本发明属于药物合成领域，具体涉及一种紫杉烷类缓释胶囊及其制备方法。
背景技术：
紫杉烷类药物主要包括紫杉醇、多西他赛，以及具有紫杉烷骨架结构的衍生物。紫杉醇是紫衫次级代谢产生的双萜类物质，是临床上治疗乳腺癌和卵巢癌的一线药物。紫杉醇与青蒿素类似，来源稀缺，结构复杂，化学合成路线长，成本高，也是合成生物学研究的重要活性物质。紫杉醇在植物中自然合成途径涉及20余种酶促反应，分为4个阶段：①由萜类共同前体ipp和dmapp生成二萜共同前体ggpp；②形成第一个关键中间体紫杉二烯；③关键中间产物巴卡亭iii的合成；④紫杉醇的形成。尽管目前尚未实现紫杉醇全异源合成，但紫杉醇中间体紫衫二烯已分别在大肠埃希菌和酵母菌中实现高表达。ajikumar等基于合成生物学多元模块设计方法，将紫杉醇合成中间体紫杉二烯代谢途径分成mep(methylerythritol-phosphate)上游途径和异源萜类下游合成途径两个模块，并通过调节基因拷贝数和启动子组合改变两个模块的代谢流，减少吲哚的积累，摇瓶发酵水平为300mg/l，进一步通过优化补料工艺并采用正十二烷的双液相发酵降低分泌到培养基中的紫杉二烯挥发，并同时控制合成培养基中甘油含量，可使紫杉二烯的产量达到1020mg/l。但由于紫杉醇结构复杂、水溶性低，改变ph值、添加助溶剂以及盐化法都不能使该有效成分在溶剂中很好溶解，使药物发生沉淀，影响药效。
β-环糊精(β-cyclodextrin缩写：β-cd)系淀粉用碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡聚糖转位酶作用后形成的产物。β-环糊精是白色的结晶状粉末，由7个葡萄糖单位经α-1，4糖键连接成环形结构，呈环状中空筒型、具有环外亲水、环内疏水的特殊结构和性质。其环状结构和疏水性内腔可以包结不同化合物，客体分子进入环糊精空腔，由于微环境的变化，其物理化学性质发生明显变化。室温条件下，水中的溶解度为1.85g/100ml。如果将其改性为β-环糊精(β-cd)衍生物，则水溶性更高，室温下溶解度为50％，甚至高达75％。β-环糊精本身没有毒副作用，因此，环糊精率先被利用的方面之一就是药物领域；β-cd比β-环糊精的表面活性低、溶血活性低，使用更安全。实验表明β-cd与β-环糊精的中药包合物都可以提高原药物的稳定性；防止药物氧化、分解；提高药物溶解度和生物利用度；降低药物的毒性和副作用。所有这些优点显然对中药加工行业和食品、保健品行业都非常有用，即可以使剂型得到改良，又可以加强药物吸收，还可以改善药物口感，且β-环糊精为无糖成份，可适用于糖尿病、高血脂、肥胖症等患者。
本发明将对紫杉醇预先要超微粉碎处理，用湿法制粒制得胶囊芯，然后向胶囊芯中加入包衣溶液，进行包衣，得到紫杉烷类缓释胶囊。聚乙二醇是一种很好的亲水性醇，与二氧化钛聚合形成的包衣层使该缓释胶囊的药物成分能够在体内缓慢释放，保持体内紫杉烷类血药浓度在有效治疗浓度之上，保证药效长久。
技术实现要素：
本发明的目的正是为了解决传统紫杉烷类药物水溶性差、药效不明显的问题。
本发明提供了一种紫杉烷类缓释胶囊及其制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)包合物的制备：不锈钢陶瓷反应釜中，在夹套水浴温度50℃～70℃、搅拌器转速为120～180转/分的条件下，将8～12g的β-环糊精制成饱和水溶液，然后逐步加入2.8～4.2g的紫杉烷类提取物的热水溶液，搅拌混合2～3h，室温下静置8～15h，过滤，过滤液浓缩至1/3体积，50℃～70℃减压真空干燥，固体粉碎得到β-环糊精紫杉烷类包合物；
2)缓释颗粒的制备：将20～50g的乙基纤维素、0.87～2.3g羟丙甲基纤维素及8～23g的步骤1)制得的包合物，置于干燥容器中混合，加乙醇溶液，50℃～60℃循环水加热，使混合物完全混溶，搅拌至固态状，在60℃～90℃干燥，粉碎，得到颗粒；
3)缓释胶囊的灌装：将上述步骤2)制得颗粒灌装空胶囊，得到β-环糊精紫杉烷类包合物缓释胶囊。
作为优选，步骤1)中紫杉烷类提取物中总黄酮含量为60.2％，在60℃减压真空干燥。
作为优选，步骤2)中，加入的乙醇溶液浓度为95％。
作为优选，步骤2)中，在80℃干燥，粉碎，过20目筛，用60目筛去细粉，得到颗粒。
作为进一步的优选，步骤2)中所用的β-环糊精、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素为食品级原料或药用级原料。
本发明对紫杉烷类进行超微粉碎，其能够提高其相对生物利用度。采用含有β-环糊精的聚合物包衣层对胶囊芯进包衣，可以有效控制活性成分的释放，患者服药后活性成分在体内缓慢释放，血药浓度平稳，更具长效性，从而减少了用药次数，降低了毒副作用，而且治疗成本也大幅度下降。
具体实施方式
实施例1
一种紫杉烷类缓释胶囊及其制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)包合物的制备：不锈钢陶瓷反应釜中，在夹套水浴温度50℃～70℃、搅拌器转速为120～180转/分的条件下，将8～12g的β-环糊精制成饱和水溶液，然后逐步加入2.8g的紫杉烷类提取物的热水溶液，搅拌混合2～3h，室温下静置8～15h，过滤，过滤液浓缩至1/3体积，50℃～70℃减压真空干燥，固体粉碎得到β-环糊精紫杉烷类包合物；
2)缓释颗粒的制备：将20～50g的乙基纤维素、0.87～2.3g羟丙甲基纤维素及8～23g的步骤1)制得的包合物，置于干燥容器中混合，加乙醇溶液，50℃～60℃循环水加热，使混合物完全混溶，搅拌至固态状，在60℃～90℃干燥，粉碎，得到颗粒；
3)缓释胶囊的灌装：将上述步骤2)制得颗粒灌装空胶囊，得到β-环糊精紫杉烷类包合物缓释胶囊。
实施例2
1)包合物的制备：不锈钢陶瓷反应釜中，在夹套水浴温度50℃～70℃、搅拌器转速为120～180转/分的条件下，将8～12g的β-环糊精制成饱和水溶液，然后逐步加入3.5g的紫杉烷类提取物的热水溶液，搅拌混合2～3h，室温下静置8～15h，过滤，过滤液浓缩至1/3体积，50℃～70℃减压真空干燥，固体粉碎得到β-环糊精紫杉烷类包合物；
2)缓释颗粒的制备：将20～50g的乙基纤维素、0.87～2.3g羟丙甲基纤维素及8～23g的步骤1)制得的包合物，置于干燥容器中混合，加乙醇溶液，50℃～60℃循环水加热，使混合物完全混溶，搅拌至固态状，在60℃～90℃干燥，粉碎，得到颗粒；
3)缓释胶囊的灌装：将上述步骤2)制得颗粒灌装空胶囊，得到β-环糊精紫杉烷类包合物缓释胶囊。
实施例3
1)包合物的制备：不锈钢陶瓷反应釜中，在夹套水浴温度50℃～70℃、搅拌器转速为120～180转/分的条件下，将8～12g的β-环糊精制成饱和水溶液，然后逐步加入4.2g的紫杉烷类提取物的热水溶液，搅拌混合2～3h，室温下静置8～15h，过滤，过滤液浓缩至1/3体积，50℃～70℃减压真空干燥，固体粉碎得到β-环糊精紫杉烷类包合物；
2)缓释颗粒的制备：将20～50g的乙基纤维素、0.87～2.3g羟丙甲基纤维素及8～23g的步骤1)制得的包合物，置于干燥容器中混合，加乙醇溶液，50℃～60℃循环水加热，使混合物完全混溶，搅拌至固态状，在60℃～90℃干燥，粉碎，得到颗粒；
3)缓释胶囊的灌装：将上述步骤2)制得颗粒灌装空胶囊，得到β-环糊精紫杉烷类包合物缓释胶囊。
取3组紫杉烷类缓释胶囊样品，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录xd第一法)(采用溶出度测定法第二法的装置)，以ph7.4磷酸盐缓冲液1000ml为溶剂，转速为每分钟200转，依法操作，在第1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时分别取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充ph7.4磷酸缓冲液10ml作为供试液。按照分光光度法(中国药典2000版附录iva)，在226nm的波长处分别测定吸收度值，计算紫杉烷类缓释胶囊的累积释放率，结果见表1。
表1紫杉烷类缓释胶囊累积释放率测定值(％)
从表1的试验结果可以看出，实施例1-3的紫杉烷类缓释胶囊随着有效成分比例的增加，累积释放率也逐渐增加；随着时间递增，释放率递增，且都能在12小时内匀速释放药效。由此可见采用含有β-环糊精的聚合物包衣层对胶囊芯进包衣，可以有效控制活性成分的释放，药效稳定、长久。
本发明不限于以上对实施例的描述，本领域技术人员根据本发明揭示的内容，在本发明基础上不必经过创造性劳动所进行的改进和修改，都应该在本发明的保护范围之内。