专利名称：妇康制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗产后气血不足，虚中夹瘀，寒热错杂的胁腹胀痛，腹痛，头身疼痛，恶露不绝，血晕昏迷，大便秘结，无乳等症的组方及其制备工艺。
背景技术：
产后气血不足，虚中夹瘀，寒热错杂的胁腹胀痛，腹痛，头身疼痛，恶露不绝，血晕昏迷，大便秘结，无乳等症是临床常见症状，中医常采取益气养血，行气化瘀的手段对其进行治疗，且疗效显著，妇康丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片的制备工艺，其制得的药丸可用于主治产后气血不足，虚中夹瘀，寒热错杂的胁腹胀痛，腹痛，头身疼痛，恶露不绝，血晕昏迷，大便秘结，无乳等症。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成白术(土炒)6～30份党参6～30份 茯苓6～30份苍术(米甘水炙)6～30份川芎(酒炙)6～30份熟地黄6～30份川牛膝6～30份蒲黄 6～30份香附6～30份乳香(麸炒)6～30份木瓜 6～30份延胡索(醋炙)6～30份高良姜6～30份没药(麸炒)6～30份青皮(醋炙)6～30份地榆(炭)14～70份 当归(酒炙)14～70份 乌药(醋炙)6～30份白芍(酒炙)14～70份 桃仁(去皮尖，炒)6～30份 益母草 14～70份羌活 14～70份 山茱萸(蒸)14～70份 三棱(醋炙)14～70份木香 14～70份 陈皮14～70份 五灵脂(醋炙)14～70份甘草 14～70份 大黄(制)750～3750份优选
白术(土炒)12份 党参12份 茯苓12份苍术(米甘水炙)12份 川芎(酒炙) 12份 熟地黄 12份川牛膝12份 蒲黄12份 香附12份乳香(麸炒)12份 木瓜12份 延胡索(醋炙)12份高良姜12份 没药(麸炒) 12份 青皮(醋炙) 12份地榆(炭) 28份 当归(酒炙) 28份 乌药(醋炙) 12份白芍(酒炙)28份 桃仁(去皮尖，炒)12份 益母草 28份羌活 28份 山茱萸(蒸) 28份 三棱(醋炙)28份木香 28份 陈皮28份 五灵脂(醋炙) 28份甘草 28份 大黄(制)1500份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取白术、当归、川芎、苍术、乳香、没药、香附、羌活、木香等九味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取3.0～4.0h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离II)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶46，超声30～70min，得包合物；(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取三次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；
(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。
该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)含挥发油的药材提取同上；(2)取剩余药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。
该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、对小白鼠子宫发育的影响取昆明种雌性小白鼠，体重18～22g，40只，每组10只，空白对照组(等量蒸馏水)、工艺①浸膏组(0.41g/kg)、工艺②浸膏组(0.49g/kg)、女金丹片(12g/kg)，灌胃给药，每日一次，连续15天，于第16天动物称量体重，处死。摘取子宫和卵巢迅速在万分之一天平称重，并换算成脏器指数，观察该浸膏对小鼠子宫和卵巢的影响。
表1 对小白鼠子宫发育的影响(x±s)
表中数据表明，该浸膏与空白对照组及阳性对照组比较，均无显著性差异。
2、对小白鼠的镇痛作用取体重为18～22g昆明种小白鼠雌性40只，随机分成4组，每组10只，分组和给药方法同上。每日灌胃给药一次，连续五天，于最后一次给药后30分钟腹腔注射0.05％酒石酸锑钾溶液0.2ml/只，观察记录30分钟内各组动物由酒石酸锑钾引起的扭体次数。试验结果见表2。
表2对小白鼠的镇痛作用(x±s)
结果表明，该浸膏组和阳性对照组可明显降低小白鼠扭体次数，有明显的抑制疼痛作用。
3、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗产后气血不足，虚中夹瘀，寒热错杂的胁腹胀痛，腹痛，头身疼痛，恶露不绝，血晕昏迷，大便秘结，无乳等症的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其益气养血，行气化瘀等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方白术(土炒)4g党参 4g茯苓 4g苍术(米甘水炙)4g川芎(酒炙)4g熟地黄4g川牛膝4g蒲黄 4g香附 4g乳香(麸炒)4g木瓜 4g延胡索(醋炙)4g高良姜4g没药(麸炒)4g青皮(醋炙) 4g地榆(炭) 10g 当归(酒炙)10g 乌药(醋炙) 4g白芍(酒炙)10g 桃仁(去皮尖，炒)4g 益母草 10g羌活 10g 山茱萸(蒸)10g 三棱(醋炙)10g木香 10g 陈皮 10g 灵脂(醋炙)10g甘草 10g 大黄(制) 540gPEG4000 100g制成 1000丸制备方法
(1)取白术、当归、川芎、苍术、乳香、没药、香附、羌活、木香等九味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取4.0h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离II)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6，油与β-CD比为1∶5，超声30min，得包合物；(2)取处方剩余药材，用75％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取三次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方白术(土炒)21.5g 党参 21.5g茯苓 21.5g苍术(米甘水炙)21.5g 川芎(酒炙)21.5g熟地黄21.5g川牛膝21.5g 蒲黄 21.5g香附 21.5g乳香(麸炒)21.5g 木瓜 21.5g延胡索(醋炙)21.5g高良姜21.5g 没药(麸炒)21.5g青皮(醋炙)21.5g地榆(炭) 50g当归(酒炙) 50g乌药(醋炙)21.5g白芍(酒炙)50g桃仁(去皮尖，炒)21.5g 益母草 50g羌活 50g山茱萸(蒸)50g 三棱(醋炙)50g木香 50g陈皮 50g 五灵脂(醋炙)50g甘草 50g大黄(制)2685gPEG400600g制成 1000粒制备方法(1)取白术、当归、川芎、苍术、乳香、没药、香附、羌活、木香等九味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取4.0h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离II)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6，油与β-CD比为1∶5，超声30min，得包合物；(2)取处方剩余药材，用75％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取三次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方白术(土炒)30g党参 30g茯苓 30g苍术(米甘水炙)30g川芎(酒炙)30g熟地黄30g川牛膝30g蒲黄 30g香附 30g乳香(麸炒)30g木瓜 30g延胡索(醋炙)30g高良姜30g没药(麸炒)30g青皮(醋炙)30g地榆(炭) 70g当归(酒炙)70g乌药(醋炙)30g白芍(酒炙)70g桃仁(去皮尖，炒)30g 益母草70g羌活 70g山茱萸(蒸)70g三棱(醋炙)70g木香 70g陈皮 70g五灵脂(醋炙)70g甘草 70g大黄(制)3750g制成 1000g制备方法(1)含挥发油的药材提取同上；(2)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1.0小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精160.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方白术(土炒)11g 党参 11g茯苓 11g苍术(米甘水炙)11g 川芎(酒炙)11g熟地黄11g川牛膝11g 蒲黄 11g香附 11g乳香(麸炒)11g 木瓜 11g延胡索(醋炙)11g高良姜11g 没药(麸炒)11g青皮(醋炙)11g
地榆(炭) 25g 当归(酒炙) 25g 乌药(醋炙)11g白芍(酒炙)25g 桃仁(去皮尖，炒)11g益母草25g羌活 25g 山茱萸(蒸) 25g 三棱(醋炙)25g木香 25g 陈皮25g灵脂(醋炙)25g甘草 25g 大黄(制)1335g制成 1000片制备方法(1)含挥发油的药材提取同上；(2)取剩余药材，加水煎煮3次，每次1.0小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物。
(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成白术(土炒)6～30份党参6～30份茯苓6～30份苍术(米甘水炙)6～30份川芎(酒炙) 6～30份熟地黄 6～30份川牛膝6～30份蒲黄6～30份香附6～30份乳香(麸炒)6～30份木瓜6～30份延胡索(醋炙)6～30份高良姜6～30份没药(麸炒) 6～30份青皮(醋炙) 6～30份地榆(炭) 14～70份当归(酒炙) 14～70份乌药(醋炙) 6～30份白芍(酒炙) 14～70份桃仁(去皮尖，炒)6～30份益母草 14～70份羌活 14～70份山茱萸(蒸) 14～70份三棱(醋炙) 14～70份木香 14～70份陈皮14～70份 五灵脂(醋炙)14～70份甘草 14～70份大黄(制)750～3750份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成白术(土炒)12份党参 12份茯苓12份苍术(米甘水炙)12份川芎(酒炙)12份熟地黄 12份川牛膝12份蒲黄 12份香附12份乳香(麸炒)12份木瓜 12份延胡索(醋炙)12份高良姜12份没药(麸炒)12份青皮(醋炙) 12份地榆(炭) 28份当归(酒炙)28份乌药(醋炙) 12份白芍(酒炙)28份桃仁(去皮尖，炒)12份 益母草 28份羌活 28份山茱萸(蒸)28份三棱(醋炙) 28份木香 28份陈皮 28份五灵脂(醋炙)28份甘草 28份大黄(制) 1500份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取白术、当归、川芎、苍术、乳香、没药、香附、羌活、木香等九味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取3.0～4.0h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离П)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取三次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)含挥发油的药材提取同上；(2)取剩余药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取白术、当归、川芎、苍术、乳香、没药、香附、羌活、木香等九味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)装入超临界萃取罐中，以压力为20MPa、温度为40℃、流量20L/h的条件下萃取3.0～4.0h；以压力为5.5MPa，温度为34.5℃(分离I)，34.8℃(分离П)进行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～10，油与β-CD比为1∶4～6，超声30～70min，得包合物；(2)取处方剩余药材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取三次，每次0.5～2小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)含挥发油的药材提取同上；(2)取剩余药材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗产后气血不足，虚中夹瘀，寒热错杂的胁腹胀痛，腹痛，头身疼痛，恶露不绝，血晕昏迷，大便秘结，无乳等症的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61P15/00GK1775279SQ20051011599
公开日2006年5月24日 申请日期2005年11月18日 优先权日2005年11月18日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司