本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊及其制备方法。
背景技术：
：酒石酸阿福特罗(化学名：n-[2-羟基-5-[(1r)-1-羟基-2-[[(1r)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺；cas号：200815-49-2；英文名：arformoteroltartrate)为福莫特罗的对应异构体，是一种长效的选择性肾上腺素β2受体激素药，其药效为福莫特罗消旋体的2倍，为(s,s)对应异构体的1000倍，且酒石酸阿福特罗无(s,s)-福莫特罗加强乙酰胆碱引起支气管收缩反应的副作用，可激活体内腺苷酸环化酶该酶能使atp转化为camp，细胞内camp的增加可松弛支气管平滑肌并能减少过敏性介质从细胞特别是肥大性细胞中释放，可以舒张支气管平滑肌起到支气管扩张作用，可以用于治疗慢性气管炎、喘息型支气管炎、肺气肿等气道阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydiseases,copd)所引起的呼吸困难等症状。酒石酸阿福特罗国外上市产品为雾化吸入液，其存在稳定性差，使用时药液需经装置雾化器雾化成细雾滴后吸入，装置昂贵，使用和携带不方便的缺陷。对于肺气肿等气道阻塞性肺病的治疗，吸入给药是较为理想的给药方式。目前对阿福特罗粉雾剂的研究多在于复方制剂的研究。专利文献cn102000089a公开了一种以环索奈德与阿福特罗为活性成分的复方制剂，它是环索奈德与阿福特罗形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。所述药用组合物制成吸入粉雾剂，其是将药用活性成分与甘氨酸或乳糖按重量比为1:50-1:1000混合后，经微粉化处理，它们的粒径分布范围在0.02-200微米之间，优选为1-100微米之间。制备得到的吸入粉雾剂具有吸收、利用效果好，科用于各种原因引起的哮喘、copd的治疗。专利文献cn102000090a公开了一种以布地奈德与阿福特罗为活性成分的复方制剂，它是布地奈德与阿福特罗形成的活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。所述药用组合物制成吸入粉雾剂，其是将药用活性成分与甘氨酸或乳糖按重量比为1:50-1:1000混合后，经微粉化处理，它们的粒径分布范围在0.02-200微米之间，优选为1-100微米之间。制备得到的吸入粉雾剂具有吸收、利用效果好，科用于各种原因引起的哮喘、copd的治疗。然而目前将阿福特罗制成复方制剂的吸入型粉雾剂存在流动性差，吸湿性大，含量均匀度低，有效部位沉积量低，不利于慢性气管炎、喘息型支气管炎、肺气肿等气道阻塞性肺病所引起的呼吸困难症的治疗。技术实现要素：为了解决现有技术中阿福特罗吸入型粉雾剂存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊及其制备方法。本发明提供的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊制备工艺简单，流动性好，吸湿性小，含量均匀度高，有效部位沉积量高，是一种较为理想的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊剂。本发明提供了一种酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊，包括胶囊内容物和胶囊壳，所述胶囊内容物由以下组分及其重量份数组成：酒石酸阿福特罗22份；乳糖一水合物10000～11000份；所述乳糖一水合物的粒度分布为：d10＝20.702μm，d50＝79.027μm，d90＝140.413μm。进一步地，所述胶囊内容物由以下组分及其重量份数组成：酒石酸阿福特罗22份；乳糖一水合物10978份；所述乳糖一水合物的粒度分布为：d10＝20.702μm，d50＝79.027μm，d90＝140.413μm。进一步地，所述胶囊壳由以下成分及其重量份数组成：羟丙基甲基纤维素15～20份、低聚壳聚糖4～6份、罗望子胶1～3份、山梨醇1～2份和水65～75份。进一步地，所述胶囊壳由以下成分及其重量份数组成：羟丙基甲基纤维素18份、低聚壳聚糖5份、罗望子胶2份、山梨醇2份和水70份。进一步地，所述低聚壳聚糖由分子量为5000～6500da壳聚糖和分子量为1000～3000da壳聚糖按重量比(4～6):(1～3)组成。进一步地，所述低聚壳聚糖由分子量为5000～6500da壳聚糖和分子量为1000～3000da壳聚糖按重量比5:2组成。另外，本发明还提供了所述的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的制备方法，包括以下步骤：s1称取胶囊内容物配方总量10％的乳糖一水合物，用气流粉碎机进行粉碎，得粒径小于10μm的乳糖微粒；s2将酒石酸阿福特罗与乳糖一水合物以质量比1:10混匀，得混合物，接着用气流粉碎机粉碎上述混合物，得粒径小于10μm的含药微粒；s3将骤s1得到的乳糖微粒、步骤s2得到的含药微粒与剩余量的乳糖一水合物加入多向运动混合机，混合55～65min，得内容物；s4制备胶囊壳，填充胶囊，包装，即得。进一步地，所述步骤s1和步骤s2中的气流粉碎机的粉碎条件为：粉碎压力为0.4mpa，进料速度为0.5g/min，环境湿度≤40％。进一步地，所述步骤s4的胶囊壳的制备步骤为：取一半量的水将低聚壳聚糖和罗望子胶搅拌均匀，得混合液；接着将羟丙基甲基纤维素边搅拌边加入到剩余量的水中，搅拌至溶液呈现透明状的粘稠液体时，加入上述混合液和山梨醇，在温度为40～50℃的条件下搅拌10～15min，成膜，即得。本发明提供的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊中阿福特罗的含量为15μg/粒，每粒含阿福特罗15μg，相当于酒石酸阿福特罗22μg。即酒石酸阿福特罗22μg，乳糖一水合物10978μg，制成1粒，酒石酸阿福特罗0.22g，乳糖一水合物109.78g，制成10000粒。本发明将乳糖一水合物分成3份特定用量和特定粒径的粉末与酒石酸阿福特罗粉进行混合，其中与酒石酸阿福特罗粉混合后进行超微粉的乳糖一水合物可以充分吸附药物微粒，再以总配方的10％的超微粉乳糖一水合物微粒进一步地包裹吸附药物微粒，确保药物的药物含量，同时其还可以促进微粉的流动，最后与乳糖一水合物作为载体进一步改善粉末的流动性。本发明是将酒石酸阿福特罗与乳糖一水合物以质量比1:10混合的混合物和配方总量的10％的乳糖一水合物分别进行气流粉碎机粉碎，粉碎压力为0.4mpa，进料速度为0.5g/min，环境湿度≤40％，得粒径小于10μm的微粒，接着与剩余的乳糖一水合物混合，混匀后填充到型号为3#自制植物空心胶囊，即得。本发明制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊具有颗粒流动性好，引湿性小，含量均匀度和有效部位沉积量高的优点，完全符合欧洲药典7.0富马酸福莫特罗质量标准和中国药典2010年版二部附录il粉雾剂的相关要求。经试验发现，本发明提供的酒石酸阿福特罗22份，乳糖一水合物10000～11000份，并将酒石酸阿福特罗与乳糖一水合物以质量比1:10混合的混合物和配方总量的10％的乳糖一水合物分别进行气流粉碎机粉碎后，得粒径小于10μm的微粒，接着与剩余的乳糖一水合物混合，混匀后填充到3#自制植物空心胶囊。本发明制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊在制剂过程和贮运过程并未对手性药物的构型发生影响，通过hplc鉴别，未检出(s,s-)，(r,s-)，(s,r-)异构体，外观，阿福特罗鉴别，微生物限度，含量均匀度很含量均符合照欧洲药典7.0富马酸福莫特罗质量标准和中国药典2010年版二部附录il粉雾剂的相关要求。进一步地，本发明制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊排空率大于94.57％，雾粒分布大于15.60％，水分低于5.34％，杂质a低于0.09％，总杂质低于0.09％。而乳糖一水合物高于或低于10000～11000份，且没有进行分步进行特定粒径和用量进行混合，其流动性，引湿性，排空率和有效部位沉积量效果均大大下降。进一步地，本发明制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊在粉雾剂吸入试验时，囊壳基本无碎片产生，相对增重率低于5％，囊壳不会出现软化现象，避免了碎片随着患者气流被吸入气管的危险，大大的提高了酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的安全性。另外，本发明制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊在高温60℃、高湿(rh75％)、强光(4500lx)的条件下放置10天，经加速试验6个月(40℃、rh75％条件下)和经长期留样考察18个月(25℃±2℃，相对湿度60％)后发现，本发明制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的外观、有关物质、含量、排空率和雾粒分布均无明显变化，说明本发明制备得到酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊具有较高的稳定性。与现有技术相比，本发明提供的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊具有以下优势：(1)本发明提供的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊具有颗粒流动性好，引湿性小，含量均匀度和有效部位沉积量高，符合欧洲药典7.0富马酸福莫特罗质量标准和中国药典2010年版二部附录il粉雾剂的相关要求；(2)本发明制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊具有安全性高和稳定性高的优点，在粉雾剂吸入试验基本无碎片产生，相对增重率低于5％，囊壳不会出现软化现象，避免了碎片随着患者气流被吸入气管的危险。具体实施方式：以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。实施例1、一种酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊所述酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊，包括胶囊内容物和胶囊壳，所述胶囊内容物由以下组分及其重量份数组成：酒石酸阿福特罗22份；乳糖一水合物10000份；所述乳糖一水合物的粒度分布为：d10＝20.702μm，d50＝79.027μm，d90＝140.413μm。所述胶囊壳由以下成分及其重量份数组成：羟丙基甲基纤维素15份、低聚壳聚糖4份、罗望子胶1份、山梨醇1份和水65份；所述低聚壳聚糖由分子量为5000～6500da壳聚糖和分子量为1000～3000da壳聚糖按重量比(4～6):(1～3)组成。制备方法：s1称取1002.2份乳糖一水合物，用气流粉碎机进行粉碎，粉碎压力为0.4mpa，进料速度为0.5g/min，环境湿度≤40％，得粒径小于10μm的乳糖微粒；s2将22份酒石酸阿福特罗与220份乳糖一水合物混匀，得混合物，接着用气流粉碎机粉碎上述混合物，粉碎压力为0.4mpa，进料速度为0.5g/min，环境湿度≤40％，得粒径小于10μm的含药微粒；s3将步骤s1得到的乳糖微粒、步骤s2得到的含药微粒与剩余的8777.8份乳糖一水合物加入多向运动混合机，混合55min，得内容物；s4取一半量的水将低聚壳聚糖和罗望子胶搅拌均匀，得混合液；接着将羟丙基甲基纤维素边搅拌边加入到剩余量的水中，搅拌至溶液呈现透明状的粘稠液体时，加入上述混合液和山梨醇，在温度为40℃的条件下搅拌10min，成膜，制得3#胶囊壳，填充胶囊，包装，即得。实施例2、一种酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊所述酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊，包括胶囊内容物和胶囊壳，所述胶囊内容物由以下组分及其重量份数组成：酒石酸阿福特罗22份；乳糖一水合物10978份；所述乳糖一水合物的粒度分布为：d10＝20.702μm，d50＝79.027μm，d90＝140.413μm。所述胶囊壳由以下成分及其重量份数组成：羟丙基甲基纤维素18份、低聚壳聚糖5份、罗望子胶2份、山梨醇2份和水70份；所述低聚壳聚糖由分子量为5000～6500da壳聚糖和分子量为1000～3000da壳聚糖按重量比5:2组成。制备方法：s1称取1100份乳糖一水合物，用气流粉碎机进行粉碎，粉碎压力为0.4mpa，进料速度为0.5g/min，环境湿度≤40％，得粒径小于10μm的乳糖微粒；s2将22份酒石酸阿福特罗与220份乳糖一水合物混匀，得混合物，接着用气流粉碎机粉碎上述混合物，粉碎压力为0.4mpa，进料速度为0.5g/min，环境湿度≤40％，得粒径小于10μm的含药微粒；s3将步骤s1得到的乳糖微粒、步骤s2得到的含药微粒与剩余9658份乳糖一水合物加入多向运动混合机，混合60min，得内容物；s4取一半量的水将低聚壳聚糖和罗望子胶搅拌均匀，得混合液；接着将羟丙基甲基纤维素边搅拌边加入到剩余量的水中，搅拌至溶液呈现透明状的粘稠液体时，加入上述混合液和山梨醇，在温度为45℃的条件下搅拌12min，成膜，制得3#胶囊壳，填充胶囊，包装，即得。实施例3、一种酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊所述酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊，包括胶囊内容物和胶囊壳，所述胶囊内容物由以下组分及其重量份数组成：酒石酸阿福特罗22份；乳糖一水合物11000份；所述乳糖一水合物的粒度分布为：d10＝20.702μm，d50＝79.027μm，d90＝140.413μm。所述胶囊壳由以下成分及其重量份数组成：羟丙基甲基纤维素20份、低聚壳聚糖6份、罗望子胶3份、山梨醇2份和水75份；所述低聚壳聚糖由分子量为5000～6500da壳聚糖和分子量为1000～3000da壳聚糖按重量比(4～6):(1～3)组成。制备方法：s1称取1102.2份乳糖一水合物，用气流粉碎机进行粉碎，粉碎压力为0.4mpa，进料速度为0.5g/min，环境湿度≤40％，得粒径小于10μm的乳糖微粒；s2将22份酒石酸阿福特罗与220份乳糖一水合物混匀，得混合物，接着用气流粉碎机粉碎上述混合物，粉碎压力为0.4mpa，进料速度为0.5g/min，环境湿度≤40％，得粒径小于10μm的含药微粒；s3将步骤s1得到的乳糖微粒、步骤s2得到的含药微粒与剩余9677.8份乳糖一水合物加入多向运动混合机，混合65min，得内容物；s4取一半量的水将低聚壳聚糖和罗望子胶搅拌均匀，得混合液；接着将羟丙基甲基纤维素边搅拌边加入到剩余量的水中，搅拌至溶液呈现透明状的粘稠液体时，加入上述混合液和山梨醇，在温度为50℃的条件下搅拌15min，成膜，制得3#胶囊壳，填充胶囊，包装，即得。对比例1、一种酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊所述酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的胶囊内容物和胶囊壳的组分及其重量份数组成如实施例2。制备方法：s1将22份酒石酸阿福特罗与220份乳糖一水合物混匀，得混合物，接着用气流粉碎机粉碎上述混合物，粉碎压力为0.4mpa，进料速度为0.5g/min，环境湿度≤40％，得粒径小于10μm的含药微粒；s2将剩余10758份乳糖一水合物，用气流粉碎机进行粉碎，粉碎压力为0.4mpa，进料速度为0.5g/min，环境湿度≤40％，得粒径小于10μm的乳糖微粒；s3将步骤s1得到的含药微粒与步骤s2得到的乳糖微粒加入多向运动混合机，混合60min，得内容物；s4取一半量的水将低聚壳聚糖和罗望子胶搅拌均匀，得混合液；接着将羟丙基甲基纤维素边搅拌边加入到剩余量的水中，搅拌至溶液呈现透明状的粘稠液体时，加入上述混合液和山梨醇，在温度为45℃的条件下搅拌12min，成膜，制得3#胶囊壳，填充胶囊，包装，即得。与实施例2的区别在于：将乳糖一水合物均进行超微粉处理。对比例2、一种酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊所述酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的胶囊内容物和胶囊壳的组分及其重量份数组成如实施例2。制备方法：s1将22份酒石酸阿福特罗与220份乳糖一水合物混匀，得混合物，接着用气流粉碎机粉碎上述混合物，粉碎压力为0.4mpa，进料速度为0.5g/min，环境湿度≤40％，得粒径小于10μm的含药微粒；s2将s1得到的的含药微粒与剩余量10758份乳糖一水合物加入多向运动混合机，混合60min，得内容物；s3取一半量的水将低聚壳聚糖和罗望子胶搅拌均匀，得混合液；接着将羟丙基甲基纤维素边搅拌边加入到剩余量的水中，搅拌至溶液呈现透明状的粘稠液体时，加入上述混合液和山梨醇，在温度为45℃的条件下搅拌12min，成膜，制得3#胶囊壳，填充胶囊，包装，即得。与实施例2的区别在于：载体乳糖一水合物没有进行超微粉处理。对比例3、一种酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊所述酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊，包括胶囊内容物和胶囊壳，所述胶囊内容包由以下组分及其重量份数组成：酒石酸阿福特罗22份，乳糖一水合物220份，结晶乳糖1100份和研磨乳糖9658份；所述乳糖一水合物的粒度分布为：d10＝20.702μm，d50＝79.027μm，d90＝140.413μm。所述胶囊壳的成分及其重量份数如实施例2。制备方法：s1将结晶乳糖进行粉碎，粉碎压力为0.4mpa，进料速度为0.5g/min，环境湿度≤40％，得粒径小于10μm的乳糖微粒；s2将酒石酸阿福特罗与乳糖一水合物混匀，得混合物，接着用气流粉碎机粉碎上述混合物，粉碎压力为0.4mpa，进料速度为0.5g/min，环境湿度≤40％，得粒径小于10μm的含药微粒；s3将步骤s1得到的乳糖微粒、步骤s2得到的含药微粒与研磨乳糖加入多向运动混合机，混合60min，得内容物；s4取一半量的水将低聚壳聚糖和罗望子胶搅拌均匀，得混合液；接着将羟丙基甲基纤维素边搅拌边加入到剩余量的水中，搅拌至溶液呈现透明状的粘稠液体时，加入上述混合液和山梨醇，在温度为45℃的条件下搅拌12min，成膜，制得3#胶囊壳，填充胶囊，包装，即得。与实施例2的区别在于：乳糖的种类不同。对比例4、一种酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊所述酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的胶囊内容物的组分及其重量份数如实施例2。所述胶囊壳由以下成分及其重量份数组成：羟丙基甲基纤维素18份、低聚壳聚糖5份、罗望子胶2份、山梨醇2份和水70份；所述低聚壳聚糖壳寡糖。制备方法与实施例2类似。与实施例2的区别在于：所述低聚壳聚糖为壳寡糖。对比例5、一种酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊所述酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的胶囊内容物的组分及其重量份数如实施例2。所述胶囊壳由以下成分及其重量份数组成：羟丙基甲基纤维素18份、低聚壳聚糖5份、罗望子胶2份、山梨醇2份和水70份；所述低聚壳聚糖由分子量为5000～6500da壳聚糖和分子量为1000～3000da壳聚糖按重量比1:1组成。制备方法与实施例2类似。与实施例2的区别在于：所述低聚壳聚糖由分子量为5000～6500da壳聚糖和分子量为1000～3000da壳聚糖按重量比1:1组成。对比例6、一种酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊所述酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的胶囊内容物的组分及其重量份数如实施例2。所述胶囊壳由以下成分及其重量份数组成：羟丙基甲基纤维素18份、低聚壳聚糖5份、瓜尔豆胶2份、山梨醇2份和水70份；所述低聚壳聚糖由分子量为5000～6500da壳聚糖和分子量为1000～3000da壳聚糖按重量比5:2组成。制备方法与实施例2类似。与实施例2的区别在于：将罗望子胶替换为瓜尔豆胶。试验例一、酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的质量检测试验1、试验材料：实施例1、实施例2和实施例3制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊。2、试验方法：对实施例1、实施例2和实施例3制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊进行性状，阿福特罗，光学异构体，微生物限度，含量均匀度和含量(％)测定，其中：阿福特罗和光学异构体鉴定采用hplc法进行检测，微生物限度中国药典2010版二部附录xij的微生物限度检查法进行测定，含量均匀度测定参照含量均匀度检查法(附录xe)测定，含量参考了欧洲药典富马酸福莫特罗原料药的质量标准进行测定。3、试验结果：试验结果如表1所示。表1酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的质量检测试验由表1可知，本发明制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊在制剂过程和贮运过程并未对手性药物的构型发生影响，通过hplc鉴别，未检出(s,s-)，(r,s-)，(s,r-)异构体，外观，阿福特罗鉴别，微生物限度，含量均匀度和含量均符合欧洲药典7.0富马酸福莫特罗质量标准和中国药典2010年版二部附录il粉雾剂的相关要求。试验例二、酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的质量检测试验1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2和对比例3制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊。2、试验方法：对实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2和对比例3制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的排空率，雾粒分布，水分和有关物质进行测定，其中：排空率测定参照排空率检查法(中国药典2010年版附录il)进行测定；雾粒分布的测定参照中国药典2010版吸入粉雾剂雾滴(粒)分布测定法(中国药典2010年版附录xh)和欧洲药典7.0粉雾剂沉积量测定方法进行测定；水分采用水分检查法进行测定；有关物质测定采用hplc法，参考原料药有关物质的测定方法。3、试验结果：试验结果结果如表2所示。表2酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的质量检测试验从表2可知，本发明实施例1～3制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊排空率大于94.57％，雾粒分布大于15.60％，水分低于5.34％，杂质a低于0.09％，总杂质低于0.09％，而对比例1～3制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊排空率，雾粒分布，水分和有关物质含量效果均比本发明的差，说明胶囊内容物的粒径、辅料种类、辅料粒径对酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的质量具有较大的影响。试验例三、酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的囊壳的质量检测试验1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3、对比例4、对比例5和对比例6制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊。2、试验方法：测定实施例1、实施例2、实施例3、对比例4、对比例5和对比例6制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊破碎率和吸湿性，其中：破碎率的测定方法为：将实施例1、实施例2、实施例3、对比例4、对比例5和对比例6制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的空心胶囊各10粒，分别进行粉雾剂吸入试验，观察扎破现象，计算胶囊壳的破碎率；吸湿性：精密称取实施例1、实施例2、实施例3、对比例4、对比例5和对比例6制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊各10粒，置于20℃、相对湿度分别为92.5％的密闭容器中24小时后检测相对增重。3、试验结果：试验结果如表3所示。表3酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的囊壳质量检测试验破碎率(％)相对增重(％)实施例104.6实施例203.4实施例304.9对比例43510.5对比例5106.6对比例6258.7由表3可知，本发明实施例1～3制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊壳在粉雾剂吸入试验基本无碎片产生，相对增重率低于5％，囊壳不会出现软化现象，避免了碎片随着患者气流被吸入气管的危险，而对比例1～3制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊壳在粉雾剂吸入试验破对率大于10％，而且相对增重率大于5％，严重影响酒石酸阿福特罗粉的吸入量和药效效果。试验例四、酒石酸阿福特罗产品的对比试验1、试验材料：实施例1、实施例2和实施例3制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊，酒石酸阿福特罗吸入液(商品名为brovana)，于2006年10月7日经美国fda批准由sunovion公司上市。2、试验方法：将实施例1、实施例2和实施例3制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊与购买的brovana之间按照质量标准草案进行了全面的质量对比，并进行了酸、碱、高温、氧化、光照破坏性试验对比。3、试验结果：试验结果如表4所示。表4酒石酸阿福特罗产品的对比试验由表4可知，本发明实施例1～3制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊与购买的brovana均符合质量标准草案，均无光学异构体存在；brovana产品在运输和贮存的过程中，阿福特罗的酰胺键易发生水解，导致杂质a的含量上升；而本发明制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊则较为稳定，在长期条件下贮存24个月后，各杂质含量都在限度范围内；而且本发明制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊使用方便，无需雾化，吸入装置体积小，便于携带。试验例五、酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的稳定性试验1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5和对比例6制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊。2、试验方法：对实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4、对比例5和对比例6制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊进行pvc泡罩包装后再用铝箔袋封装，进行强光、高温、高湿试验，加速试验6个月(40℃、rh75％条件下)和18个月(25℃±2℃，相对湿度60％)试验，考察有关物质、排空率、雾粒分布和含量。3、试验结果如下：(1)在高温60℃、高湿(rh75％)、强光(4500lx)的条件下放置10天，本发明实施例1～3制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊外观、有关物质、含量、排空率和雾滴分布均无明显变化；对比例1～3制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊外观、含量、排空率和雾滴分布均有下降，有关物质略有增加但仍在限度范围内；对比例4～6制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的外观胶囊囊壳变软，吸湿增重5％以上，含量、排空率和雾滴分布均轻微下降，有关物质增加较多，但仍在限度范围内。(2)经加速试验6个月(40℃、rh75％条件下)，本发明实施例1～3制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊外观、有关物质、含量、排空率和雾滴分布均无明显变化；对比例1～3制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊有关物质有增加且超出限度范围，外观、有关物质、排空率、含量、雾粒分布有下降；对比例4～6制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的外观胶囊囊壳变软，吸湿增重5％以上，含量、排空率和雾滴分布均下降，有关物质增加较多且超出在限度范围。(3)经长期留样考察18个月(25℃±2℃，相对湿度60％)后，本发明实施例1～3制备的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊外观、有关物质、含量、排空率和雾滴分布均无明显变化；对比例1～3制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊有关物质有增加且超出限度范围，外观、有关物质、排空率、含量、雾粒分布有下降；对比例4～6制备得到的酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的外观胶囊囊壳变软，吸湿增重5％以上，含量、排空率和雾滴分布均下降，有关物质增加较多且超出在限度范围。试验结果表明：本发明制备得到酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊具有较高的稳定性，而且胶囊内容物的粒径、辅料种类、辅料粒径和胶囊壳质量均会影响酒石酸阿福特罗粉吸入剂胶囊的稳定性。当前第1页12