本发明涉及制药领域，具体涉及一种硝酸咪康唑乳膏及其制备方法。
背景技术：
：硝酸咪康唑乳膏为皮肤科及妇科用药类非处方药药品。其为广谱抗真菌药。其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过程，对皮肤癣菌、念珠菌等有抗菌作用，对某些革兰阳性球菌也有一定疗效。现有的硝酸咪康唑乳膏不易分散涂布，且涂布后对于对人体皮肤伤害较大，且较难清洗干净，容易引起二次感染，同时制备乳膏的过程中原辅料、水相和油相之间不易混合均匀，需要耗费大量的工时。例如，专利号为cn01127644.4，
专利名称：为：硝酸咪康唑软膏的制备方法，该制备方法制备得到的软膏不易涂布，且涂布后难以清洗。专利号为cn200910010074.2，
专利名称：为：硝酸咪康唑乳膏及制备方法，各个原辅料难以混合均匀，容易影响硝酸咪康唑的疗效，制备过程要大量耗费人力和物力，增加了生产成本。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种硝酸咪康唑乳膏，该乳膏易于涂布，且涂布后具有良好的保湿效果，降低乳膏对皮肤的损伤。本发明的另一目的在于提供一种硝酸咪康唑乳膏的制备方法，该方法油相和水相能够快速混合均匀，继而保证活性成分能够在乳膏内分布均匀，提升乳膏的质量。本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的：本发明提出一种硝酸咪康唑乳膏，其主要由多种原辅料制成，多种原辅料包括4-6份硝酸咪康唑、10-12.4份水相混合物、9-12份油相混合物、3-5份油水混合剂和17.8-30.4份分散剂。本发明提出一种硝酸咪康唑乳膏的制备方法，将硝酸咪康唑、分散剂、70-80％用量的油水混合剂和水相混合物混合后再与油相混合物和20-30％用量的油水混合剂混合。本发明硝酸咪康唑乳膏及其制备方法的有益效果是：本发明的硝酸咪康唑乳膏通过水相混合物、油相混合物以及油水混合剂促进水相混合物和油相混合物的混合均匀，同时对于活性成分有助溶效果，同时利用丙二醇分散活性成分，更利于成分在乳膏中的分散，使得乳膏便于涂布，且对人体皮肤伤害小。而制备方法改变了水相混合物和油相混合物的制备顺序，使得活性成分在水相混合物中混合更均匀，继而便于活性成分中在乳膏中的分散，提升乳膏的质量。具体实施方式为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。在本发明的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。下面对本发明实施例的硝酸咪康唑乳膏及其制备方法进行具体说明。本发明实施例提供的一种硝酸咪康唑乳膏，其主要由多种原辅料制成，多种原辅料包括4-6份硝酸咪康唑、10-12.4份水相混合物、9-12份油相混合物、3-5份油水混合剂和17.8-30.4份分散剂。硝酸咪康唑溶解在分散剂中便于活性成分与其他辅料混合均匀，继而便于活性成分发挥其功效。而水相混合物、油相混合和活性成分相互作用形成水包油型乳膏剂，能够良好地涂布于患处，在患处形成透气但是能够防止病菌再度与患处作用的粘膜，且采用水包油型乳膏剂能够有利于渗出液排除和干燥，防止渗出液渗出量增加，加速创面的复合。而油水混合剂能够促进水相混合物与油相混合物的混合，加速各个原辅料的混合均匀。进一步地，10-12.4份水相混合物包括1-1.6份增稠剂、5.8-6.2份促吸剂、2-3份中和剂、1-1.2份消腐剂和0.2-0.4份抗氧化剂。10-12.4份水相混合物是通过上述物质通过上述比例制备得到，增稠剂能够增加乳膏的稠度，提升乳膏对皮肤的粘接度，中和剂能调节乳膏的ph值，降低乳膏对皮肤的刺激性，同时中和剂还与增稠剂相互作用，提升乳膏的保湿程度，防止涂布乳膏后皮肤过于干燥而造成皮肤的进一步损伤。消腐剂在硝酸咪康唑乳膏不仅仅可以延长乳膏的使用期限，防止乳膏与空气接触而变质，同时能够消除患处的腐肉或者缓解流脓的病症。抗氧化剂能够延长硝酸咪康唑乳膏与患处的作用时间，继而提升硝酸咪康唑乳膏的药效。进一步地，增稠剂为卡波姆。卡波姆是丙烯酸键和烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物。卡波姆能够充分溶胀，继而提升乳膏的粘稠度。进一步地，5.8-6.2份促吸剂包括0.2-0.4份乙二胺四乙酸二钠、0.6-1份氢氧化钠和4.8-5份二甲基亚砜。乙二胺四乙酸二钠是化学中一种良好的配合剂，它有六个配位原子，形成的配合物叫做螯合物，其能够提升乳膏的稳定性，同时促进患处对硝酸咪康唑的吸收。少量的氢氧化钠促进皮肤吸收药物，且能够调节乳膏的酸碱度，降低乳膏对皮肤的刺激作用。二甲基亚砜能止痛，同时增加乳膏的透皮吸收。上述物质相互作用不仅仅能够加速乳膏的透皮吸收，同时能够降低乳膏的副作用，止痛，降低患者的痛苦。进一步地，中和剂为三乙醇胺，消腐剂为苯甲酸；抗氧化剂为2，6二叔丁基对甲酚。三乙醇胺，即三(2-羟乙基)胺，可以看做是三乙胺的三羟基取代物，在硝酸咪康唑乳膏中可以与卡波姆中和形成稳定的高分子结构，继而达到增稠和保湿的应用效果，同时，其还有增加膏体细腻程度，便于涂布以及透皮吸收。苯甲酸可以抑制真菌生长，同时，能够去除腐肉，加速创面的愈合。进一步地，9-12份油相混合物包括5-7乳化剂和4-5份稳定剂，优选地，5-7份乳化剂包括甘油硬脂酸酯和聚乙二醇100硬脂酸酯；稳定剂为聚乙二醇，优选为聚乙二醇4000。甘油硬脂酸酯，简称pkgfe，耐水解好，具有很强的乳化性能，具有去污、乳化、分散、洗涤、湿润、渗透、扩散、起泡、抗氧、粘度调节、杀菌、防止老化、抗静电、防止晶析等多功能。聚乙二醇100硬脂酸酯为水包油型乳化剂，其为白色蜡状固体，可提升乳膏的稳定性和粘稠度。聚乙二醇具有优良的润滑性、保湿性、分散性、粘接剂、抗静电剂及柔软剂等，而聚乙二醇4000可以作为乳膏的基质，同时能够去除部分水，提升乳膏的稳定性。进一步地，分散剂为醇分散剂，优选地，醇分散剂为二元醇，更优选地，二元醇为c1-c5二元醇，最优选地，二元醇为丙二醇。丙二醇包括1,3-丙二醇或1,2-丙二醇，本发明中使用1,2-丙二醇均可用，1,2-丙二醇可均匀地分散硝酸咪康唑，同时给予乳膏赋形的作用，还有一定软化的功能。进一步地，油水混合剂为聚山梨酯，优选为聚山梨酯80。聚山梨酯80(或吐温80)为非离子型表面活性剂，促进水相混合物与油相混合物混合均匀，且利于硝酸咪康唑在乳膏中分散，利于油相混合物在水相混合物中扩散。本发明还提供一种硝酸咪康唑乳膏的制备方法，包括以下步骤：s1、第一次混合；将硝酸咪康唑、分散剂、70-80％用量的油水混合剂和水相混合物进行混合。第一混合时使用的油水混合剂的使用量为油水混合剂总量的70％-80％，是为了更利于活性成分的分散，同时，利于水相混合物中各个物质的分散，继而保证药物分散的均匀度，提升乳膏涂布的性能。具体地，是将乙二胺四乙酸二钠和卡波姆混合后与三乙醇胺和氢氧化钠混合，而后再与硝酸咪康唑和分散剂混合，再与苯甲酸、2，6二叔丁基对甲酚、70-80％用量的油水混合剂和二甲基亚砜混合即为第一混合物。即将乙二胺四乙酸二钠和卡波姆与纯化水混合后，并浸泡12-14小时，使得卡波姆充分胀后吸入乳化罐中，此时，促进皮肤吸收活性成分的乙二胺四乙酸二钠和增加乳膏稠度的卡波姆混合，便于卡波姆膨胀，同时防止乙二胺四乙酸二钠失效。将三乙醇胺和氢氧化钠用纯化水溶解后加入乳化罐中与乙二胺四乙酸二钠和卡波姆的混合物搅拌混合的，得到粘稠澄明液体。而后再将分散至丙二醇的硝酸咪康唑加入到乳化罐中继续搅拌，均质5-7分钟，搅拌桨转速为30-40r/min，均质转速为2000-3000r/min。均质的转速较高是为了能够将活性成分更加快速、均匀地分散在水相中。将苯甲酸、70-80％用量的聚山梨酯80、2，6二叔丁基对甲酚溶于二甲基亚砜中，加入乳化罐，均质5-7分钟，搅拌桨转速为30-40r/min，搅拌结束后保温10-15分钟，而后通冷却水，使得乳化罐的温度降至30℃以下。水相混合物、活性成分、分散剂混合后对混合液进行保温是为了促进活性成分与水相混合物等混合均匀，而后降低温度是为了防止温度过高而导致的活性成分变质，且便于水相混合物和油相混合物混合时温度的控制，继而保证乳膏的质量。进一步地，上述第一次混合的过程中温度始终保持不变，且保持的温度介于70-80℃之间，即硝酸咪康唑、分散剂、70-80％用量的油水混合剂和水相混合物混合是在温度为70-80℃的条件下混合。在上述温度范围进行第一混合，既能够保证混合原辅料之间的粘度适宜，继而便于混合原辅料的流动，加速各个原辅料混合均匀。s2、第二次混合；第二次混合是为了制备油相混合物，油相混合物是将甘油硬脂酸酯、聚乙二醇4000和聚乙二醇100硬脂酸酯在70-80℃的环境中混合均匀后与聚山梨酯混合均匀而后与20-30％用量的油水混合剂混合即为第二混合物。具体地，将甘油硬脂酸酯、聚乙二醇4000和聚乙二醇100硬脂酸酯在70-80℃条件下混合，并使得物料全部熔化。20-30％用量的油水混合剂与纯化水混合，而后加入至甘油硬脂酸酯、聚乙二醇4000和聚乙二醇100硬脂酸酯的混合物中，且混合搅拌10-15分钟，而后通冷却水使得罐内的温度将至30℃以下。整个搅拌过程的温度均为70-80℃，且油相混合物冷却的温度与水相混合物冷却的温度相同，继而使得油相混合物和水相混合物之间不存在温差，便于二者混合，也能对应保证水相混合物和油相混合物的性质不发生变化。s3、第三次混合；第三次混合是将第一次混合得到的第一混合物、第二次混合得到的第二混合物进行第三次混合得到第三混合物。具体地，将第二混合物添加至第一混合物中，均质5-10分钟，均质转速为2000-3000r/min。第二混合物添加至第一混合物中，能够快速形成水包油型乳膏，且均质具有较高的转速，保证第二混合物添加至第一混合物后能够快速分散与第一混合物内，继而提升药物的粉散性，继而保证乳膏内药物分散的均匀程度。s4、灌装、封尾；开启全自动软管灌装封尾机，然后调节装量为不少于20kg/支；灌装过程中每隔20分钟进行一次装量检查，并作好记录，若装量不符合要求，应立即停机调试，直至合格方可继续生产；完成灌装的合格品进行取样，送检，并将合格品传送到外包装。以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。实施例1本实施例提供一种硝酸咪康唑乳膏，其主要由多种原辅料制成，多种原辅料包括4kg硝酸咪康唑、11.6kg水相混合物、10kg油相混合物、5kg油水混合剂和20kg分散剂。最终硝酸咪康唑占乳膏总量的2％，而剩余的原辅料为纯化水。其中，11.6kg水相混合物包括1.4kg卡波姆，0.2kg乙二胺四乙酸二钠、0.8kg氢氧化钠和5kg二甲基亚砜；3kg三乙醇胺，1kg苯甲酸，0.2kg2，6二叔丁基对甲酚。10kg油相混合物包括6kg甘油硬脂酸酯和聚乙二醇100硬脂酸酯以及4kg聚乙二醇4000。分散剂为1,2丙二醇，油水混合剂为聚山梨酯80。本发明还提供一种制备硝酸咪康唑乳膏的方法，包括以下步骤：s1、第一次混合；将乙二胺四乙酸二钠和卡波姆与纯化水混合后，并浸泡12小时，使得卡波姆充分胀后吸入乳化罐中。将三乙醇胺和氢氧化钠用纯化水溶解后加入乳化罐中与乙二胺四乙酸二钠和卡波姆的混合物搅拌混合的，得到粘稠澄明液体。而后再将分散至丙二醇的硝酸咪康唑加入到乳化罐中继续搅拌，均质5分钟，搅拌桨转速为35r/min，均质转速为2500r/min。将苯甲酸、80％用量的聚山梨酯80、2，6二叔丁基对甲酚溶于二甲基亚砜中，加入乳化罐，均质5分钟，搅拌桨转速为35r/min，搅拌结束后保温15分钟，而后通冷却水，使得乳化罐的温度降至30℃以下。第一次混合的过程中温度始终保持不变，且保持的温度为78℃。s2、第二次混合；将甘油硬脂酸酯、聚乙二醇4000和聚乙二醇100硬脂酸酯在78℃条件下混合，并使得物料全部熔化。20％用量的油水混合剂与纯化水混合，而后加入至甘油硬脂酸酯、聚乙二醇4000和聚乙二醇100硬脂酸酯的混合物中，且混合搅拌10分钟，而后通冷却水使得罐内的温度将至30℃以下。整个搅拌过程的温度均为78℃。s3、第三次混合；将第二混合物添加至第一混合物中，均质5分钟，均质转速为2500r/min。s4、灌装、封尾；开启全自动软管灌装封尾机，然后调节装量为不少于20kg/支；灌装过程中每隔20分钟进行一次装量检查，并作好记录，若装量不符合要求，应立即停机调试，直至合格方可继续生产；完成灌装的合格品进行取样，送检，并将合格品传送到外包装。实施例2本实施例提供一种硝酸咪康唑乳膏，其主要由多种原辅料制成，多种原辅料包括5kg硝酸咪康唑、10kg水相混合物、9kg油相混合物、3kg油水混合剂和17.8kg分散剂。最终硝酸咪康唑占乳膏总量的2％，而剩余的原辅料为纯化水。其中，10kg水相混合物包括1卡波姆，0.4kg乙二胺四乙酸二钠、0.6kg氢氧化钠和4.8kg二甲基亚砜；2kg三乙醇胺，1kg苯甲酸，0.2kg2，6二叔丁基对甲酚。9kg油相混合物包括5kg甘油硬脂酸酯和聚乙二醇100硬脂酸酯以及4kg聚乙二醇4000。分散剂为1,2丙二醇，油水混合剂为聚山梨酯80。本发明还提供一种制备硝酸咪康唑乳膏的方法，包括以下步骤：s1、第一次混合；将乙二胺四乙酸二钠和卡波姆与纯化水混合后，并浸泡13小时，使得卡波姆充分胀后吸入乳化罐中。将三乙醇胺和氢氧化钠用纯化水溶解后加入乳化罐中与乙二胺四乙酸二钠和卡波姆的混合物搅拌混合的，得到粘稠澄明液体。而后再将分散至丙二醇的硝酸咪康唑加入到乳化罐中继续搅拌，均质10分钟，搅拌桨转速为30r/min，均质转速为2000r/min。将苯甲酸、70％用量的聚山梨酯80、2，6二叔丁基对甲酚溶于二甲基亚砜中，加入乳化罐，均质7分钟，搅拌桨转速为40r/min，搅拌结束后保温10分钟，而后通冷却水，使得乳化罐的温度降至30℃以下。第一次混合的过程中温度始终保持不变，且保持的温度为70℃。s2、第二次混合；将甘油硬脂酸酯、聚乙二醇4000和聚乙二醇100硬脂酸酯在70℃条件下混合，并使得物料全部熔化。30％用量的油水混合剂与纯化水混合，而后加入至甘油硬脂酸酯、聚乙二醇4000和聚乙二醇100硬脂酸酯的混合物中，且混合搅拌15分钟，而后通冷却水使得罐内的温度将至30℃以下。整个搅拌过程的温度均为70℃。s3、第三次混合；将第二混合物添加至第一混合物中，均质10分钟，均质转速为2000r/min。s4、灌装、封尾；开启全自动软管灌装封尾机，然后调节装量为不少于20kg/支；灌装过程中每隔20分钟进行一次装量检查，并作好记录，若装量不符合要求，应立即停机调试，直至合格方可继续生产；完成灌装的合格品进行取样，送检，并将合格品传送到外包装。实施例3本实施例提供一种硝酸咪康唑乳膏，其主要由多种原辅料制成，多种原辅料包括6kg硝酸咪康唑、12.4kg水相混合物、12kg油相混合物、4kg油水混合剂和30.4kg分散剂。最终硝酸咪康唑占乳膏总量的2％，而剩余的原辅料为纯化水。其中，12.4kg水相混合物包括1.6kg卡波姆，0.4kg乙二胺四乙酸二钠、1kg氢氧化钠和5kg二甲基亚砜；3kg三乙醇胺，1.1kg苯甲酸，0.3kg2，6二叔丁基对甲酚。12kg油相混合物包括7kg甘油硬脂酸酯和聚乙二醇100硬脂酸酯以及5kg聚乙二醇4000。分散剂为1,2丙二醇，油水混合剂为聚山梨酯80。本发明还提供一种制备硝酸咪康唑乳膏的方法，包括以下步骤：s1、第一次混合；将乙二胺四乙酸二钠和卡波姆与纯化水混合后，并浸泡14小时，使得卡波姆充分胀后吸入乳化罐中。将三乙醇胺和氢氧化钠用纯化水溶解后加入乳化罐中与乙二胺四乙酸二钠和卡波姆的混合物搅拌混合的，得到粘稠澄明液体。而后再将分散至丙二醇的硝酸咪康唑加入到乳化罐中继续搅拌，均质7分钟，搅拌桨转速为40r/min，均质转速为3000r/min。将苯甲酸、75％用量的聚山梨酯80、2，6二叔丁基对甲酚溶于二甲基亚砜中，加入乳化罐，均质10分钟，搅拌桨转速为30r/min，搅拌结束后保温13分钟，而后通冷却水，使得乳化罐的温度降至30℃以下。第一次混合的过程中温度始终保持不变，且保持的温度为80℃。s2、第二次混合；将甘油硬脂酸酯、聚乙二醇4000和聚乙二醇100硬脂酸酯在80℃条件下混合，并使得物料全部熔化。25％用量的油水混合剂与纯化水混合，而后加入至甘油硬脂酸酯、聚乙二醇4000和聚乙二醇100硬脂酸酯的混合物中，且混合搅拌13分钟，而后通冷却水使得罐内的温度将至30℃以下。整个搅拌过程的温度均为80℃。s3、第三次混合；将第二混合物添加至第一混合物中，均质8分钟，均质转速为3000r/min。s4、灌装、封尾；开启全自动软管灌装封尾机，然后调节装量为不少于20kg/支；灌装过程中每隔20分钟进行一次装量检查，并作好记录，若装量不符合要求，应立即停机调试，直至合格方可继续生产；完成灌装的合格品进行取样，送检，并将合格品传送到外包装。实验例1对本发明实施例1-3的硝酸咪康唑乳膏按照《药典》2000年版本记载的测定动力黏度，检测结果见表1。表1黏度测试结果动力黏度(pa.s)实施例136.7实施例237.1实施例338.3根据《药典》的检测结果可知，本发明实施例1-3的硝酸咪康唑乳膏具有适宜的粘稠度，使得乳膏易于涂布，且对人体皮肤影响较小。实验例2对本发明实施例1-3的硝酸咪康唑乳膏分别进行耐热实验和耐寒实验。具体地，耐热实验是将硝酸咪康唑乳膏在55℃的环境内保存6小时，耐寒实验是将硝酸咪康唑乳膏在-15℃的环境内保存24小时。具体检测结果将表2。表2耐热实验和耐寒实验检测结果根据表2的检测结果可知，本发明的硝酸咪康唑乳膏耐热性能和耐寒性能均良好。实验例3对本发明实施例1-3的硝酸咪康唑进行稳定性测试，参考《中国药典》2015年版二部标准进行有有关物质和含量测定，考察条件温度25℃±2℃，相对湿度65％±10％，稳定性检测的时间为24个月，具体检测结果见表3。表3稳定性实验检测根据表3可知，本发明实施例提供的硝酸康咪唑含量和有关物质相对于市售品变化小，质量更稳定。综上所述，本发明实施例1-3提供的硝酸咪康唑乳膏通过水相混合物、油相混合物以及油水混合剂促进水相混合物和油相混合物的混合均匀，同时对于活性成分有助溶效果，同时利用丙二醇分散活性成分，更利于成分在乳膏中的分散，使得乳膏便于涂布，且对人体皮肤伤害小。而制备方法改变了水相混合物和油相混合物的制备顺序，使得活性成分在水相混合物中混合更均匀，继而便于活性成分中在乳膏中的分散，提升乳膏的质量。以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。当前第1页12