本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿托伐他汀钙片剂及其制备方法。
背景技术：
阿托伐他汀钙，英文名为atorvastatincalcium，化学名为[r-(r,r)]-2-(4_氟苯基)-β,δ-二轻基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙，其分子式为(c33h34fn205)2ca，分子量为1155.34。其结构式如下：
阿托伐他汀钙是一种选择性hmg-coa还原酶抑制剂，它通过竞争性抑制组织细胞内胆固醇的合成代谢，反馈调解低密度脂蛋白ldl受体的活性，进而促进血浆中的ldl的清除降低ldl在血浆中的水平。该药物对原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症(iia和iib)患者，能够有效降低其总胆固醇(tc)、低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)、载脂蛋白b(apob)和甘油三脂(tg)的水平，同时不影响高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)的合成与代谢。
阿托伐他汀钙的临床疗效确切、效果显著，然而该药具有较强的苦味，极微溶于水，且稳定性差，对潮湿、热、光和酸性环境都高度敏感。目前，临床上应用阿托伐他汀钙，常将其制为片剂。
例如，中国专利文献cn102309462a公开的一种阿托伐他汀钙片剂，包含阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂和润滑剂。填充剂选自以下的一种或多种：淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、环糊精、微晶纤维素和蔗糖；崩解剂选自以下的一种或多种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素；所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。
中国专利文献cn105168162a公开了一种阿托伐他汀钙口腔速崩片，包括以下各组分：阿托伐他汀钙5-30份、骨架材料50-90份、助悬剂1-10份、表面活性剂0.1-5份、矫味剂0.1-5份和ph调节剂0.1-2份。所述骨架材料选自甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖酐、葡聚糖、淀粉的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；所述助悬剂为聚乙烯醇、西黄芪胶、海藻酸钠、明胶、虫胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素、琼脂或羟丙甲纤维素中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、卡波姆、泊洛沙姆、聚山梨酯中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；所述ph调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的任意一种或两种按照任意比例组成的混合物。
中国专利文献cn1911209a公开了一种可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂及其制备方法，由主药阿托伐他汀钙和药物载体制成，所述药物载体主要由粘合剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂、填充剂组成，主药和药物载体按重量百分比计配比如下：阿托伐他汀钙5-25％，崩解剂28-55％，矫味剂1-5％，填充剂25-50％，润滑剂1-5％；所述崩解剂为微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和交联聚乙烯吡咯烷酮三种组份联用；所述矫味剂选自甜橙粉末香精、阿司帕坦、甜蜜素、甘草甜素、甜菊甙、糖精中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种；填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、糖粉、淀粉、甘露醇中的一种或几种。
中国专利文献cn103705484a公开了一种稳定的阿托伐他汀钙片，该片的片芯包括按质量百分含量计的下列组分：阿托伐他汀钙5％～20％，填充剂15％～60％，崩解剂5％～20％，稳定剂125％～45％，稳定剂2调节湿润剂ph值为8.0～11.0，硬脂酸镁0.5％～1％。其中，填充剂是乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉中的一种或任意两种的组合。崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或任意两种组合。稳定剂1是碳酸钙、氧化镁、碳酸氢钠中任意一种；稳定剂2为氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、氨丁三醇中任意一种。所述片芯中还加入粘合剂，粘合剂为聚维酮、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素。
中国专利文献cn104688708a公开了一种阿托伐他汀钙制剂的制备方法，采用的各组分用量比例为：阿托伐他汀钙以阿托伐他汀计10-40份，亲水性稀释剂40-60份，碱性稀释剂30-45份，微晶纤维素20-40份，崩解剂5-18份，微粉硅胶4-10份，粘合剂为1.5-4份。所述亲水性稀释剂为乳糖、甘露醇、山梨醇中的一种。所述碱性稀释剂为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸镁中的一种。所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种。所述粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维素的一种。所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
中国专利文献cn106491554a公开一种含有阿托伐他汀钙的片剂，包衣膜的处方组成为：阿托伐他汀钙10～50％、碱化剂30～70％、粘合剂5～25％。所述的碱化剂选自碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种；所述的粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
虽然目前现有技术中对阿托伐他汀钙制剂的研究主要集中于提高阿托伐他汀钙稳定性、增强其溶出性能以及提高细胞利用度方面，但是，如何有效提高阿托伐他汀钙药物制剂的稳定性、溶出性能以及细胞利用度的问题依然是本领域亟需解决的技术难点。
另外，在制备阿托伐他汀钙时，由于各种晶型或非结晶形式的阿托伐他汀钙杂质总量较高，光学纯度较低，生物利用度小，且其常规晶型具有对空气环境因子敏感、生物活性不稳定、制剂加工条件苛刻等缺点，难以单纯通过制剂工艺解决，为本领域技术人员提出了另一难题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定性高、溶出性能良好、细胞利用度高的阿托伐他汀钙片剂，并提供了其制备方法。
为此，本发明提供了一种阿托伐他汀钙片剂，包括如下原料的组分：
阿托伐他汀钙1-20重量份、填充剂10-80重量份、崩解剂20-40重量份、粘合剂5-40重量份、润滑剂1-15重量份、钙强化剂1-20重量份；
所述钙强化剂为柠檬酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、醋酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种。
需要说明的是，本发明所述的阿托伐他汀钙片剂的组分还可制为胶囊剂，可将上述各物质混合均匀后装入胶囊中。
优选地，所述钙强化剂为柠檬酸钙与醋酸钙的混合物。
更为优选地，所述钙强化剂为柠檬酸钙与醋酸钙按照(1～3)：1的重量比混合而成的混合物。
优选地，所述的阿托伐他汀钙片剂，包括如下原料的组分：
阿托伐他汀钙10重量份、填充剂30重量份、崩解剂30重量份、粘合剂12重量份、润滑剂3重量份、钙强化剂4重量份。
优选地，所述阿托伐他汀钙为溶剂化稳定结晶，具有如式(i)所示结构：
进一步优选地，所述阿托伐他汀钙与溶剂分子的摩尔比为1:1。
优选地，所述填充剂为预糊化淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨醇、糊精、交联聚维酮、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、聚维酮、羧甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素中的一种或多种；
所述崩解剂为预糊化淀粉、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、麦芽糖糊精、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉、硅酸铝镁、聚丙烯酸钾、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；
所述粘合剂为预胶化淀粉、糊化淀粉、乳糖、糊精、葡聚糖、麦芽糖糊精、海藻酸钠、蔗糖、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧丙基纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁中的一种或多种；
所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、山萮酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、三硅酸镁、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡、二氧化硅中的一种或多种。
优选地，所述的阿托伐他汀钙片剂，还包括0.1-0.03重量份的表面活性剂、10-40重量份的无机盐离子平衡剂、10-20重量份的缓冲物质中的一种或多种。
进一步优选地，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、卵磷脂、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙基化氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、十六烷基吡啶氯化物中的一种或多种；
所述无机盐离子平衡剂为碳酸钠或钾、碳酸氢钠或钾、磷酸钠或钾、磷酸氢二钠或二钾、磷酸二氢钠或钾、柠檬酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、醋酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种；
所述缓冲物质为柠檬酸钠、磷酸二钠、碳酸钙、磷酸盐、硫酸盐、碳酸镁、柠檬酸钾、山梨酸钾、抗坏血酸钠、碳酸氢盐、磷酸氢盐中的一种或多种。
本发明的制备所述阿托伐他汀钙片剂的方法，包括以下步骤：
(1)按选定的重量份取阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂，将所述崩解剂总用量的2％-98％与所述阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂混合均匀，采用制粒溶剂进行造粒，即得阿托伐他汀钙含药颗粒；
(2)按选定的重量份取所述润滑剂、钙强化剂，向步骤(1)中所述的阿托伐他汀钙含药颗粒中加入所述润滑剂、钙强化剂以及剩余的崩解剂，混合均匀，压片，即得所述阿托伐他汀钙片剂。
优选地，所述步骤(1)中所述造粒为喷雾制粒；所述制粒溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、二乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯中的一种或多种；
进一步优选地，所述喷雾制粒后进行干燥；所述干燥采用盘式干燥、流化床干燥、真空干燥、微波干燥中的一种。
优选地，所述干燥的温度为60℃以下。
优选地，所述步骤(1)中还包括按选定的重量份取表面活性剂、无机盐离子平衡剂、缓冲物质中的一种或多种，并与所述阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂共同混合的步骤；和/或
所述步骤(2)中还包括按选定的重量份取无机盐离子平衡剂、缓冲物质中的一种或两种，并与所述润滑剂、钙强化剂、崩解剂共同混合的步骤。
优选地，所述阿托伐他汀钙为阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶，所述阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶通过如下方法得到：
(a)将阿托伐他汀钙原料先溶于混合溶剂；
所述阿托伐他汀钙原料的溶解浓度为重量百分比1～3％；
所述混合溶剂为二甲基亚砜与丙酮按照1～2:100的体积比混合而成；或者，所述混合溶剂为二甲基亚砜与甲醇按照1～2:100的体积比混合而成；
(b)向步骤(a)中得到的混合液中加入1,2丙二醇溶剂；
所述1,2丙二醇溶剂的加入量为每1g阿托伐他汀钙加入0.2～0.4ml的所述1,2丙二醇溶剂；
(c)向步骤(b)中得到的混合液中加入有机助溶剂；
所述有机助溶剂的加入量为每1g阿托伐他汀钙加入0.1～0.2ml的所述有机溶剂；
所述有机助溶剂为乙酸丁酯、乙酸异戊酯之一或任意比例混合物；
(d)将步骤(c)中得到的混合液静止冷却、分离、干燥，即得所述阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶。
本发明的上述技术方案，相比现有技术具有以下优点：
(1)本发明的阿托伐他汀钙片剂，包括所述钙强化剂，所述钙强化剂为柠檬酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、醋酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种。所述钙强化剂既是一种药用的活性物质，又是药物制剂有效的功能性作用因子。
首先，从生物学功能性的角度而言，无机或有机钙用作辅料对人体的影响，简单的生物学功能就是可有补钙作用，例如，钙片中含有大量碳酸钙，其作用机理就是利用胃酸把碳酸钙解离出来，变成ca离子，被人体吸收以达补钙目的；而在本发明中，所述钙强化剂是作为抗酸剂，在阿托伐他汀钙服用后，利用其抗酸作用，可以中和部份胃酸而保持阿托伐他汀钙的药物活性。更为重要的是，所述钙强化剂为有机柠檬酸钙时，可以调节细胞膜中的钙离子通道，使得阿托伐他汀钙药物分子除了通过细胞膜表面吞饮作用外，还可以通过细胞的离子通道的改变来提高阿托伐他汀钙的生物吸收利用度。尤其是所述柠檬酸钙与所述碳酸钙、碳酸氢钙、醋酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种共同使用时，上述几种钙盐可显著促进柠檬酸钙在阿托伐他汀钙药物中发挥上述作用。经过多次实验表明，当所述柠檬酸钙与所述醋酸钙共同使用时，两者出现协同效应，效果较好，当两者按照(1～3)：1的重量比混合时，效果尤为显著。
其次，从药物制剂的角度而言，有机或无机含钙化合物在片剂制备中，除可起到润滑剂、赋形剂和填充剂外，最为重要的是可作崩解剂，添加所述钙强化剂后，片剂较快崩解，溶出度大大提高；
(2)本发明的阿托伐他汀钙片剂，还包括表面活性剂。所述表面活性剂分子结构中的两亲分子可吸附于固体表面，形成定向排列的吸附层，降低界面自由能，从而有效改变固体表面的润湿性质，也能提高液体的润湿能力，使其易吸水膨胀崩解，进而缩短崩解时间、促进疏水性强的药物崩解。通过所述表面活性剂的添加，有效地提高了阿托伐他汀钙分子中细胞膜表面的吸附性，克服阿托伐他汀钙分子体内吸收利用度低的问题，有效地提高了阿托伐他汀钙体内的转运能力和释放速度。
需要说明的是，所述钙强化剂，尤其是所述柠檬酸钙为代表的钙强化剂在生物学功能的角度提高了阿托伐他汀钙的生物吸收利用度，而表面活性剂提高了阿托伐他汀钙分子中细胞膜表面的吸附性，使得所述钙强化剂能更为有效地作用于细胞，两种效应协同作用，极大地提高了阿托伐他汀钙的生物吸收利用度；
(3)本发明的阿托伐他汀钙片剂，还包括无机盐离子平衡剂，所述无机盐离子平衡剂可保护阿托伐他汀钙分子，保持所述阿托伐他汀钙的钙离子不脱离，维持在可以通过钙离子通道的状态，更好的保持所述阿托伐他汀钙的生物活性；其与所述钙离子强化剂的效应共同作用，从不同的角度，更好地提升了所述阿托伐他汀钙的生物吸收利用度；
(4)本发明阿托伐他汀钙片剂，还包括缓冲物质，所述缓冲物质可起到平衡局部ph值稳定的作用；使所述阿托伐他汀钙在适宜的ph值下发挥药效，同时也作为赋形剂添加在片剂中；
(5)本发明的阿托伐他汀钙片剂，采用的阿托伐他汀钙为溶剂化稳定结晶，具体而言，为阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶。该结晶为一种新的晶型，制备出的稳定结晶化学和光学纯度极高，达到99.9％，经过试验证实：在高温、强光、高湿条件下从0～30天，其外观、物质理化性质、含量均没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存；
(6)本发明阿托伐他汀钙片剂，在制剂制备工艺首次采用干湿法制备相结合的创新工艺，通过在部分组分湿法加工工艺中，在部分辅料组分中加入适量的表面活性剂，有效地解决了阿托伐他汀钙片剂制备过程中的有效分散性差和细胞膜脂类物质的疏水性问题，提高了阿托伐他汀钙对细胞膜表面的亲和性。此外，干湿法制备得到的阿托伐他汀钙片剂具有良好的片剂物理外观，保证药物剂量均一性和稳定性。
具体实施方式
实施例1
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，包括如下原料的组分：
阿托伐他汀钙1重量份、填充剂10重量份、崩解剂40重量份、粘合剂24重量份、润滑剂8重量份、钙强化剂10重量份；
其中，所述钙强化剂为碳酸钙；所述填充剂为乳糖；所述崩解剂为交联聚维酮；所述粘合剂为预胶化淀粉；所述润滑剂为二氧化硅。
其制备方法如下：
(1)按选定的重量份取阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂，将所述崩解剂总用量的2％与所述阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂混合均匀，以水为制粒溶剂，采用喷雾制粒进行造粒，即得阿托伐他汀钙含药颗粒；
(2)按选定的重量份取所述润滑剂、钙强化剂，向步骤(1)中所述的阿托伐他汀钙含药颗粒中加入所述润滑剂、钙强化剂以及剩余的崩解剂，混合均匀，压片，即得所述阿托伐他汀钙片剂。
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述钙强化剂的碳酸钙还可替换为碳酸氢钙；所述填充剂的乳糖还可替换为蔗糖、葡聚糖中的一种；所述粘合剂的预胶化淀粉还可替换为糊化淀粉。上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
实施例2
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，包括如下原料的组分：
阿托伐他汀钙10重量份、填充剂80重量份、崩解剂30重量份、粘合剂5重量份、润滑剂15重量份、钙强化剂20重量份；
其中，所述钙强化剂为磷酸氢钙；所述填充剂为预糊化淀粉；所述崩解剂为硅酸铝镁；所述粘合剂为葡聚糖；所述润滑剂为硬脂酸镁。
其制备方法如下：
(1)按选定的重量份取阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂，将所述崩解剂总用量的98％与所述阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂混合均匀，以乙醇为制粒溶剂，采用喷雾制粒进行造粒，即得阿托伐他汀钙含药颗粒；
(2)按选定的重量份取所述润滑剂、钙强化剂，向步骤(1)中所述的阿托伐他汀钙含药颗粒中加入所述润滑剂、钙强化剂以及剩余的崩解剂，混合均匀，压片，即得所述阿托伐他汀钙片剂。
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述钙强化剂的磷酸氢钙还可替换为磷酸钙；所述填充剂的预糊化淀粉还可替换为玉米淀粉；所述粘合剂的葡聚糖还可替换为乳糖、蔗糖；所述润滑剂硬脂酸镁还可替换为硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酸钙。所述制粒溶剂的乙醇还可替换为乙醇与水、甲醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、二乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯中的一种或多种按照任意重量比混合均匀得到的混合物；上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
实施例3
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，包括如下原料的组分：
阿托伐他汀钙20重量份、填充剂45重量份、崩解剂20重量份、粘合剂40重量份、润滑剂1重量份、钙强化剂1重量份；
其中，所述钙强化剂为硫酸钙；所述填充剂为羟丙基甲基纤维素；所述崩解剂为预糊化淀粉；所述粘合剂为明胶；所述润滑剂为滑石粉。
其制备方法如下：
(1)按选定的重量份取阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂，将所述崩解剂总用量的50％与所述阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂混合均匀，以丙酮为制粒溶剂，采用喷雾制粒进行造粒，即得阿托伐他汀钙含药颗粒；
(2)按选定的重量份取所述润滑剂、钙强化剂，向步骤(1)中所述的阿托伐他汀钙含药颗粒中加入所述润滑剂、钙强化剂以及剩余的崩解剂，混合均匀，压片，即得所述阿托伐他汀钙片剂。
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述填充剂的羟丙基甲基纤维素还可替换为羧甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素中的一种；所述崩解剂的预糊化淀粉还可替换为麦芽糖糊精、交联羧甲基淀粉；所述粘合剂的明胶还可替换为阿拉伯胶、黄芪胶。所述制粒溶剂的丙酮还可替换为水、乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、二乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯中的一种；上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
实施例4
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，包括如下原料的组分：
阿托伐他汀钙10重量份、填充剂30重量份、崩解剂30重量份、粘合剂12重量份、润滑剂3重量份、钙强化剂4重量份。
其中，所述钙强化剂为柠檬酸钙；所述填充剂为微晶纤维素；所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素；所述粘合剂为糊精；所述润滑剂为三硅酸镁；所述阿托伐他汀钙为溶剂化稳定结晶。
所述阿托伐他汀钙的溶剂化稳定结晶具有如下所示结构：
作为本实施例的优选实施方式，所述阿托伐他汀钙的溶剂化稳定结晶为阿托伐他汀钙的1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶；所述阿托伐他汀钙与1,2丙二醇的摩尔比为1:1。
所述阿托伐他汀钙的1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶通过如下方法得到：
(a)将阿托伐他汀钙原料先溶于混合溶剂；
所述阿托伐他汀钙原料的溶解浓度为重量百分比1～3％；
所述混合溶剂为二甲基亚砜与丙酮按照1:100的体积比混合而成；
(b)向步骤(a)中得到的混合液中加入1,2丙二醇溶剂；
所述1,2丙二醇溶剂的加入量为每1g阿托伐他汀钙加入0.2ml的所述1,2丙二醇溶剂；
(c)向步骤(b)中得到的混合液中加入有机助溶剂；
所述有机助溶剂的加入量为每1g阿托伐他汀钙加入0.2ml的所述有机溶剂；
所述有机助溶剂为乙酸丁酯、乙酸异戊酯之一或任意比例混合物；
(d)将步骤(c)中得到的混合液静止冷却、分离、干燥，即得所述阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶。
取所述阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶，进行所述阿托伐他汀钙片剂，其制备方法如下：
(1)按选定的重量份取所述阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶、填充剂、崩解剂、粘合剂，将所述崩解剂总用量的50％与所述阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂混合均匀，以乙醇为制粒溶剂，采用喷雾制粒进行造粒，并采用真空干燥对得到的颗粒进行干燥，即得阿托伐他汀钙含药颗粒；
(2)按选定的重量份取所述润滑剂、钙强化剂，向步骤(1)中所述的阿托伐他汀钙含药颗粒中加入所述润滑剂、钙强化剂以及剩余的崩解剂，混合均匀，压片，即得所述阿托伐他汀钙片剂。
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述崩解剂的低取代羟丙基纤维素还可替换为交联甲基纤维素钠；所述粘合剂的糊精还可替换为麦芽糖糊精。上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
实施例5
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，包括如下原料的组分：
阿托伐他汀钙10重量份、填充剂30重量份、崩解剂30重量份、粘合剂12重量份、润滑剂3重量份、钙强化剂4重量份。
其中，所述钙强化剂为醋酸钙；所述填充剂为甘露糖醇；所述崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮；所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素；所述润滑剂为硬脂酰富马酸钠。所述阿托伐他汀钙为阿托伐他汀钙的1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶。
所述阿托伐他汀钙的1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶通过如下方法得到：
(a)将阿托伐他汀钙原料先溶于混合溶剂；
所述阿托伐他汀钙原料的溶解浓度为重量百分比1～3％；
所述混合溶剂为二甲基亚砜与甲醇按照2:100的体积比混合而成；
(b)向步骤(a)中得到的混合液中加入1,2丙二醇溶剂；
所述1,2丙二醇溶剂的加入量为每1g阿托伐他汀钙加入0.4ml的所述1,2丙二醇溶剂；
(c)向步骤(b)中得到的混合液中加入有机助溶剂；
所述有机助溶剂的加入量为每1g阿托伐他汀钙加入0.1ml的所述有机溶剂；
所述有机助溶剂为乙酸丁酯、乙酸异戊酯之一或任意比例混合物；
(d)将步骤(c)中得到的混合液静止冷却、分离、干燥，即得所述阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶。
取所述阿托伐他汀钙1,2丙二醇溶剂化物稳定结晶，进行所述阿托伐他汀钙片剂，其制备方法如下：
(1)按选定的重量份取阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂，将所述崩解剂总用量的50％与所述阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂混合均匀，以乙醇为制粒溶剂，采用喷雾制粒进行造粒，并采用微波干燥对得到的颗粒进行干燥，即得阿托伐他汀钙含药颗粒；
(2)按选定的重量份取所述润滑剂、钙强化剂，向步骤(1)中所述的阿托伐他汀钙含药颗粒中加入所述润滑剂、钙强化剂以及剩余的崩解剂，混合均匀，压片，即得所述阿托伐他汀钙片剂。
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述填充剂的甘露糖醇还可替换为山梨醇；所述粘合剂的羟丙基甲基纤维素还可替换为乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧丙基纤维钠中的一种。所述盘式干燥还可替换为盘式干燥、流化床干燥中的一种；上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
实施例6
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，包括如下原料的组分：
阿托伐他汀钙10重量份、填充剂30重量份、崩解剂30重量份、粘合剂12重量份、润滑剂3重量份、钙强化剂4重量份。
其中，所述钙强化剂为碳酸钙与硫酸钙按照1:1的重量比混合均匀得到的混合物；所述填充剂为海藻酸钠；所述崩解剂为聚丙烯酸钾；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮；所述润滑剂为山嵛酸钙；所述阿托伐他汀钙为溶剂化稳定结晶。
本实施例的阿托伐他汀钙片剂的制备方法与实施例5中的制备方法相同。
实施例7
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，包括如下原料的组分：
阿托伐他汀钙10重量份、填充剂30重量份、崩解剂30重量份、粘合剂12重量份、润滑剂3重量份、钙强化剂4重量份。
其中，所述钙强化剂为磷酸钙与磷酸氢钙按照3:1的重量比混合均匀得到的混合物；所述填充剂为糊精；所述崩解剂为海藻酸钠；所述粘合剂为聚乙二醇；所述润滑剂为巴西棕榈蜡；所述阿托伐他汀钙为溶剂化稳定结晶。
本实施例的阿托伐他汀钙片剂的制备方法与实施例5中的制备方法相同。
实施例8
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，包括如下原料的组分：
阿托伐他汀钙10重量份、填充剂30重量份、崩解剂30重量份、粘合剂12重量份、润滑剂3重量份、钙强化剂4重量份。
其中，所述钙强化剂为碳酸氢钙、硫酸钙与磷酸钙按照1:3:2的重量比混合均匀得到的混合物；所述填充剂为交联聚维酮；所述崩解剂为海藻酸钠、聚丙烯酸钾、麦芽糖糊精按照1：3：1的重量比混合均匀得到的混合物；所述粘合剂为海藻酸钠；所述润滑剂为棕榈酸；所述阿托伐他汀钙为溶剂化稳定结晶。
本实施例的阿托伐他汀钙片剂的制备方法与实施例5中的制备方法相同。
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述填充剂的交联聚维酮还可替换为交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖按照任意重量比混合均匀得到的混合物；所述粘合剂的海藻酸钠还可替换为海藻酸钠与蔗糖、黄芪胶按照任意重量比混合均匀得到的混合物；所述润滑剂的棕榈酸还可替换为棕榈酸、滑石粉及三硅酸镁按照任意重量比混合均匀得到的混合物；上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
实施例9
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，包括如下原料的组分：
阿托伐他汀钙10重量份、填充剂30重量份、崩解剂30重量份、粘合剂12重量份、润滑剂3重量份、钙强化剂4重量份。
其中，所述钙强化剂为醋酸钙、碳酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙按照3:1:2:1的重量比混合均匀得到的混合物；所述填充剂为聚乙烯吡咯烷酮；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、硅酸铝镁、海藻酸钠按照1:1:1的重量比混合均匀得到的混合物；所述粘合剂为硅酸铝镁；所述润滑剂为硬脂酸钙、滑石粉按照2:3的重量比混合均匀得到的混合物；所述阿托伐他汀钙为溶剂化稳定结晶。
本实施例的阿托伐他汀钙片剂的制备方法与实施例5中的制备方法相同。
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述填充剂的聚乙烯吡咯烷酮还可替换为聚乙烯吡咯烷酮与葡聚糖按照任意重量比混合均匀得到的混合物；所述粘合剂的硅酸铝镁还可替换为硅酸铝镁与甲基纤维素按照任意重量比混合均匀得到的混合物；所述润滑剂的硬脂酸钙、滑石粉还可替换为硬脂酸钙、滑石粉及三硅酸镁按照任意重量比混合均匀得到的混合物；上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
实施例10
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，包括如下原料的组分：
阿托伐他汀钙10重量份、填充剂30重量份、崩解剂30重量份、粘合剂12重量份、润滑剂3重量份、钙强化剂4重量份。
其中，所述钙强化剂为柠檬酸钙与醋酸钙按照1:1的重量比混合均匀得到的混合物；所述填充剂为聚乙烯吡咯烷酮；所述崩解剂为海藻酸钠；所述粘合剂为硅酸铝镁；所述润滑剂为二氧化硅；所述阿托伐他汀钙为溶剂化稳定结晶。
本实施例的阿托伐他汀钙片剂的制备方法与实施例5中的制备方法相同。
实施例11
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，与实施例10具有相同的原料组分，区别仅在于：将所述钙强化剂由柠檬酸钙与醋酸钙按照1:1的重量比混合均匀得到的混合物替换为柠檬酸钙与醋酸钙按照3:1的重量比混合均匀得到的混合物。
本实施例的阿托伐他汀钙片剂的制备方法与实施例5中的制备方法相同。
实施例12
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，与实施例10具有相同的原料组分，区别仅在于：将所述钙强化剂由柠檬酸钙与醋酸钙按照1:1的重量比混合均匀得到的混合物替换为柠檬酸钙与醋酸钙按照1:4的重量比混合均匀得到的混合物。
本实施例的阿托伐他汀钙片剂的制备方法与实施例5中的制备方法相同。
实施例13
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，与实施例10具有相同的原料组分，区别仅在于：将所述钙强化剂由柠檬酸钙与醋酸钙按照1:1的重量比混合均匀得到的混合物替换为柠檬酸钙与磷酸钙按照3:1的重量比混合均匀得到的混合物。
本实施例的阿托伐他汀钙片剂的制备方法与实施例5中的制备方法相同。
实施例14
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，与实施例10具有相同的原料组分，区别仅在于：将所述钙强化剂由柠檬酸钙与醋酸钙按照1:1的重量比混合均匀得到的混合物替换为醋酸钙与磷酸钙按照1:1的重量比混合均匀得到的混合物。
本实施例的阿托伐他汀钙片剂的制备方法与实施例5中的制备方法相同。
实施例15
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，与实施例10具有相同的原料组分，区别仅在于：还包括0.1重量份的表面活性剂；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
其制备方法如下：
(1)按选定的重量份取阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂，将所述崩解剂总用量的50％与所述阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂、表面活性剂混合均匀，以乙醇为制粒溶剂，采用喷雾制粒进行造粒，并采用真空干燥对得到的颗粒进行干燥，即得阿托伐他汀钙含药颗粒；
(2)按选定的重量份取所述润滑剂、钙强化剂，向步骤(1)中所述的阿托伐他汀钙含药颗粒中加入所述润滑剂、钙强化剂以及剩余的崩解剂，混合均匀，压片，即得所述阿托伐他汀钙片剂。
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述表面活性剂的十二烷基硫酸钠还可替换为泊洛沙姆、卵磷脂、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙基化氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、十六烷基吡啶氯化物中的一种；上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
另外，所述表面活性剂的十二烷基硫酸钠还可替换为十二烷基硫酸钠与十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、卵磷脂、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙基化氢化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、十六烷基吡啶氯化物中的一种或多种按照任意重量比混合均匀的混合物；上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
实施例16
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，与实施例10具有相同的原料组分，区别仅在于：还包括10重量份的无机盐离子平衡剂；所述无机盐离子平衡剂为碳酸钠。
其制备方法如下：
(1)按选定的重量份取阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂，将所述崩解剂总用量的50％与所述阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂混合均匀，以乙醇为制粒溶剂，采用喷雾制粒进行造粒，并采用真空干燥对得到的颗粒进行干燥，即得阿托伐他汀钙含药颗粒；
(2)按选定的重量份取所述润滑剂、钙强化剂、无机盐离子平衡剂，向步骤(1)中所述的阿托伐他汀钙含药颗粒中加入所述润滑剂、钙强化剂、无机盐离子平衡剂以及剩余的崩解剂，混合均匀，压片，即得所述阿托伐他汀钙片剂。
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述无机盐离子平衡剂的碳酸钠还可替换为碳酸钾、碳酸氢钠或钾、磷酸钠或钾、磷酸氢二钠或二钾、磷酸二氢钠或钾、柠檬酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、醋酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙中的一种；上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
另外，所述无机盐离子平衡剂的碳酸钠还可替换为碳酸钠与碳酸钾、碳酸氢钠或钾、磷酸钠或钾、磷酸氢二钠或二钾、磷酸二氢钠或钾、柠檬酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、醋酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种按照任意重量比混合均匀得到的混合物；上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
实施例17
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，与实施例10具有相同的原料组分，区别仅在于：还包括10重量份的缓冲物质；所述缓冲物质为柠檬酸钠。
其制备方法如下：
(1)按选定的重量份取阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂、缓冲物质，将所述崩解剂总用量的50％与所述阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂、缓冲物质混合均匀，以乙醇为制粒溶剂，采用喷雾制粒进行造粒，并采用真空干燥对得到的颗粒进行干燥，即得阿托伐他汀钙含药颗粒；
(2)按选定的重量份取所述润滑剂、钙强化剂，向步骤(1)中所述的阿托伐他汀钙含药颗粒中加入所述润滑剂、钙强化剂以及剩余的崩解剂，混合均匀，压片，即得所述阿托伐他汀钙片剂。
需要说明的是，作为本实施例的可替换实现方式，所述缓冲物质的柠檬酸钠还可替换为磷酸二钠、碳酸钙、磷酸盐、硫酸盐、碳酸镁、柠檬酸钾、山梨酸钾、抗坏血酸钠、碳酸氢盐、磷酸氢盐中的一种；上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。其中，所述磷酸盐、硫酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐主要是指钾、钠、钙，如硫酸钙等，本领域技术人员可根据药品常用辅料选择相应的具体物质。
另外，所述缓冲物质的柠檬酸钠还可替换为磷酸二钠与碳酸钙、磷酸盐、硫酸盐、碳酸镁、柠檬酸钾、山梨酸钾、抗坏血酸钠、碳酸氢盐、磷酸氢盐中的一种或多种按照任意重量比混合均匀得到的混合物；上述替换技术方案与本实施例的技术效果并无明显差异。
实施例18
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，与实施例10具有相同的原料组分，区别仅在于：还包括15重量份的缓冲物质；所述缓冲物质为抗坏血酸钠与硫酸镁按照1:1的重量比混合均匀得到的混合物。
其制备方法如下：
(1)按选定的重量份取阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂，将所述崩解剂总用量的50％与所述阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂混合均匀，以乙醇为制粒溶剂，采用喷雾制粒进行造粒，并采用真空干燥对得到的颗粒进行干燥，即得阿托伐他汀钙含药颗粒；
(2)按选定的重量份取所述润滑剂、钙强化剂、缓冲物质，向步骤(1)中所述的阿托伐他汀钙含药颗粒中加入所述润滑剂、钙强化剂、缓冲物质以及剩余的崩解剂，混合均匀，压片，即得所述阿托伐他汀钙片剂。
实施例19
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，与实施例10具有相同的原料组分，区别仅在于：还包括0.07重量份的表面活性剂、25重量份的无机盐离子平衡剂。
所述表面活性剂为卵磷脂；所述无机盐离子平衡剂为磷酸氢钙。
其制备方法如下：
(1)按选定的重量份取阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、无机盐离子平衡剂，将所述崩解剂总用量的50％与所述阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂、表面活性剂、无机盐离子平衡剂混合均匀，以乙醇为制粒溶剂，采用喷雾制粒进行造粒，并采用真空干燥对得到的颗粒进行干燥，即得阿托伐他汀钙含药颗粒；
(2)按选定的重量份取所述润滑剂、钙强化剂，向步骤(1)中所述的阿托伐他汀钙含药颗粒中加入所述润滑剂、钙强化剂以及剩余的崩解剂，混合均匀，压片，即得所述阿托伐他汀钙片剂。
实施例20
本实施例的阿托伐他汀钙片剂，与实施例10具有相同的原料组分，区别仅在于：还包括0.03重量份的表面活性剂、40重量份的无机盐离子平衡剂、20重量份的缓冲物质。
所述表面活性剂为卵磷脂；所述无机盐离子平衡剂为磷酸氢钙；所述缓冲物质为抗坏血酸钠。
其制备方法如下：
(1)按选定的重量份取阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、无机盐离子平衡剂、缓冲物质，将所述崩解剂总用量的50％与所述阿托伐他汀钙、填充剂、粘合剂、表面活性剂、无机盐离子平衡剂、缓冲物质混合均匀，以乙醇为制粒溶剂，采用喷雾制粒进行造粒，并采用真空干燥对得到的颗粒进行干燥，即得阿托伐他汀钙含药颗粒；
(2)按选定的重量份取所述润滑剂、钙强化剂，向步骤(1)中所述的阿托伐他汀钙含药颗粒中加入所述润滑剂、钙强化剂以及剩余的崩解剂，混合均匀，压片，即得所述阿托伐他汀钙片剂。
对比例1
本对比例的阿托伐他汀钙片剂具有如实施例1中所述的原料组分，并采用实施例1中的方法制备阿托伐他汀钙片剂，区别仅在于：不包括所述钙强化剂。
对比例2
本对比例的阿托伐他汀钙片剂具有如实施例10中所述的原料组分，，区别仅在于：不包括所述钙强化剂，且所述阿托伐他汀钙不是溶剂化稳定结晶。
本对比例所述的阿托伐他汀钙片剂采用如下方法制备而成：
按选定的重量份取阿托伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，将上述原料混合均匀，以乙醇为制粒溶剂，采用喷雾制粒进行造粒，并采用微波干燥对得到的颗粒进行干燥，即得阿托伐他汀钙含药颗粒，压片，即得所述阿托伐他汀钙片剂。
效果实验例
为说明本发明的技术效果，对实施例1-20、对比例1-2中制得的所述阿托伐他汀钙片剂进行以下对比试验。
一、相对生物利用度测定：
1、试验仪器与材料
仪器lc-2030高效液相色谱仪，双通道色谱工作站(日本岛津)。供试药品分别为实施例1-20中制备得到的阿托伐他汀钙片剂，其规格为10mg/片；对比例1-2中制备得到的阿托伐他汀钙片剂，其规格为10mg/片；市售的阿托伐他汀钙片剂，其规格为10mg/片，购自浙江新东港药业股份有限公司(需要说明的是，后文中出现的市售的阿托伐他汀钙片剂均为浙江新东港药业股份有限公司的规格为10mg/片的片剂，不同厂家销售的阿托伐他汀钙片剂均可作为市售组的效果对照，此处仅以该片剂为例)。丹皮酚为对照品，中国药品生物制品检定所。
2、供试方法
取115只sd大鼠(体重190-230g)随机分成23组，每组5只，依次按照实施例1-20、对比例1-2、市售组编号，将上述sd大鼠禁食12h后，灌胃给药，阿托伐他汀钙约为50mg/kg。给药后，在0.5h、1h、2h、4h、6h和8h分别从各sd大鼠眼眦取血约0.5ml，将其置于经肝素钠处理过的试管中，静置30min后，4000r/min离心15min，取上清液血浆200μl，置于-20℃中冻存。按血浆样品处理后，取20μl进样测定阿托伐他汀钙的浓度。
采用的色谱柱为diamonsilc18柱(250mm×4.6mm，5μm)，以乙腈-醋酸铵(冰醋酸调节ph至4.0)(50∶50)作流动相，流速1.5ml/min，在室温下，以丹皮酚作为内标物，检测波长246nm。在0.25～25μg/ml范围内，阿托伐他汀钙与内标物丹皮酚的峰面积比与阿托伐他汀钙浓度线性关系良好，r＝0.9951(n＝7)，平均回收率为89.4％，日内rsd≤3.01％(n＝3)，日间rsd≤5.73％(n＝3)。
上述方法采用hplc法测定血浆中阿托伐他汀钙的浓度的方法，具有方法简便，试剂较少，成本低的优点，且本法的灵敏度、精确度和回收率较高，并且每次测定所用的血浆量较少，因此该法适用于阿托伐他汀钙临床血药浓度测定和药代动力学研究。
3、试验结果
上述试验结果表明，实施例1-20的阿托伐他汀钙的达峰时间在1.5h-1.7h左右，峰浓度分别为6.80±0.47mg/l至7.44±0.79mg/l，对比例1-2的阿托伐他汀钙峰浓度分别为4.73±0.84mg/l、4.66±0.43mg/l。本发明的阿托伐他汀钙片剂的相对生物利用度为117.3±4.1％-154.1±4.9％。
统计分析：cmax、auc用双单侧t检验分析，tmax采用非参数检验，结果显示实施例和对比例阿托伐他汀钙的cmax、auc、tmax具有显著性差异(p<0.05)。上述实验结果表明，阿托伐他汀钙cmax，tmax，auc的主要药代动力学参数，经统计学处理，差异具有显著性(p<0.05)。
因此本发明的阿托伐他汀钙片剂具有良好的相对生物利用度。
二、溶出度测定
1、试验步骤：
分别取实施例1-20、对比例1-2中制备得到的阿托伐他汀钙片剂，照溶出度与释放度测定法，以ph6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取阿托伐他汀钙对照品约11mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量，超声10min使溶解，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照高效液相色谱法，在244nm的波长处分别测定峰面积，计算每片的溶出度，溶出度单位为％，限度为标示量的80％。
2、试验结果：
上述试验结果表明，本发明的阿托伐他汀钙片剂，可实现迅速溶出。三、药物稳定性试验
1、试验步骤
对实施例1-20、对比例1-2中制备得到的阿托伐他汀钙片剂进行药物稳定性的加速试验：
分别将实施例1-20、对比例1-2中制备得到的阿托伐他汀钙片剂、以及市售的阿托伐他汀钙片剂放置于40±2℃，rh75％±5％的环境下，在0、1、2、3、6个月时，对各组的阿托伐他汀钙片剂的性状、有关物质、溶出度、含量进行测定。
(1)外观性状检测：目测。各阿托伐他汀钙片剂，除去包衣后呈白色或类白色为合格，在试验结果中记为合格，否则记为不合格。
(2)有关物质检测：有关物质依照高效液相色谱法测定。
色谱条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，色谱柱4.6mm×25cm，5μm；柱温30℃，自动进样器10℃，进样量20μl，检测波长244nm。采用的溶剂为二甲基甲酰胺。采用的流动相为：
缓冲液：5.75克/升磷酸二氢铵在水中。用稀乙酸(10％v/v)或稀释的氢氧化铵(10％v/v)调节ph至4.3±0.05；溶液a：乙腈和四氢呋喃(925:75)；溶液b：溶液a和缓冲液(42:58)；溶液c：甲醇、溶液a和缓冲液(60:20:20)。上述流动相进行梯度洗脱。
取待测阿托伐他汀钙片剂20片，研细，称取细粉适量(约相当于阿托伐他汀50mg)，置50ml量瓶中，加入30ml稀释液，超声15min，用稀释液定容，摇匀。将溶液用0.45μm的滤膜过滤，精密量取续滤液适量，用稀释液定量稀释制成每1ml中约含2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，其中对照溶液30分钟，供试品溶液65分钟。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，计算杂质含量。
(3)溶出度检测：按照效果实验例二——溶出度测定中记载的方法进行检测，并记录45min时的溶出度。
(4)含量检测：含量检测依照高效液相色谱法测定。其中，阿托伐他汀钙按c66h68f2n4o10计算，应为标示量的90.0％～110.0％。
色谱条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；ph4.0柠檬酸铵缓冲液(取9.62g无水柠檬酸溶于950ml水，用氨水调至ph值为4.0，用水稀释至1000ml)-乙腈-四氢呋喃(53:27:20)为流动相；流速：1.5ml/min；检测波长244nm；柱温：约30℃。
取待测阿托伐他汀钙片剂5片，置100ml量瓶中，加甲醇适量，超声使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5.0ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿托伐他汀钙对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并稀释制成每lml中约含阿托伐他汀0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算平均标示含量，即为含量。
2、试验结果
试验结果表明，本发明所述的阿托伐他汀钙片剂具有良好的稳定性，当所述阿托伐他汀钙为溶剂化稳定结晶时，明显地提高了原料药的稳定性和药物制剂适应性。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。