法制备参麦地黄丸的方法包括如下步骤：

1.2.1药材粉碎：按处方量分别称取熟地黄、山茱萸(蒸)、山药、泽泻、茯苓、牡丹皮、北沙参和麦冬饮片，混合均匀，置粉碎机中粉碎，过筛，混匀，备用。

1.2.2混合制丸块：将经粉碎的饮片细粉在搅拌机中搅拌混合均匀，加入炼蜜(每100g粉末加炼蜜35g)与适量的水，搅拌混合，制丸块。

1.2.3炼药出条：将制得的丸块置炼药机内，由机械力将丸块挤出，重复炼数次，炼合成组织均匀、软硬相同的物料。

1.2.4制丸：将炼好的药置制丸机内挤出制丸条，要求粗细均匀一致，不易断，粘性佳，表面光滑，内面充实无空隙；再由制丸机上的制丸刀搓丸制得丸粒。为防止丸粒粘连，制丸中可加少量乙醇，并于制出丸粒中加入少量药物细粉。

1.2.5整丸：将制出药丸置泛丸锅内，喷入少量稀释的炼蜜，并撒入少量药物细粉，反复数次，使药丸外观圆整一致。注意加入药粉宜细、少，整丸时间宜短。

1.2.6干燥：将湿丸立即放入烘箱中进行干燥，得参麦地黄丸。

1.2.7选丸：置适宜大小的筛网中或选丸机中筛选得圆整、大小均匀的丸粒。

正交试验结果综合评分说明：

取100粒参麦地黄丸观察，外观圆整无开裂，大小、色泽均匀，无粘连的为100分。出现百分之五裂丸的为95分，出现百分之十裂丸情况的为90，依次类推。溶散时限以30min为100分，30min内时间每减少1min加1分，超过30min每增加1min扣1分。外观与溶散时限的分值各占50％。结果见表2。

表2：l18(3⁷)正交试验结果

(1)直观分析

由表2可以看出，在进行的18次试验中，以第13方案为最好，具体试验方案为a2b1c2d3e1f2g3，综合评分为98分。

由极差r的大小，可知a为最主要因素，f为最次要因素。因素主次关系为：

主→次a＞d＞b＞c＞e＞g＞f

最佳工艺条件为：a2b3c2d3e1f3g2，即药物粉碎粒度100目、混合制丸块时加水量10ml/每100g药物细粉、制丸块混合时间30min、炼药3次、整丸加粉量1％、干燥温度80℃、干燥时间5h。

该水平组合并未出现在18次正交试验中，按该工艺参数再做三次重复试验，结果见表3。

表3：重复试验结果

由表3可以看出：用本试验所筛选的最佳工艺条件生产出来的参麦地黄丸外观圆整，大小、色泽均匀，无粘连，溶散时限、水分均符合2015年版《中国药典》四部要求。外观和溶散时限的平均综合评分为102.2分，优于第13号试验方案，因此确定最优化工艺为a2b3c2d3e1f3g2。

即最佳工艺为：药材粉碎粒度100目、混合制丸块加水量10ml/每100g药物细粉、制丸块的混合时间30min、炼药3次、整丸加粉量1％、干燥温度80℃、干燥时间5h。

(2)方差分析

表4：方差分析表

f0.05(2,3)＝9.55，f0.01(2,3)＝34.12

sse＝ss总-ssa-ssb-ssc-ssd-sse-ssf-ssg

(公式：自由度f因＝因素水平数-1；总自由度f总＝n-1＝18-1＝17；误差自由度fe＝f总-∑f因＝17-2×7＝3，因素的方差＝ss因/f因；误差的方差＝sse/fe；f检验：)

由表4可以看出：fa>34.12，故因子a作用极为显著，应选a2；fb、fc、fd、fe均>9.55，故因子b、c、d、e作用显著，应选b3、c2、d3、e1；ff、fg均＜9.55，故因子f、g作用不显著，考虑到提高生产效率、降低生产成本，选择f3、g2。

最佳工艺方案：a2b3c2d3e1f3g2，与直观分析结果一致。

性能测试

分别对实施例1及市售泛制法制备的参麦地黄丸进行外观、重量差异和溶散时限比较研究。

1外观检查：取塑制法及市售泛制法制备的参麦地黄丸样品各三批，每批9g，目测检查其外观。结果见表5：

表5：外观检查结果表

2重量差异检查：按重量差异测定法(2015年版《中国药典》四部通则0108)测定：以10丸为一份，取供试品10份，分别称定重量，再与每份标示重量(每丸标示量×称取丸数)相比较，按下表规定，超出重量差异限度的不得多于2份，并不得有一份超出限度1倍。结果见表6。

表6：重量差异结果

由表6可知，同市售泛制法制备的参麦地黄丸相比，本发明的塑制法制备的参麦地黄丸重量差异均在2.4％以内，比市售泛制法制备的参麦地黄丸(重量差异在5.9％以内)大小更均匀、重量差异更小，服用剂量更均匀，更有利于疗效的发挥。

3溶散时限测定：照崩解时限检查法(2015年版《中国药典》四部通则0921)片剂项下的方法加挡板进行检查，水蜜丸应在1小时内全部溶散。操作过程中如供试品黏附挡板妨碍检查时，应另取供试品6丸，以不加挡板进行检査。上述检査，应在规定时间内全部通过筛网。如有细小颗粒状物未通过筛网，但已软化且无硬心者可按符合规定论。结果见表7。

表7：溶散时限表

由表7可知，同市售泛制法制备的参麦地黄丸相比，本发明的塑制法制备的参麦地黄丸溶散时限均在30分钟以内，比泛制法溶散时限30-56分钟更小，更有利于有效成分的溶出和吸收，生物利用度更高。塑制法溶散时限：

传统的泛制法制备参麦地黄丸的生产工序繁多，产品质量难以控制。本试验采用塑制法工艺制备参麦地黄丸，并设计了l18(3⁷)正交试验优化塑制法工艺，确定了最佳工艺参数，确定的最佳工艺条件为：药物粉碎粒度100目、混合制丸块加水量10ml/100g药物细粉、制丸块的混合时间30min、炼药次数3次、整丸加粉量1％、干燥温度80℃、干燥时间5h，最佳工艺制备的参麦地黄丸外观圆整，大小、色泽均匀，无粘连，溶散时限为27min以内，重量差异为2.4％以内，制得的参麦地黄丸外观、重量差异和溶散时限均符合2015年版《中国药典》规定。

本发明塑制法制备参麦地黄丸的新工艺消除了传统的凭经验操作带来的人为因素差异，使得污染机会减少，不易染菌，卫生标准易控制；生产效率更高，产量更大；成品的均匀度更好，重量差异更小，从而有利地保证了产品质量，为参麦地黄丸的工业化生产提供了依据。

上述实施例仅用于解释说明本发明的发明构思，而非对本发明权利保护的限定，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应落入本发明的保护范围。