技术领域：
：本发明涉及药物制剂
技术领域：
，特别是涉及一种阿昔替尼片及其制备方法。
背景技术：
：：阿昔替尼(axitinib)是pfizer公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体vegfr1、vegfr2、vegfr3、血小板衍生生长因子受体和c-kit，用于其它系统治疗无效的晚期肾癌，2012年1月27日fda批准上市。目前上市的阿昔替尼产品为片剂。阿昔替尼溶解度极低，属于难溶性药物，根据文献资料，阿昔替尼原料在水中的溶解度为0.2ug/ml。并且该原料药本身对光、热、湿都不稳定，容易发生降解。因此如何保证药物的溶出度是个非常重要的问题。专利文献cn105769785a中报道了一种阿西替尼片的制备方法，通过严格控制阿昔替尼的粒径，使药物溶出度符合要求，在其公开的实施例中，当阿昔替尼的粒径d90≤12μm时，溶出能达到90％以上，当d90≤36μm时，溶出为87.25％，当d90≤60μm时，溶出只能达到80.45％。并在专利文献cn103826618a中提到，在实施方案中，阿昔替尼具有含量均匀度可接受的平均粒径，阿昔替尼的适当粒径可为d(v,0.5)nmt25微米或d(v,0.9)nmt81微米，但在实施例中未写出该粒径制得片剂的溶出度，但在专利文献cn105769785a中报道，对专利文献cn103826618a的持有者辉瑞公司生产的阿昔替尼片的溶出度进行检测，5mg规格的为83.3％，1mg规格的为89.4％。两者的溶出度的区别较大，可能与其粒径的控制范围较大有关。但降低原料的粒径，特别是严格控制粒径d90≤12μm范围内，难度非常大，需要对原料进行多次粉碎，原料损耗大，并且该设备进样量小，耗时长，容易造成物料、能源、工时的浪费。因此，如何能采用较简单的方法制备出高溶出度的产品，还有待进一步的研究。技术实现要素：：有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备过程简单、生产过程顺利、安全性高、片剂含量均匀度较好、溶出度较高的阿昔替尼片。提高药物溶出度比较有效的方法主要有制成固体分散体、原料微粉化、加入表面活性剂等。固体分散体技术是提高难溶性药物常用的手段之一，是将药物与一定的载体材料，如聚维酮k30、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等溶于适量的有机溶剂后减压蒸发除去溶剂，粉碎过筛后即得固体分散体，从而提高药物溶出度。发明人尝试了大量的载体材料、有机溶剂以及不同的制备方法，均无法得到有机残留合格的样品。专利文献cn105769785a采用将微粉化的方式，但如前所述，降低原料的粒径，特别是严格控制粒径d90≤12μm范围内难度大，原料损耗大，存在一系列的问题。专利文献cn106913547a中提到了加入表面活性剂十二烷基硫酸钠，但从该专利文献中可以看出，在该专利对比实施例4中，将阿昔替尼和十二烷基硫酸钠共混合后微粉化，控制d90小于5μm，和其他辅料混合制粒后压片，测得溶出度才有77.9％，并在40℃75％rh加速6个月降为76.1％，表明加入较高量的表面活性剂十二烷基硫酸钠仍然不能满足溶出度的要求，因此该专利文献并没有采用加入十二烷基硫酸来提高溶出度。但本发明人经过反复的大量实验发现，可以通过将原料微粉化后的粒径与加入十二烷基硫酸钠的用量控制在一个最优的组合，在此组合范围内所得到的片剂溶出能达到90％以上，同时不会造成溶血等副作用，能够满足片剂的所有要求，并且制备过程简单、生产过程顺利。本发明采用以下的技术方案：一种溶出度高的阿昔替尼片，包括片芯和包衣，其特征在于，其片芯由以下成分组成：阿昔替尼、稀释剂、崩解剂、润滑剂，增溶剂。根据本发明的阿昔替尼片，按重量百分比计算，其片芯由如下组分组成，阿昔替尼占片重的0.5％-5％，稀释剂占片重的85％-95％，崩解剂占片重的1％-5％，润滑剂占片重的0.5％-1％，增溶剂占片重的0.25％-1％，且各组分的重量百分比之和为100％。根据本发明的阿昔替尼片，阿昔替尼的粒径的d90在15μm-25μm范围内，优选d90在18μm-25μm或15μm-20μm范围内。根据本发明的阿昔替尼片，所用的稀释剂为乳糖和微晶纤维素中的一种或两者的混合物；优选为两者的混合物。根据本发明的阿昔替尼片，所用的崩解剂为淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；优选为交联羧甲基纤维素钠。根据本发明的阿昔替尼片，所用的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种；优选为硬脂酸镁。根据本发明的阿昔替尼片，所用的增溶剂选自增溶的吐温类、司盘类、十二烷基硫酸钠；优选为十二烷基硫酸钠。本发明的阿昔替尼片，将阿昔替尼的粒径d90控制在15μm-25μm范围内，并加入增溶剂，有效的解决了阿昔替尼溶出度低的问题。并且将15μm-25μm的粒径范围，对于一般的气流粉碎机，在适当的压力下，都是很容易达到的，而不需要重复的进行粉碎。减小了原料的浪费。并通过对增溶剂的反复试验，当增溶剂的用量在片重的0.25％-1％范围内时，就能满足溶出度的要求。并在片剂的制备方法过程中，采用了粉末直接压片和湿法制粒压片的方法，在粉末直接压片的方法中，包括以下工艺流程：(1)阿昔替尼原料微粉化，使其d90在15μm-25μm范围内；(2)将微粉化后的阿昔替尼与增溶剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂按照等量递加的方法混合均匀，得到混合物料；(3)将步骤2)得到的混合物料压片、包衣，得到阿昔替尼片。得到含量均匀、溶出度高的阿昔替尼片。由于阿昔替尼容易降解，因此在本发明中，包衣步骤中采用可防止阿昔替尼降解的包衣材料，优选采用wo2013/046113a1中提到的包衣材料和包衣方法。且包衣增重为素片片重的3.0-4.0％。与现有的通过微粉化严格控制粒径在d90≤12μm来制备阿昔替尼片的方法相比，本发明在降低微粉化过程中原料的降解、浪费以及能源损耗的同时，具有良好的溶出效果和安全性，且生产工艺简单，满足生产的要求，即实现了提高溶出度、保证安全性、工艺简单的完美结合。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术发明，以下结合具体实施例详细说明本发明。以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本
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的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干修饰和改进，这些修饰和改进也落在本发明权利要求的保护范围内。实施例一成分mg/片(规格：5mg)功能阿昔替尼5活性成分微晶纤维素107稀释剂乳糖56稀释剂交联羧甲基纤维素钠5.25崩解剂十二烷基硫酸钠1.5增溶剂硬脂酸镁1.3润滑剂opadry6包衣剂制备工艺：1)将阿昔替尼进行微粉化，控制其d90在18μm-25μm范围内；2)将粉碎后的阿昔替尼原料药与十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠按照等量递加的方法于多维混合筒内进行分别混合20min，得到中间体a3)将中间体a与硬脂酸镁混合5min，得到中间体b4)将中间体b压片，包薄膜衣，得到阿昔替尼片剂。实施例二成分mg/片(规格：1mg)功能阿昔替尼1活性成分微晶纤维素63.5稀释剂乳糖32.5稀释剂交联羧甲基纤维素钠3崩解剂十二烷基硫酸钠0.5增溶剂硬脂酸镁0.75润滑剂opadry4包衣剂制备工艺：1)将阿昔替尼进行微粉化，控制其d90在15μm-20μm范围内；2)将粉碎后的阿昔替尼原料药与十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠按照等量递加的方法于多维混合筒内进行分别混合20min，得到中间体a3)将中间体a与硬脂酸镁混合5min，得到中间体b4)将中间体b压片，包薄膜衣，得到阿昔替尼片剂。对比实施列1处方(规格5mg/片)制备工艺：1)将阿昔替尼进行微粉化，控制其d90在30μm-36μm范围内；2)将粉碎后的阿昔替尼原料药与十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠按照等量递加的方法于多维混合筒内进行分别混合20min，得到中间体a。3)将中间体a与硬脂酸镁混合5min，得到中间体b；4)将中间体b压片，包薄膜衣，得到阿昔替尼片剂。对比实施列2处方(规格5mg/片)制备工艺：1)将阿昔替尼进行微粉化，控制其d90；2)将粉碎后的阿昔替尼原料药与十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠按照等量递加的方法于多维混合筒内进行分别混合20min，得到中间体a3)将中间体a与硬脂酸镁混合5min，得到中间体b4)将中间体b压片，包薄膜衣，得到阿昔替尼片剂。实验例1取实施例1-2，对比实施例1、对比实施例2制备的片剂样品和市售阿昔替尼片剂(规格为1mg/片，美国辉瑞公司)，在37℃下，以900ml0.01m盐酸溶液作为溶出介质，采用浆板法以转速为50转/分，30分钟后测定片剂的溶出度，结果见表1和表2：表1：实施例1(5mg/片)实施例2(1mg/片)市售品溶出度93.1％91.7％86.5％表2：实验例2取实施例1-2，对比例1、对比例2制备的片剂样品和市售阿昔替尼片剂(规格为1mg/片，美国辉瑞公司)，按照2010年版中国药典第二部附录xe的方法测定含量均匀度(a+1.8s)，采用高效液相色谱进行有关物质检测，结果见表3和表4：表3：实施例1(5mg/片)实施例2(1mg/片)市售品含量均匀度2.93.53.5最大单杂(％)0.080.070.14有关物质(％)0.230.210.29表4：上述实验例结果表明，通过实施例1-2制备的阿昔替尼片(自制品)和原研市售品相比较，溶出度明显比原研市售品高，最大单杂和有关物质的含量比原研市售品较低，且含量均匀度都符合要求。在对比实施例1中采用固定的粒径，通过调整表面活性剂的用量进行压片，在对比实施例2中通过采用较小量的表面活性剂，采用调整粒径的大小，进行试验，发现在较大粒径的条件下，需要增大表面活性剂的用量，但由于表面活性剂具有潜在的溶血性，因此降低表面活性剂的用量，通过降低原料的粒径，达到溶出要求，但发现在较低表面活性剂用量的条件下，粒径并非越小，溶出越大，而是粒径在一定的范围内，溶出较好。当前第1页12