本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种头孢地尼组合物及其制备方法。
背景技术：
头孢地尼为白色或微黄色结晶粉末，无臭或稍有异臭；在水中不溶，在0.1mol/l盐酸和磷酸盐缓冲溶液中略溶。其化学名称为：(-)-(6r，7r)-7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式为c14h13n5o5s2，分子量：395.42，其结构式如下：
头孢地尼为口服第三代头孢菌素，具有抗菌谱广、毒性低等优点。目前头孢地尼的口服制剂主要有胶囊剂、分散剂及颗粒剂。其中，头孢地尼颗粒由于更加适合儿童和老年人服用，临床上得到越来越广泛的使用。但当前的头孢地尼颗粒的稳定性较差，影响药品的安全性。
技术实现要素：
基于此，提供一种制备稳定性较好的头孢地尼组合物的方法。
此外，还提供一种头孢地尼组合物。
一种头孢地尼组合物的制备方法，包括以下步骤：
将粘合剂、头孢地尼、填充剂及崩解剂混合，得到预混料；
向预混料中加入非水溶剂丙二醇进行制粒，干燥，得到头孢地尼组合物。
上述头孢地尼组合物的制备方法中，以非水溶剂丙二醇为润湿剂，制备得到的头孢地尼组合物稳定性较好，能够使药品在货架期内的有关物质的含量增长缓慢，有效保证药品的安全性。
在其中一个实施例中，制粒的时间为60s～600s。
在其中一个实施例中，制粒的步骤具体为：将预混料进行搅拌和切割，其中，搅拌的转速为60rpm～240rpm，切割的转速为900rpm～3000rpm。
在其中一个实施例中，向预混料中加入非水溶剂丙二醇进行制粒，干燥，得到头孢地尼组合物的步骤中，干燥温度为50℃～65℃，头孢地尼组合物的水分为0.8％以下。
在其中一个实施例中，粘合剂为聚维酮。
在其中一个实施例中，填充剂选自蔗糖、甘露醇、乳糖及微晶纤维素中的至少一种。
在其中一个实施例中，崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠及交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。
在其中一个实施例中，粘合剂的质量份数为2份～15份，丙二醇的质量份数为6份～15份，头孢地尼的质量份数为10份，填充剂的质量份数为40份～80份，崩解剂的质量份数为3份～10份。
在其中一个实施例中，将粘合剂、头孢地尼、填充剂及崩解剂混合的步骤中还加入了助悬剂，助悬剂选自阿拉伯胶、西黄蓍胶、糊精、桃胶、海藻酸钠及淀粉中的至少一种。
一种由上述的头孢地尼组合物的制备方法制备得到的头孢地尼组合物。
附图说明
图1为一实施方式的头孢地尼组合物的制备方法的流程图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
请参阅图1，一实施方式的头孢地尼颗合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤s110：将粘合剂、头孢地尼、填充剂及崩解剂混合，得到预混料。
其中，粘合剂为聚维酮。进一步地，聚维酮选自聚维酮k12、聚维酮k15、聚维酮k17、聚维酮k25、聚维酮k30、聚维酮k60及聚维酮k90中的一种。更进一步地，聚维酮为聚维酮k30。具体地，粘合剂的质量份数为2份～15份。更具体地，粘合剂的质量份数为3份～10份。
其中，丙二醇的质量份数为6份～15份。具体地，丙二醇的质量份数为8份～12份。
其中，头孢地尼的粒度d90为1μm～100μm。进一步地，头孢地尼的粒度d90为10μm～70μm。具体地，采用微粉化粉碎技术对头孢地尼原料进行粉碎，使用前过100目筛，得到头孢地尼。具体地，头孢地尼的质量份数为10份。
其中，填充剂选自蔗糖、甘露醇、乳糖及微晶纤维素中的至少一种。进一步地，填充剂选自蔗糖及甘露醇中的一种，以使头孢地尼组合物有较好的口感。具体地，填充剂的质量份数为40份～80份。
其中，崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠及交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。进一步地，崩解剂为交联聚维酮。具体地，崩解剂的质量份数为3份～10份。更具体地，崩解剂的质量份数为5份～8份。
在其中一个实施例中，将粘合剂、头孢地尼、填充剂及崩解剂混合的步骤中还加入了助悬剂。其中，助悬剂选自阿拉伯胶、西黄蓍胶、糊精、桃胶、海藻酸钠及淀粉中的至少一种。进一步地，助悬剂选自阿拉伯胶、西黄蓍胶和糊精中的至少一种。具体地，助悬剂的质量份数为2份～40份。更具体地，助悬剂的质量份数为10份～20份。
具体地，助悬剂由2份～10份的阿拉伯胶、0份～10份的西黄蓍胶及0份～25份的糊精组成。
在其中一个实施例中，将粘合剂、头孢地尼、填充剂及崩解剂混合的步骤中还加入了色素。进一步地，色素为胭脂红。具体地，色素的质量份数为0.01份。
步骤s120：向预混料中加入非水溶剂丙二醇进行制粒，干燥，得到头孢地尼组合物。
其中，制粒的步骤中，制粒的时间为60s～600s。
其中，制粒的步骤具体为：向预混料中加入非水溶剂丙二醇进行搅拌和切割，其中，搅拌的转速为60rpm～240rpm，切割的转速为900rpm～3000rpm。具体地，采用湿法制粒机进行制粒。
其中，步骤s120中，干燥温度为50℃～65℃，头孢地尼组合物的水分为0.8％以下。干燥温度是指干燥过程中在规定位置上测得的物料温度。
具体地，采用流化床进行干燥，进风温度为80℃～100℃，物料温度为50℃～65℃，同时，干燥过程中检测头孢地尼组合物的水分，当水分为0.8％以下时，停止干燥，自然冷却。
在其中一个实施例中，干燥的步骤之后，还包括过筛的步骤，以得到30目～80目的头孢地尼组合物，其中，筛网的目数为分别为30目和80目。
进一步地，过筛的步骤之后，还包括加入香精和润滑剂的步骤，其中，香精为桔子粉末香精；润滑剂为微粉硅胶。具体地，香精的质量份数为0.3份；润滑剂的质量份数为0.3份。
在其中一个实施例中，制粒的步骤之后，干燥的步骤之前，还包括整粒的步骤。具体地，向预混料中加入非水溶剂丙二醇进行制粒后，再加入到摇摆制粒机中进行整粒，其中，筛网的目数为30目。
一种由上述的头孢地尼组合物的制备方法制备得到的头孢地尼组合物。经试验证明，该头孢地尼组合物的稳定性较好，货架期内有关物质增长缓慢，有效保证药品的安全性。
上述头孢地尼组合物的制备方法至少具有如下优点：
(1)由于头孢地尼对湿热不稳定，工艺过程中遇水会使头孢地尼组合物的稳定性较差，影响药品货架期内的安全性。上述头孢地尼组合物的制备方法中，以非水溶剂丙二醇为润湿剂，制备得到的头孢地尼组合物稳定性较好，能够使药品在货架期内的有关物质的含量增长缓慢，有效保证药品的安全性。
(2)上述头孢地尼组合物的制备方法中，通过以非水溶剂丙二醇为润湿剂，制剂过程中全程未接触水，制备得到的头孢地尼组合物有关物质含量少，溶出快；同时，干燥时间短，大大提高头孢地尼组合物的生产效率，降低生产成本。
(3)上述头孢地尼组合物的制备方法中，因处方中蔗糖占比较大，以水为润湿剂时，制粒过程中水需要采用喷雾的方式加入；而以丙二醇为润湿剂时，制粒过程中丙二醇可以采用倾倒的方式加入，提高生产效率，降低生产成本。此外，以丙二醇为润湿剂，还可以避免因蔗糖导致的大生产过程中堵塞筛网的问题，提高生产效率，降低劳动强度。
以下为具体实施例部分
实施例1
本实施例的头孢地尼组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢地尼100份、蔗糖660份、阿拉伯胶40份、西黄蓍胶15份、糊精60份、交联聚维酮60份、聚维酮k30为60份、丙二醇60份、桔子粉末香精3份、微粉硅胶3份及胭脂红0.1份；
(2)将头孢地尼、蔗糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶、糊精、交联聚维酮、聚维酮k30及胭脂红加入到湿法制粒机中进行混合，混合均匀后，加入丙二醇进行制粒，得到软材；再将软材加入到摇摆制粒机中过30目筛进行湿整粒，得到头孢地尼湿颗粒，其中，制粒时间为180s，搅拌桨的转速为120rpm，切割刀的转速为2100rpm；
(3)将头孢地尼湿颗粒加入到流化床中进行干燥，过振动筛，收集30目～80目的干颗粒，与桔子粉末香精和微粉硅胶混合，得到头孢地尼组合物，其中，流化床的进风温度为80℃，控制物料温度为50℃，头孢地尼组合物的水分为0.8％以下，振动筛的筛网的目数分别为30目和80目。
实施例2
本实施例的头孢地尼组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢地尼100份、蔗糖680份、阿拉伯胶40份、西黄蓍胶15份、糊精60份、羧甲基淀粉钠80份、聚维酮k90为20份、丙二醇120份、桔子粉末香精3份、微粉硅胶3份及胭脂红0.1份；
(2)将头孢地尼、蔗糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶、糊精、羧甲基淀粉钠、聚维酮k90及胭脂红加入湿法制粒机中进行混合，混合均匀后，加入丙二醇进行制粒，得到软材；再将软材加入到摇摆制粒机中过30目筛进行湿整粒，得到头孢地尼湿颗粒，其中，制粒时间为300s，搅拌桨的转速为240rpm，切割刀的转速为1200rpm；
(3)将头孢地尼湿颗粒加入到流化床中进行干燥，过振动筛，收集30目～80目的干颗粒，再与桔子粉末香精和微粉硅胶混合，得到头孢地尼组合物，其中，流化床的进风温度为80℃，控制物料温度为60℃，头孢地尼组合物的水分为0.8％以下，振动筛的筛网的目数分别为30目和80目。
实施例3
本实施例的头孢地尼组合物的制备方法如下：
(1)以质量百分含量计，称取头孢地尼100份、蔗糖590份、阿拉伯胶40份、糊精85份、交联羧甲基纤维素钠30份、聚维酮k12为150份、丙二醇150份、桔子粉末香精3份、微粉硅胶3份及胭脂红0.1份；
(2)将头孢地尼、蔗糖、阿拉伯胶、糊精、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮k12及胭脂红加入到湿法制粒机中进行混合，混合均匀后，加入丙二醇制粒，得到软材；再将软材加入到摇摆制粒机中过30目筛进行湿整粒，得到头孢地尼湿颗粒，其中，制粒时间为300s，搅拌桨的转速为240rpm，切割刀的转速为1200rpm；
(3)将头孢地尼湿颗粒加入到流化床中进行干燥，过振动筛，收集30目～80目的干颗粒，再与桔子粉末香精和微粉硅胶混合，得到头孢地尼组合物，其中，流化床的进风温度为100℃，控制物料温度为65℃，头孢地尼组合物的水分为0.8％以下，振动筛的筛网的目数分别为30目和80目。
实施例4
本实施例的头孢地尼组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢地尼100份、蔗糖400份、甘露醇340份、阿拉伯胶100份、交联聚维酮30份、聚维酮k60为30份、丙二醇80份、桔子粉末香精3份、微粉硅胶3份及胭脂红0.1份；
(2)将头孢地尼、蔗糖、甘露醇、阿拉伯胶、交联聚维酮及胭脂红加入到湿法制粒机中进行混合，混合均匀后，加入丙二醇进行制粒，得到软材；再将软材加入到摇摆制粒机中过30目筛进行湿整粒，得到头孢地尼湿颗粒，其中，制粒时间为600s，搅拌桨的转速为120rpm，切割刀的转速为900rpm；
(3)将头孢地尼湿颗粒加入到流化床中进行干燥，过振动筛，收集30目～80目的干颗粒，加入微粉硅胶和桔子粉末香精，混合均匀后，得到头孢地尼组合物，其中，流化床的进风温度为80℃，控制物料温度为50℃，头孢地尼组合物的水分为0.8％以下，振动筛的筛网的目数分别为30目和80目。
实施例5
本实施例的头孢地尼组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢地尼100份、蔗糖200份，乳糖200份、桃胶150份、淀粉100份、交联羧甲基纤维素钠100份、聚维酮k25为150份、丙二醇150份、桔子粉末香精3份、微粉硅胶3份及胭脂红0.1份；
(2)将头孢地尼、蔗糖、乳糖、桃胶、淀粉、交联羧甲基纤维素钠及胭脂红加入到湿法制粒机中进行混合，混合均匀后，加入丙二醇进行制粒，得到软材；再将软材加入到摇摆制粒机中过30目筛进行湿整粒，得到头孢地尼湿颗粒，其中，制粒时间为300s，搅拌桨的转速为180rpm，切割刀的转速为2400rpm；
(3)将头孢地尼湿颗粒加入到流化床中进行干燥，过振动筛，收集30目～80目的干颗粒，加入微粉硅胶和桔子粉末香精，混合均匀后，得到头孢地尼组合物，其中，流化床的进风温度为90℃，控制物料温度为55℃，头孢地尼组合物的水分为0.8％以下，振动筛的筛网的目数分别为30目和80目。
实施例6
本实施例的头孢地尼组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢地尼100份、蔗糖400份，微晶纤维素400份、阿拉伯胶20份、羧甲基淀粉钠50份、聚维酮k15为30份、丙二醇120份、桔子粉末香精3份、微粉硅胶3份及胭脂红0.1份；
(2)将头孢地尼、蔗糖、微晶纤维素、阿拉伯胶、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、桔子粉末香精及胭脂红加入到湿法制粒机中进行混合，混合均匀后，加入丙二醇进行制粒，得到软材；再将软材加入到摇摆制粒机中过30目筛进行湿整粒，得到头孢地尼湿颗粒，其中，制粒时间为60s，搅拌桨的转速为300rpm，切割刀的转速为3000rpm；
(3)将头孢地尼湿颗粒加入到流化床中进行干燥，过振动筛，收集30目～80目的干颗粒，加入微粉硅胶和桔子粉末香精，混合均匀后，得到头孢地尼组合物，其中，流化床的进风温度为90℃，控制物料温度为55℃，头孢地尼组合物的水分为0.8％以下，振动筛的筛网的目数分别为30目和80目。
实施例7
本实施例的头孢地尼组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢地尼100份、蔗糖555份、海藻酸钠200份、交联聚维酮80份、聚维酮k30为100份、丙二醇60份、桔子粉末香精3份、微粉硅胶3份及胭脂红0.1份；
(2)将头孢地尼、蔗糖、海藻酸钠、交联聚维酮及胭脂红加入到湿法制粒机中进行混合，混合均匀后，加入丙二醇进行制粒，得到软材；再将软材加入到摇摆制粒机中过30目筛进行湿整粒，得到头孢地尼湿颗粒，其中，制粒时间为300s，搅拌桨的转速为180rpm，切割刀的转速为2100rpm；
(3)将头孢地尼湿颗粒加入到流化床中进行干燥，过振动筛，收集30目～80目的干颗粒，加入微粉硅胶和桔子粉末香精，混合均匀后，得到头孢地尼组合物，其中，流化床的进风温度为90℃，控制物料温度为55℃，头孢地尼组合物的水分为0.8％以下，振动筛的筛网的目数分别为30目和80目。
实施例8
本实施例的头孢地尼组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢地尼100份、蔗糖445份、阿拉伯胶50份、西黄蓍胶100份、糊精250份、交联聚维酮30份、聚维酮k30为20份、丙二醇80份、桔子粉末香精3份、微粉硅胶3份及胭脂红0.1份；
(2)将头孢地尼、蔗糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶、糊精、交联聚维酮，胭脂红加入到湿法制粒机中进行混合，混合均匀后，加入丙二醇进行制粒，得到软材；再将软材加入到摇摆制粒机中过30目筛进行湿整粒，得到头孢地尼湿颗粒，其中，制粒时间为300s，搅拌桨的转速为180rpm，切割刀的转速为2100rpm；
(3)将头孢地尼湿颗粒加入到流化床中进行干燥，过振动筛，收集30目～80目的干颗粒，再与桔子粉末香精和微粉硅胶混合，得到头孢地尼组合物，其中，流化床的进风温度为80℃，控制物料温度为50℃，头孢地尼组合物的水分为0.8％以下，振动筛的筛网的目数分别为30目和80目。
实施例9
本实施例的头孢地尼组合物的制备方法如下：
(1)以质量份数计，称取头孢地尼100份、蔗糖660份、阿拉伯胶70份、西黄蓍胶15份、糊精60份、低取代羟丙基纤维素60份、聚维酮k30为30份、桔子粉末香精3份、微粉硅胶3份、胭脂红0.1份及纯化水176份；
(2)将聚维酮k30溶于纯化水中，搅拌溶解后过100目筛得粘合剂；
(3)将头孢地尼、蔗糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶、糊精、低取代羟丙基纤维素及胭脂红经混合后，加入到湿法制粒机中，加入粘合剂进行制粒，得到软材；再将软材加入到摇摆制粒机中过30目筛进行湿整粒，得到头孢地尼湿颗粒，其中，制粒时间为300s，搅拌桨的转速为180rpm，切割刀的转速为2100rpm；
(4)将头孢地尼湿颗粒加入到流化床中进行干燥，过振动筛，收集30目～80目的干颗粒，再与桔子粉末香精和微粉硅胶混合，得到头孢地尼组合物，其中，流化床的进风温度为80℃，控制物料温度为50℃，头孢地尼组合物的水分为0.8％以下，振动筛的筛网的目数分别为30目和80目。
测试：
(1)溶出曲线测定
按照日本橙皮书所收载的方法，测定实施例1～9制得的头孢地尼组合物在ph1.2、ph4.0，水和ph6.8介质中的溶出曲线。
结果实施例1～9制得的头孢地尼组合物均能在15分钟内溶出85％以上。
(2)有关物质测定
按照中国药典2015版收载的头孢地尼胶囊有关物质测定方法，测定实施例1～9制得的头孢地尼组合物中的有关物质(报告限0.1％)的含量，结果如表1所示。
表1头孢地尼组合物中有关物质的含量
从表1可以看出，实施例1～8制得的头孢地尼组合物中有关物质的含量明显低于实施例9制得的头孢地尼组合物中有关物质的含量，说明与以水为溶剂制备头孢地尼组合物相比，以非水溶剂丙二醇为润湿剂，制得的头孢地尼组合物的有关物质的含量明显降低。
(3)稳定性测定
将实施例1～9制得的头孢地尼组合物分别置于高温高湿(60℃，92.5％rh)条件下，10天后分别测定实施例1～9制得的头孢地尼组合物中有关物质的含量，结果如表2所示。
表2头孢地尼组合物的稳定性测试结果
从表2可以看出，在高温高湿(60℃，92.5％rh)条件下放置10天后，实施例1～8制得的头孢地尼组合物中的有关物质的含量增加较少，稳定性良好。而实施例9制得的头孢地尼组合物中的有关物质的含量增加较多，且杂质a已经超过1.5％的限度范围，稳定性相对较差。进一步说明，与以水为溶剂制备的头孢地尼组合物相比，以非水溶剂丙二醇为润湿剂，制得的头孢地尼组合物的稳定性更好，能够使药品在货架期内的有关物质的含量增长缓慢，提高药品的安全性。
因此，以非水溶剂丙二醇为润湿剂制得的头孢地尼组合物能迅速溶出，有关物质含量较少，且稳定性较好。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。