专利名称：麦味地黄制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于肺肾阴亏，潮热盗汗，咽干咳血，眩晕耳鸣，腰膝酸软，消渴的组方及其制备工艺。
背景技术：
肺肾阴亏，潮热盗汗，咽干咳血，眩晕耳鸣，腰膝酸软，消渴是临床常见症状，中医常采取滋肾养肺的手段对其进行治疗，且疗效显著，麦味地黄丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片的制备工艺，其制得的药丸可用于主治肺肾阴亏，潮热盗汗，咽干咳血，眩晕耳鸣，腰膝酸软，消渴。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成麦冬30～360份五味子20～240份熟地黄80～960份山茱萸(制)40～480份 牡丹皮30～360份山药40～480份茯苓30～360份泽泻30～360份优选麦冬60份五味子40份熟地黄160份山茱萸(制)80份 牡丹皮60份山药80份茯苓60份泽泻60份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取五味子粉末，采取超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)放于萃取釜中，萃取釜压力25MPa，温度50℃，解析釜II压力10MPa，温度65℃，解析釜III压力6MPa，温度30℃，萃取45～90分钟，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；(2)取剩余药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。
该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)取五味子药材打粉入药；(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～4次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。
该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤
①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
一、对阴虚模型动物红细胞免疫功能及脂质过氧化物的影响1、方法1.1大鼠阴虚模型建立及给药大鼠雌雄各半，随机分为正常对照组、阴虚造型组(以下简称造型组)、工艺①浸膏组(0.16g/kg)、工艺②浸膏组(0.20g/kg)。每天给药一次，连续十天；对照组、造型组给蒸馏水，在给药第6天起，除对照组外，其余各组给T3(18μg/只)连续5天，给药途径均为灌胃。第11天处死动物取血测定红细胞免疫功能，取肝测过氧化脂质分解产物----丙二醛(MDA)。
1.2红细胞C3b受体花环及免疫复合物花环(IC花环试验)参照文献进行。
1.3血清中红细胞免疫粘附促进因子及抑制因子的测定参照文献进行，稍加改进，采用人B型红血球做指示细胞，试验中采用同一批补体致敏酵母菌，各实验组与对照组同批测定。
1.4肝过氧化脂质分解产物----MDA含量测定，参照文献进行。
2、结果2.1对红细胞免疫功能的影响表1对阴虚大鼠红细胞免疫功能的影响(x±s)
注与空白组比较①P＜0.05，④P＜0.01；与造模组比较②P＜0.05，③P＜0.01，⑤P＜0.001从表1可见造型组红细胞C3b受体花环率(RRCF)下降，与对照组相比差别显著(P＜0.05)。大剂量T3使大鼠红细胞CR1受体活性受抑，浸膏组均能使下降的RRCF升高，与造型组相比差异显著(P＜0.05)，并使其回升到正常水平，但与对照组相比均无显著差异(P＞0.05)。提示该浸膏对阴虚大鼠红细胞CR1受体活性有较好的保护作用，均能提高阴虚大鼠红细胞免疫功能。造模组红细胞膜上粘附免疫复合物增多，与对照组相比差异显著(P＜0.05)，各给药组免疫复合物花环率(RICR)明显下降(P＜0.05)，接近对照组水平。各给药组间RRCF与RICR差异不显著(P＞0.05)。
2.2对红细胞免疫调节因子的影响从表1可见，造模大鼠血清对红细胞C3b受体花环形成促进率(RFER)下降，抑制率(RFIR)增高(P＜0.001)，大剂量T3对大鼠红细胞免疫调节因子有显著影响，浸膏组均能拮抗大鼠阴虚状态下的促进因子活性的降低(P＜0.01)和抑制因子活性的增高(P＜0.001)。CR1受体活性在阴虚状态下的变化及浸膏组对它的影响与调节因子活性的变化密切相关。各给药组均能使促进因子和抑制因子回到正常水平，与对照组相比无显著差异(P＞0.05)。
2.3对MDA的影响表2对阴虚大鼠MDA的影响(x±s)
从表2可见，造模组MDA含量比对照组明显升高P＜0.01)，各给药组均能使升高的MDA含量下降(P＜0.05)，回到正常水平。它们均可能有一定的抗脂质过氧化，抗自由基和抗衰老的功效。
二、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗肺肾阴亏，潮热盗汗，咽干咳血，眩晕耳鸣，腰膝酸软，消渴的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其滋肾养肺等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方麦冬60g五味子40g熟地黄160g山茱萸(制)80g 牡丹皮60g山药80g茯苓60g泽泻60gPEG4000100g制成 1000丸制备方法(1)取五味子粉末，采取超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)放于萃取釜中，萃取釜压力25MPa，温度50℃，解析釜II压力10MPa，温度65℃，解析釜III压力6MPa，温度30℃，萃取60分钟，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶6，超声40min，得包合物；(2)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；
(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方麦冬228g五味子152g熟地黄608g山茱萸(制)304g 牡丹皮228g山药304g茯苓228g泽泻228gPEG400 400g制成1000粒制备方法(1)取五味子粉末，采取超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)放于萃取釜中，萃取釜压力25MPa，温度50℃，解析釜II压力10MPa，温度65℃，解析釜III压力6MPa，温度30℃，萃取60分钟，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶6，超声40min，得包合物；(2)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方麦冬360g五味子240g熟地黄960g山茱萸(制)480g 牡丹皮360g山药480g茯苓360g泽泻360g制成1000g制备方法(1)取五味子药材打粉入药；(2)取处方剩余药材，用75％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；
(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精250.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方麦冬144g五味子96g 熟地黄384g山茱萸(制)192g 牡丹皮144g山药192g茯苓144g泽泻144g制成1000片制备方法(1)取五味子药材打粉入药；(2)取处方剩余药材，用75％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成麦冬 30～360份五味子20～240份熟地黄80～960份山茱萸(制)40～480份牡丹皮30～360份山药 40～480份茯苓 30～360份泽泻 30～360份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成麦冬 60份五味子40份熟地黄160份山茱萸(制)80份牡丹皮60份山药 80份茯苓 60份泽泻 60份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取五味子粉末，采取超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)放于萃取釜中，萃取釜压力25MPa，温度50℃，解析釜II压力10MPa，温度65℃，解析釜III压力6MPa，温度30℃，萃取45～90分钟，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；(2)取剩余药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取五味子药材打粉入药；(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～4次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取五味子粉末，采取超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)放于萃取釜中，萃取釜压力25MPa，温度50℃，解析釜II压力10MPa，温度65℃，解析釜III压力6MPa，温度30℃，萃取45～90分钟，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；(2)取剩余药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取五味子药材打粉入药；(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～4次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于肺肾阴亏，潮热盗汗，咽干咳血，眩晕耳鸣，腰膝酸软，消渴的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61P1/14GK1775264SQ20051011599
公开日2006年5月24日 申请日期2005年11月18日 优先权日2005年11月18日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司