一种氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法

专利名称：一种氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗普通感冒或流行性感冒的氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法。
背景技术：
目前市售用于治疗普通感冒或流行性感冒症状的制剂大多在服用时需用水送服，常常十分不便；口腔崩解片为一种新型剂型，虽采用普通压片设备和制备工艺，具有一定的硬度，但放入口腔内遇到唾液后即迅速崩解，随吞咽动作入胃起效，这能大大提高药效(生物利用度)，尤其是老人、儿童以及取水不便的环境下用药十分方便，从而又可提高患者服药的依从性。因此，该制剂较同类产品具有一定的市场优势，具有广泛的应用前景。
口腔崩解片这一新剂型主要涉及两大关键制备工艺，即药物不良味道掩盖(无不良味道的药物除外)和速崩。已公开的双扑伪麻口腔崩解片及制备方法专利(CN200310121987.4)中，采用了粉末直接压片的方法制备，根据试验发现该工艺存在以下几点不足之处(1)对乙酰氨基酚在处方中占有较大比例，且该物料流动性较差，与处方中其余原辅料的比重相差较大，不制备颗粒而采用直接粉末压片，大规模生产时可能会出现压片时分层，从而导致片子含量均匀度不合格；(2)对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱和扑尔敏三种主药均具有不同程度的不良苦味，且占处方量的一半以上，仅依靠添加口感较好的填充剂和矫味剂不足以使苦味在口腔中得以掩盖，从而使该制剂的优势不能得到充分体现。
针对上述制备工艺中出现的问题，本发明申请人在专利申请号为200410038987.2、专利名称为治疗感冒的氨酚伪麻那敏口腔崩解片及其制备方法的在先专利中，提供了一种掩盖主要不良苦味、崩解快的氨酚伪麻那敏口腔崩解片及其制备方法，采用将主药制成颗粒后，用包衣材料进行掩盖其苦味的方法。通过试验发现，将三种主药混合制成颗粒后包衣，占处方量较少比例的扑尔敏或盐酸伪麻黄碱常出现包衣后其含量均匀度不合格，这可能是由于包衣过程物料始终处于流化状态，三种主药的比重有较大差别造成。

发明内容本发明则是为了解决氨酚伪麻那敏口腔崩解片包衣后含量均匀度不合格的不足，提供了一种氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法，采用将占处方量较少比例的主药溶解与喷包材料溶液中，然后喷包在占处方量较大比例的主药颗粒上，该方法可有效解决上述含量均匀度问题。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是一种氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法，所述的口腔崩解片质量组成如下对乙酰氨基酚10％～30％，盐酸伪麻黄碱0.1％～3％，马来酸氯苯那敏0.05％～1％，喷包材料1～8％，包衣材料3～10％，填充剂50％～70％，粘合剂2～10％，崩解剂1％～15％，矫味剂1％，润滑剂0.3％～3％；所述的方法如下将对乙酰氨基酚与部分填充剂混匀制粒，盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏溶与喷包材料制成溶液，喷包于所制得对乙酰氨基酚颗粒上，再用包衣材料对喷包后的乙酰氨基酚颗粒进行掩味包衣，得到掩味颗粒，再将所得掩味颗粒与其他辅料混匀，压片，即得所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片。本方法采用将占处方量较少比例的主药溶解与喷包材料溶液中，然后喷包在占处方量较大比例的主药颗粒上，可有效解决上述含量均匀度问题。
所述的喷包材料为下列之一①羟丙基甲基纤维素；②乙基纤维素；③甲基纤维素；④聚丙烯树脂。喷包材料所用溶剂包括水和乙醇，其作用是借助该材料将含量占较少比例的主药成分喷包于含量占较大比例的主药成分颗粒上，从而使含量均匀。
所述的包衣材料为下列之一①羟丙基甲基纤维素；②乙基纤维素；③甲基纤维素；④聚丙烯树脂。包衣材料的作用是掩盖主药颗粒的不良苦味。
所述的将对乙酰氨基酚与部分填充剂混匀制粒，所述的部分填充剂指10％～70％的填充剂。
所述的填充剂为下列之一或其中两种或两种以上的混合物①甘露醇、②山梨醇、③木糖醇、④乳糖、⑤StarLac、⑥MicroceLac、⑦微晶纤维素、⑧低取代羟丙基纤维素。
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素。
所述的崩解剂为下列之一或其中两种或两种以上的混合物①羧甲基淀粉钠、②交联羧甲基纤维素钠、③交联聚乙烯吡咯烷酮。
所述的矫味剂为下列之一或其中两种或两种以上的混合物①阿斯巴甜、②AK糖、③甜菊甙、④香橙香精、⑤桔子香精、⑥薄荷香精。
所述的润滑剂为下列之一或其中两种的混合物①PEG6000、②硼酸、③硬脂富马酸钠、④富马酸、⑤硬脂酸镁、⑥滑石粉、⑦微粉硅胶。
所述的口腔崩解片每1000片质量组成如下对乙酰氨基酚160g，盐酸伪麻黄碱15g，马来酸氯苯那敏1g，喷包材料无水乙醇-2％羟丙基甲基纤维素水溶液体积比1∶1的溶液312g，包衣材料5％乙基纤维素乙醇溶液858g，填充剂甘露醇985g，粘合剂5％羟丙基甲基纤维素水溶液60g，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮112g，矫味剂AK糖14g，润滑剂硬脂酸镁14g、微粉硅胶7g；所述的方法如下将对乙酰氨基酚与250g粉末状甘露醇混合均匀，用5％羟丙基甲基纤维素水溶液60g作粘合剂制成颗粒后置流化床；盐酸伪麻黄碱与马来酸氯苯那敏溶于无水乙醇-2％羟丙基甲基纤维素水溶液体积比1∶1的溶液中制成溶液，搅拌均匀后喷包于对乙酰氨基酚颗粒上，再5％乙基纤维素乙醇溶液进行掩味包衣，得到450μm以下的掩味颗粒490g，然后加入甘露醇-500DC735g、交联聚乙烯吡咯烷酮112g、AK糖14g混合均匀，再加入硬脂酸镁14g、微粉硅胶7g，混匀后压片，制成1000片，即得所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片。
按照本发明方法制备得到的口腔崩解片，各活性成分含量均匀度较好，无需用水送服，在口腔内5～90秒内崩解，口腔内无苦味，无砂砾感，生物利用度较高，尤其适用于婴幼儿及儿童、老年人和取水不便的患者。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此实施例1将对乙酰氨基酚80g与125g粉末状甘露醇混合均匀，用5％羟丙基甲基纤维素水溶液适量作粘合剂制成颗粒后置流化床中；将盐酸伪麻黄碱7.5g、马来酸氯苯那敏0.5g溶解于无水乙醇-2％羟丙基甲基纤维素水溶液(体积比1∶1)溶液中，搅拌均匀后喷包于对乙酰氨基酚颗粒上，搅拌均匀后喷包于对乙酰氨基酚颗粒上，然后用丙烯酸树脂尤特奇E100分散体包衣，获得450μm以下的掩味颗粒275g，然后加入甘露醇(500DC)65g、山梨醇57g、羧甲基淀粉钠20g、阿斯巴甜3g、香精1.2g混合均匀，再加入硬脂酸镁1.5g，混匀后压片，制成1000片，每片重422.7mg，其中含药物活性成分包衣掩味颗粒275mg，辅料147.7mg。
实施例2将对乙酰氨基酚160g与粉末状甘露醇250g混合均匀，用5％羟丙基甲基纤维素水溶液适量作粘合剂制成颗粒后置流化床中；将盐酸伪麻黄碱15g、马来酸氯苯那敏1g溶解于无水乙醇-2％羟丙基甲基纤维素水溶液(体积比1∶1)溶液中，搅拌均匀后喷包于对乙酰氨基酚颗粒上，然后用5％乙基纤维素乙醇溶液包衣，获得450μm以下的掩味颗粒490g，然后加入甘露醇(500DC)735g、交联聚乙烯吡咯烷酮112g、AK糖14g混合均匀，再加入硬脂酸镁14g和微粉硅胶7g混匀后压片，制成1000片，每片重1372mg，其中含药物活性成分包衣掩味颗粒490mg，辅料882mg。
实施例3对乙酰氨基酚160g、盐酸伪麻黄碱15g、马来酸氯苯那敏1g，同实施例2方法获得450μm以下的掩味颗粒490g，然后加入MicroceLac60g，甘露醇(500DC)136g、羧甲基淀粉钠20g、交联聚乙烯吡咯烷酮10g、阿斯巴甜5g、香精2.5g混合均匀，再加入硬脂富马酸钠2.5g混匀后压片，制成1000片，每片重726mg，其中含药物活性成分包衣掩味颗粒490mg，辅料236mg。
实施例4对乙酰氨基酚160g、盐酸伪麻黄碱15g、马来酸氯苯那敏1g，同实施例2方法获得450μm以下的掩味颗粒490g，然后加入MicroceLac60g，甘露醇(500DC)136g、羧甲基淀粉钠70g、交联聚乙烯吡咯烷酮10g、AK糖7g、香精1.5g混合均匀，再加入滑石粉7g和微粉硅胶3g混匀后压片，制成1000片，每片重784.5mg，其中含药物活性成分包衣掩味颗粒490mg，辅料294.5mg。
实施例5对乙酰氨基酚160g、盐酸伪麻黄碱15g、马来酸氯苯那敏1g，同实施例2方法获得450μm以下的掩味颗粒490g，然后甘露醇(500DC)80g、StarLac20g、交联聚乙烯吡咯烷酮7g、甜菊甙4g、香精2g，再加入硼酸10g和微粉硅胶3g，混匀后压片，制成1000片，每片重615mg其中含药物活性成分包衣掩味颗粒490mg，辅料125mg。
以上五个实施例所制成片子的崩解时间分别为36秒、70秒、55秒、57秒、42秒；难溶性组分对乙酰氨基酚的体外溶出度(转篮法)数据分别为45min分别溶出98.6％、96.5％、97.9％、97.6％、98.4％。
本发明产品主要用于治疗和减轻普通感冒或流行性感冒引起的发热、头疼、四肢酸痛、喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咳嗽和咽痛等症状。
实施例6均匀度分析主药颗粒处方1(在先专利方法)将对乙酰氨基酚160g、盐酸伪麻黄碱15g、马来酸氯苯那敏1g、粉末状甘露醇250g混合均匀，用5％羟丙基甲基纤维素水溶液适量作粘合剂制成颗粒后置流化床中，然后用5％乙基纤维素乙醇溶液包衣，获得450μm以下的掩味颗粒490g。主药颗粒处方2(本发明方法)将对乙酰氨基酚160g与粉末状甘露醇250g混合均匀，用5％羟丙基甲基纤维素水溶液适量作粘合剂制成颗粒后置流化床中；将盐酸伪麻黄碱15g、马来酸氯苯那敏1g溶解于无水乙醇-2％羟丙基甲基纤维素水溶液(体积比1∶1)溶液中，搅拌均匀后喷包于对乙酰氨基酚颗粒上，然后用5％乙基纤维素乙醇溶液包衣，获得450μm以下的掩味颗粒490g。
按以上处方，各做三批分析三种组分的含量，结果见表1表1两种不同方法所得掩味颗粒含量分析结果
三种主药组分的比例为160∶15∶1，理论含量分别是32.65％、3.06％、0.204％；由表中数据可以看出，方法2即本发明方法所得掩味颗粒中三种主药含量与理论值最为接近，而方法1所得掩味颗粒与理论值相差太大。
实施例7稳定性实验按实施例2处方及方法，做三批同时进行下列实验加速实验3个批次各取1片崩解片，置于40℃±2恒温箱内，每隔一段时间取样，测定主药含量，结果见表2表2加速实验数据(40℃±2)
长期稳定性实验3个批次各取1片崩解片，置于室温条件(25℃±2)下，每隔一段时间取样，测定主药含量，结果见表3表3长期稳定性实验数据(25℃±2)
结论所得口腔崩解片稳定性符合要求。
权利要求
1.一种氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述的口腔崩解片质量组成如下对乙酰氨基酚10％～30％，盐酸伪麻黄碱0.1％～3％，马来酸氯苯那敏0.05％～1％，喷包材料1～8％，包衣材料3～10％，填充剂50％～70％，粘合剂2～10％，崩解剂1％～15％，矫味剂1％，润滑剂0.3％～3％；所述的方法如下将对乙酰氨基酚与部分填充剂混匀制粒，盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏溶与喷包材料制成溶液，喷包于所制得对乙酰氨基酚颗粒上，再用包衣材料对喷包后的乙酰氨基酚颗粒进行掩味包衣，得到掩味颗粒，再将所得掩味颗粒与其他辅料混匀，压片，即得所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片。
2.如权利要求1所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述的喷包材料为下列之一①羟丙基甲基纤维素；②乙基纤维素；③甲基纤维素；④聚丙烯树脂。
3.如权利要求1所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述的包衣材料为下列之一①羟丙基甲基纤维素；②乙基纤维素；③甲基纤维素；④聚丙烯树脂。
4.如权利要求1～3所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述的将对乙酰氨基酚与部分填充剂混匀制粒，所述的部分填充剂指10％～70％的填充剂。
5.如权利要求1～3之一所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述的填充剂为下列之一或其中两种或两种以上的混合物①甘露醇、②山梨醇、③木糖醇、④乳糖、⑤StarLac、⑥MicroceLac、⑦微晶纤维素、⑧低取代羟丙基纤维素。
6.如权利要求1～3之一所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素。
7.如权利要求1～3之一所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述的崩解剂为下列之一或其中两种或两种以上的混合物①羧甲基淀粉钠、②交联羧甲基纤维素钠、③交联聚乙烯吡咯烷酮。
8.如权利要求1～3之一所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述的矫味剂为下列之一或其中两种或两种以上的混合物①阿斯巴甜、②AK糖、③甜菊甙、④香橙香精、⑤桔子香精、⑥薄荷香精。
9.如权利要求1～3之一所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述的润滑剂为下列之一或其中两种的混合物①PEG6000、②硼酸、③硬脂富马酸钠、④富马酸、⑤硬脂酸镁、⑥滑石粉、⑦微粉硅胶。
10.如权利要求1所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法，其特征在于所述的口腔崩解片每1000片质量组成如下对乙酰氨基酚160g，盐酸伪麻黄碱15g，马来酸氯苯那敏1g，喷包材料无水乙醇-2％羟丙基甲基纤维素水溶液体积比1∶1的溶液312g，包衣材料5％乙基纤维素乙醇溶液858g，填充剂甘露醇985g，粘合剂5％羟丙基甲基纤维素水溶液60g，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮112g，矫味剂AK糖14g，润滑剂硬脂酸镁14g、微粉硅胶7g；所述的方法如下将对乙酰氨基酚与250g粉末状甘露醇混合均匀，用5％羟丙基甲基纤维素水溶液60g作粘合剂制成颗粒后置流化床；盐酸伪麻黄碱与马来酸氯苯那敏溶于无水乙醇-2％羟丙基甲基纤维素水溶液体积比1∶1的溶液中制成溶液，搅拌均匀后喷包于对乙酰氨基酚颗粒上，再用5％乙基纤维素乙醇溶液进行掩味包衣，得到450μm以下的掩味颗粒490g，然后加入甘露醇-500DC735g、交联聚乙烯吡咯烷酮112g、AK糖14g混合均匀，再加入硬脂酸镁14g、微粉硅胶7g，混匀后压片，制成1000片，即得所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片。
全文摘要
本发明提供了一种氨酚伪麻那敏口腔崩解片的制备方法，所述的方法是将对乙酰氨基酚与部分填充剂混匀制粒，盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏溶与喷包材料制成溶液，喷包于所制得对乙酰氨基酚颗粒上，再用包衣材料对喷包后的乙酰氨基酚颗粒进行掩味包衣，得到掩味颗粒，再将所得掩味颗粒与其他辅料混匀压片，得到所述的氨酚伪麻那敏口腔崩解片。按照本发明方法制备得到的口腔崩解片，各活性成分含量均匀度较好，无需用水送服，在口腔内5～90秒内崩解，口腔内无苦味，无砂砾感，生物利用度较高，尤其适用于婴幼儿及儿童、老年人和取水不便的患者。
文档编号A61K9/20GK1803136SQ200610049248
公开日2006年7月19日 申请日期2006年1月24日 优先权日2006年1月24日
发明者阮剑山, 郭殿武, 吴春霞 申请人:杭州民生药业集团有限公司