本发明涉及新型二环芳基单环β-内酰胺化合物、其制备方法及其作为治疗剂的用途。更具体地，本发明涉及二环芳基单环β-内酰胺化合物及其作为抗菌剂用于治疗细菌感染的用途。
发明背景
引入抗生素用于治疗细菌感染是20世纪伟大的医学成就之一。然而，在过去的几十年中，对多种抗生素耐药的细菌已经开始出现在世界各地，威胁着抗生素疗法的有效性。仅在美国，每年至少23,000人作为由抗生素耐药细菌引起的感染的直接结果而死亡，而其他许多人死于由类似感染加剧的预先存在的疾病。antibioticresistancethreatsintheunitedstates，2013，centersfordiseasecontrol，atlanta，georgia。需要新的抗生素来对抗目前和未来多药耐药细菌的威胁。
β-内酰胺类是用于治疗严重细菌感染的最广泛使用的抗生素。这些包括碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类和单环β-内酰胺类。如对于其他抗生素类别已观察到，已经出现了对β-内酰胺类的耐药性。对于大多数革兰氏阴性细菌，这种耐药性主要由β-内酰胺酶(水解β-内酰胺化合物的酶)的表达驱动。存在4种不同类别的能够水解重叠、但不同子集的β-内酰胺类的β-内酰胺酶(a、b、c和d)(drawz和bonomo，clin.micro.rev.，2010，23:160-201)。尽管b类β-内酰胺酶(也称为金属-β-内酰胺酶(mbl))不是临床中发现的最普遍的β-内酰胺酶，但其表达的频率和分布上升，并且代表重大的医疗威胁，因为(i)mbl必须能够水解除了单环β-内酰胺类以外的所有β-内酰胺类，并且(ii)与a类和c类β-内酰胺酶不同，不存在可用于mbl的抑制剂。
氨曲南(一种单环β-内酰胺)在1986年首次在美国批准用于治疗需氧革兰氏阴性细菌感染，并且仍然是当今在美国使用的唯一单环β-内酰胺。然而，氨曲南针对假单胞菌属和不动杆菌属菌株的活性差。因为单环β-内酰胺对mbl水解具有内在抗性，所以几家公司已开始开发新型单环β-内酰胺化合物用于治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染。包含铁载体部分的单环β-内酰胺化合物公开于wo2007/065288，wo2012/073138，j.medicinalchemistry56:5541-5552(2013)和bioorganicandmedicinalchemstryletters22:5989(2012)。
美国专利申请公开号us2014/0275007公开了oxamazin单环β-内酰胺类及其作为抗细菌剂的用途，并且美国专利申请公开号us2015/0266867还公开了用作抗细菌剂的新型单环β-内酰胺化合物。国际专利申请公开号wo2013/110643公开了新型脒取代的单环β-内酰胺衍生物及其作为抗微生物剂的用途。
仍然需要新的抗生素来克服多药耐药性。本发明中公开的化合物被设计为通过其单独或与一种或多种合适的β-内酰胺酶抑制剂组合给药来满足这种医疗需求。
发明概述
本发明涉及一系列二环芳基单环β-内酰胺类似物——新型类别的针对广泛范围的革兰氏阴性细菌有效的高效抗生素的设计和合成。这些化合物及其药学上可接受的盐可用作临床治疗由革兰氏阴性细菌(包括多药耐药的菌株)引起的各种感染的治疗剂。所述化合物可以单独使用或与一种或多种合适的β-内酰胺酶抑制剂组合使用。更具体地，本发明包括式i的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中:
w是键或o；
rx和rz独立地为氢、-sc1-c3烷基、c1-c3烷基、-(c1-c3亚烷基)noc1-c3烷基或-(c1-c3亚烷基)nnc1-c3烷基，其中所述-sc1-c3烷基、c1-c3烷基、-(c1-c3亚烷基)noc1-c3烷基和-(c1-c3亚烷基)nnc1-c3烷基任选地被1至7个氟取代；
或者，可替代地，rx和rz与它们所连接的碳一起形成单环c4-c7环烷基或具有1、2或3个独立地选自n、o和s的杂原子环原子的单环c4-c7杂环烷基，其中所述c4-c7环烷基和c4-c7杂环烷基任选地被1至3个独立地选自-f、-oh和-oc1-c3烷基的取代基取代；
x是n或cr1；
r1是氢、c1-c3烷基或卤素；其中所述c1-c3烷基任选地被1至3个ra取代；
ra每次出现时独立地为氢、卤素、c1-c3烷基、-nrcrd、-ore或-c(o)nrcrd；
z是c1-c3亚烷基，其任选地被1至3个rb取代；
rb每次出现时独立地为-c1-c6烷基、-c3-c7环烷基、-c(o)ore、-c(o)nrcrd、四唑基、噁二唑酮基、heta、arya、-s(o)mre、-s(o)mnrcrd或p(o)(re)p，其中所述-c1-c6烷基和-c3-c7环烷基任选地被1至3个ra取代并且其中所述arya和heta任选地被1至4个r4取代；
arya是具有0、1、2或3个独立地选自n、作为季盐的n、o和s的杂原子环原子的5-或6-元单环芳族环；
heta是具有1、2或3个独立地选自n、nh、作为季盐的n、o和s的杂原子环原子的4-至6-元饱和或单不饱和单环；
y是键、o、nr2、s或ch2；
r2是氢、-c1-c3烷基、-c(o)re、-c(o)nrcrd、-s(o)mre或-s(o)mnrcrd，其中所述-c1-c3烷基任选地被1至3个ra取代；
a1是具有0、1、2、3或4个独立地选自n、nh、作为季盐的n、o和s的杂原子环原子的9-至11-元二环芳族环，其任选地被1至4个r4取代；
r4每次出现时独立地为:
(a)-c1-c6烷基，
(b)-c2-c6烯基，
(c)-c2-c6炔基，
(d)卤素，
(e)-ore，
(f)-s(o)mre，
(g)-s(o)mnrcrd，
(h)-c(o)re，
(i)-oc(o)re，
(j)-c(o)ore，
(k)-cn，
(l)-c(o)nrcrd，
(m)-nrcrd，
(n)-nrcc(o)re，
(o)-nrcc(o)ore，
(p)-nrcc(o)nrcrd,
(q)-nrcs(o)mre，
(r)=nh，
(s)-cf3，
(t)-ocf3，
(u)-ochf2，
(v)-c3-c6环烷基，
(w)-o-c3-c6环烷基，
(x)-c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基，
(y)-o-c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基，
(z)heta，
(aa)-o-heta，
(bb)-c1-c3亚烷基-heta，
(cc)-o-c1-c3亚烷基-heta，
(dd)arya，
(ee)-o-arya，
(ff)-c1-c3亚烷基-arya或
(gg)-o-c1-c3亚烷基-arya，
其中所述c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-c2-c6炔基、-c3-c6环烷基、-o-c3-c6环烷基、-c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、-o-c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、heta、o-heta、-c1-c3亚烷基-heta、-o-c1-c3亚烷基-heta、arya、-o-arya、-c1-c3亚烷基-arya和-o-c1-c3亚烷基-arya任选地被1至3个ra取代；
l是键、-o-、-c1-c6亚烷基-、-nhc(o)-、-c(o)-、-c(=nh)-、-s(o)m-、-sc1-c6亚烷基-、-nr3(ch2)n-、-nhc(=nh)-或-nhs(o)m-，其中-c1-c6亚烷基-、-nhc(o)-、-c(=nh)-、-sc1-c6亚烷基-、-nr3(ch2)n-、-nhc(=nh)-和-nhs(o)m-任选地被1至4个r7取代；
r3是氢或-c1-c3烷基；
m是-ch2oh、n(r3)2、n+(c1-c3烷基)3、c2-c6烷基、c3-c7环烷基、heta或arya，其中-ch2oh、n(r3)2、n+(c1-c3烷基)3、c2-c6烷基、c3-c7环烷基、heta和arya任选地被1至4个r6取代；
r6每次出现时独立地选自：卤素、-c1-c6烷基、-(ch2)nnrcrd、-(ch2)qore、-s(o)mre、-s(o)mnrcrd、-c(o)re、-oc(o)re、-c(o)ore、-cn、-c(o)nrcrd、-c(nh)nrcrd、-nrcrd、-n(rc)(c(o)re)、-n(rc)(c(o)ore)、-n(rc)(c(o)nrcrd)、-n(rc)(s(o)mre)、heta和-c1-c3亚烷基-heta；
r7每次出现时独立地选自：卤素、-c1-c6烷基、-(ch2)nnrcrd、-(ch2)q-ore、-s(o)mre、-s(o)mnrcrd、-c(o)re、-oc(o)re、-c(o)ore、-cn、-c(o)nrcrd、-c(nh)nrcrd、-nrcrd、-n(rc)(c(o)re)、-n(rc)(c(o)ore)、-n(rc)(c(o)nrcrd)、-n(rc)(s(o)mre)、heta和-c1-c3亚烷基-heta；
rc和rd每次出现时独立地为:氢、-c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-c3-c6环烷基、-c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、heta、-c1-c3亚烷基-heta、arya、-c1-c3亚烷基-arya或-c1-c3亚烷基-heta，其中每个rc和rd任选地被1至3个rf取代；
或者，可替代地，rc和rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自o、s和-nrg的额外杂原子的4-至7-元杂环烷基；
re每次出现时独立地为：氢、-c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-oh、-oc1-c6烷基、-c3-c6环烷基、-c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、heta、arya、-c1-c3亚烷基-arya或-c1-c3亚烷基-heta；其中每个re任选地被1至3个rh取代；
rf每次出现时独立地为：卤素、-c1-c6烷基、-oh、-oc1-c4烷基、-s(o)mc1-c4烷基、-cn、-cf3、-ochf2或-ocf3；其中所述-c1-c6烷基、-oc1-c4烷基和-s(o)mc1-c4烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基和-s(o)2ch3；
rg每次出现时独立地为：氢、-c(o)re或-c1-c6烷基，其中所述-c1-c6烷基任选地被1至5个氟取代；
rh每次出现时独立地为：卤素、-c1-c6烷基、-oh、-oc1-c4烷基、-s(o)mc1-c4烷基、-cn、-cf3、-ochf2或-ocf3；其中所述-c1-c6烷基、-oc1-c4烷基和-s(o)mc1-c4烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基和-s(o)2ch3；
每个n独立地为0、1、2、3或4；
每个m独立地为0、1或2，
每个p是1或2；和
每个q是0、1、2或3。
本发明还包括式i的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中:
w是键或o；
rx和rz独立地为氢、-sc1-c3烷基、c1-c3烷基、-(c1-c3亚烷基)noc1-c3烷基或-(c1-c3亚烷基)nnc1-c3烷基，其中所述-sc1-c3烷基、c1-c3烷基、-(c1-c3亚烷基)noc1-c3烷基和-(c1-c3亚烷基)nnc1-c3烷基任选地被1至7个氟取代；
或者，可替代地，rx和rz与它们所连接的碳一起形成单环c4-c7环烷基或具有1、2或3个独立地选自n、o和s的杂原子环原子的单环c4-c7杂环烷基，其中所述c4-c7环烷基和c4-c7杂环烷基任选地被1至3个独立地选自-f、-oh和-oc1-c3烷基的取代基取代；
x是n或cr1；
r1是氢、c1-c3烷基或卤素；其中所述c1-c3烷基任选地被1至3个ra取代；
ra每次出现时独立地为氢、卤素、c1-c3烷基、-nrcrd或-ore；
z是c1-c3亚烷基，其任选地被1至3个rb取代；
rb每次出现时独立地为-c1-c6烷基、-c3-c7环烷基、-c(o)ore、-c(o)nrcrd、四唑基、噁二唑酮基、heta、arya、-s(o)mre、-s(o)mnrcrd或p(o)(re)p，其中所述-c1-c6烷基和-c3-c7环烷基任选地被1至3个ra取代并且其中所述arya和heta任选地被1至4个r4取代；
arya是具有0、1、2或3个独立地选自n、作为季盐的n、o和s的杂原子环原子的5-或6-元单环芳族环；
heta是具有1、2或3个独立地选自n、作为季盐的n、o和s的杂原子环原子的4-至6-元饱和或单不饱和单环；
y是键、o、nr2、s或ch2；
r2是氢、-c1-c3烷基、-c(o)re、-c(o)nrcrd、-s(o)mre或-s(o)mnrcrd，其中所述-c1-c3烷基任选地被1至3个ra取代；
a1是具有0、1、2、3或4个独立地选自n、作为季盐的n、o和s的杂原子环原子的9-至11-元二环芳族环，其任选地被1至4个r4取代；
r4每次出现时独立地为:
(a)-c1-c6烷基，
(b)-c2-c6烯基，
(c)-c2-c6炔基，
(d)卤素，
(e)-ore，
(f)-s(o)mre，
(g)-s(o)mnrcrd，
(h)-c(o)re，
(i)-oc(o)re，
(j)-c(o)ore，
(k)-cn，
(l)-c(o)nrcrd，
(m)-nrcrd，
(n)-nrcc(o)re，
(o)-nrcc(o)ore，
(p)-nrcc(o)nrcrd，
(q)-nrcs(o)mre，
(r)=nh，
(s)-cf3，
(t)-ocf3，
(u)-ochf2，
(v)-c3-c6环烷基，
(w)-o-c3-c6环烷基，
(x)-c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基，
(y)-o-c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基，
(z)heta，
(aa)-o-heta，
(bb)-c1-c3亚烷基-heta，
(cc)-o-c1-c3亚烷基-heta，
(dd)arya，
(ee)-o-arya，
(ff)-c1-c3亚烷基-arya或
(gg)-o-c1-c3亚烷基-arya，
其中所述c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-c2-c6炔基、-c3-c6环烷基、-o-c3-c6环烷基、-c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、-o-c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、heta、o-heta、-c1-c3亚烷基-heta、-o-c1-c3亚烷基-heta、arya、-o-arya、-c1-c3亚烷基-arya和-o-c1-c3亚烷基-arya任选地被1至3个ra取代；
l是键、-o-、-c1-c6亚烷基-、-nhc(o)-、-c(o)-、-c(=nh)-、-s(o)m-、-sc1-c6亚烷基-、-nr3(ch2)n-、-nhc(=nh)-或-nhs(o)m-；
r3是氢或-c1-c3烷基；
m是n(r3)2、n+(c1-c3烷基)3、c2-c6烷基、c3-c7环烷基、heta或arya，其中所述c2-c6烷基、c3-c7环烷基、heta和arya任选地被1至4个r6取代；
r6每次出现时独立地选自：卤素、-c1-c6烷基、-(ch2)nnrcrd、-ore、-s(o)mre、-s(o)mnrcrd、-c(o)re、-oc(o)re、-c(o)ore、-cn、-c(o)nrcrd、-c(nh)nrcrd、-nrcrd、-n(rc)(c(o)re)、-n(rc)(c(o)ore)、-n(rc)(c(o)nrcrd)和-n(rc)(s(o)mre)；
rc和rd每次出现时独立地为:氢、-c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-c3-c6环烷基、-c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、heta、-c1-c3亚烷基-heta、arya、-c1-c3亚烷基-arya或-c1-c3亚烷基-heta，其中每个rc和rd任选地被1至3个rf取代；
或者，可替代地，rc和rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地含有1或2个独立地选自o、s和-nrg的额外杂原子的4-至7-元杂环烷基；
re每次出现时独立地为：氢、-c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-oh、-oc1-c6烷基、-c3-c6环烷基、-c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、heta、arya、-c1-c3亚烷基-arya或-c1-c3亚烷基-heta；其中每个re任选地被1至3个rh取代；
rf每次出现时独立地为：卤素、-c1-c6烷基、-oh、-oc1-c4烷基、-s(o)mc1-c4烷基、-cn、-cf3、-ochf2或-ocf3；其中所述-c1-c6烷基、-oc1-c4烷基和-s(o)mc1-c4烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基和-s(o)2ch3；
rg每次出现时独立地为：氢、-c(o)re或-c1-c6烷基，其中所述-c1-c6烷基任选地被1至5个氟取代；
rh每次出现时独立地为：卤素、-c1-c6烷基、-oh、-oc1-c4烷基、-s(o)mc1-c4烷基、-cn、-cf3、-ochf2或-ocf3；其中所述-c1-c6烷基、-oc1-c4烷基和-s(o)mc1-c4烷基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：-oh、卤素、氰基和-s(o)2ch3；
每个n独立地为0、1、2、3或4；
每个m独立地为0、1或2，和
每个p是1或2。
本发明还涉及用于治疗受试者中的细菌感染(包括多药耐药的革兰氏阴性细菌菌株的感染)的药物组合物，其包含本发明的二环芳基单环β-内酰胺化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
式(i)的化合物(在本文中也称为“二环芳基单环β-内酰胺化合物”)及其药学上可接受的盐可用于例如抑制革兰氏阴性细菌菌株(包括但不限于假单胞菌属和不动杆菌属菌株)的生长，和/或用于治疗或预防其在患者中的临床表现。
本发明还涉及在需要治疗的受试者中治疗革兰氏阴性细菌感染的方法，其包括向所述受试者给药有效量的本发明的二环芳基单环β-内酰胺化合物。在本发明的具体实施方案中，所述方法包括给药一种或多种β内酰胺酶抑制剂化合物。
本发明的实施方案、子实施方案和特征进一步描述于随后的说明书、实施例和所附的权利要求书中，或者从随后的说明书、实施例和所附的权利要求书将是显而易见的。
发明详述
本发明涉及新型二环芳基单环β-内酰胺类似物，一类针对广泛范围的革兰氏阴性细菌有效的高效抗生素。这些化合物可用作治疗剂，用于临床治疗由革兰氏阴性细菌(包括多药耐药的菌株)引起的各种感染，以及用于治疗或预防与之相关的临床病理学。
除非另有说明，在本文所述的本发明的化合物的各个实施方案的每一个、每个变量(包括式i、ia和ib的那些)及其各个实施方案中，每个变量彼此独立地选择。
本发明涵盖式i、ia和ib的所有化合物及本文所述的各个实施方案，例如所述化合物及其任何药学上可接受的盐的任何溶剂合物、水合物、立体异构体和互变异构体。
式(i)的化合物
在一个方面，本发明包括式i的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中a1、l、m、w、x、y、z、rx和rz如本文对于式(i)的化合物所定义；其中所述化合物可适用于治疗细菌感染。
本发明的第一个实施方案(实施方案e1)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中a1、l、m、w、x、y、z、rx和rz如发明概述中的式i中所定义。
第二个实施方案(实施方案e2)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w是键，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第三个实施方案(实施方案e3)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w是o，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第四个实施方案(实施方案e4)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x是n，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第五个实施方案(实施方案e5)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x是cr1，且r1是氢、卤素或任选地被1至3个ra取代的c1-c3烷基，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。在实施方案e5的一个子实施方案(实施方案e5-a)中，r1是氢。在实施方案e5的另一个子实施方案(实施方案e5-b)中，r1是卤素。在实施方案e5的另一个子实施方案(实施方案e5-c)中，r1是氯。在实施方案e5的又另一个子实施方案(实施方案e5-d)中，r1是氟。在实施方案e5的另一个子实施方案(实施方案e5-d)中，r1是溴。在实施方案e5的另一个子实施方案(实施方案e5-e)中，r1是任选地被1至3个ra取代的c1-c3烷基，其中ra每次出现时独立地为氢、卤素、c1-c3烷基、-nrcrd或-ore。
第六个实施方案(实施方案e6)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z是任选地被1至3个rb取代的c1-c3亚烷基，其中rb每次出现时独立地为c1-c6烷基、c3-c7环烷基、-c(o)ore、-c(o)nrcrd、四唑基、噁二唑酮基、heta、arya、-s(o)mre、-s(o)mnrcrd或-p(o)(re)p，其中所述c1-c6烷基和所述c3-c7环烷基任选地被1至3个ra取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。在实施方案e6的一个子实施方案中，z是被一次出现的rb取代的c1-c3亚烷基。在实施方案e6的另一个子实施方案中，z是被两次出现的rb取代的c1-c3亚烷基。
在实施方案e6的另一个子实施方案中，z是是被三次出现的rb取代的c1-c3亚烷基。
第七个实施方案(实施方案e7)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z是被-c(o)ore取代的c1-c3亚烷基；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第八个实施方案(实施方案e8)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z是被-c(o)oh取代的c1-c3亚烷基；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第九个实施方案(实施方案e9)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z是被四唑基取代的c1-c3亚烷基；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第十个实施方案(实施方案e10)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z是被c1-c6烷基取代的c1-c3亚烷基，其任选地被1至3个ra取代，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第十一个实施方案(实施方案e11)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z是被甲基取代的c1-c3亚烷基；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第十二个实施方案(实施方案e12)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z是被甲基和-c(o)oh取代的c1-c3亚烷基；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第十三个实施方案(实施方案e13)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z是-ch(c(o)oh)ch2-且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第十四个实施方案(实施方案e14)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z是被噁二唑酮基取代的c1-c3亚烷基，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第十五个实施方案(实施方案e15)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y是键，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第十六个实施方案(实施方案e16)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y是o，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第十七个实施方案(实施方案e17)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y是nr2，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。在实施方案e17的一个子实施方案中，r2是氢。在实施方案e17的另一个子实施方案中，r2是任选地被1至3个ra取代的c1-c3烷基。在实施方案e17的另一个子实施方案中，r2是c(o)re。在实施方案e17的又另一个子实施方案中，r2是-c(o)nrcrd。在实施方案e17的仍旧另一个子实施方案中，r2是-s(o)mre。在实施方案e17的另一个子实施方案中，r2是-s(o)mnrcrd。
第十八个实施方案(实施方案e18)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y是s，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第十九个实施方案(实施方案e19)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y是ch2，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第二十个实施方案(实施方案e20)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是具有0、1、2、3或4个独立地选自n、作为季盐的n、o和s的杂原子环原子的9-至11-元二环芳族环，其任选地被1至4个r4取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第二十一个实施方案(实施方案e21)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是具有0、1、2、3或4个独立地选自n、作为季盐的n、o和s的杂原子环原子的9-元二环芳族环，其任选地被1至4个r4取代，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第二十二个实施方案(实施方案e22)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是具有0、1、2、3或4个独立地选自n、作为季盐的n、o和s的杂原子环原子的10-元二环芳族环，其任选地被1至4个r4取代，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第二十三个实施方案(实施方案e23)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是具有0、1、2、3或4个独立地选自n、作为季盐的n、o和s的杂原子环原子的11-元二环芳族环，其任选地被1至4个r4取代，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。在实施方案e21、e22或e23的一个子实施方案中，a1具有1个独立地选自n、作为季盐的n、o和s的环原子。在实施方案e21、e22或e23的另一个子实施方案中，a1具有2个独立地选自n、作为季盐的n、o和s的环原子。在实施方案e21、e22或e23的另一个子实施方案中，a1具有2个独立地选自n、作为季盐的n、o和s的环原子。在实施方案e21、e22或e23的又另一个子实施方案中，a1具有3个独立地选自n、作为季盐的n、o和s的环原子。在实施方案e21、e22或e23的另一个子实施方案中，a1具有4个独立地选自n、作为季盐的n、o和s的环原子。
第二十四个实施方案(实施方案e24)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是含有1个选自n和作为季盐的n的杂原子环原子并含有0、1、2或3个独立地选自n、o和s的额外的杂原子的9-至11-元二环芳族环，其任选地被1至4个r4取代，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第二十五个实施方案(实施方案e25)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是：
其中**指示与l的连接点且*指示与化合物的其余部分的连接点，且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第二十六个实施方案(实施方案e26)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第二十七个实施方案(实施方案e27)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第二十八个实施方案(实施方案e28)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第二十九个实施方案(实施方案e29)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第三十个实施方案(实施方案e30)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第三十一个实施方案(实施方案e31)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第三十二个实施方案(实施方案e32)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第三十三个实施方案(实施方案e33)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第三十四个实施方案(实施方案e34)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第三十五个实施方案(实施方案e35)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l是-ch2-；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第三十六个实施方案(实施方案e36)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l是键；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第三十七个实施方案(实施方案e37)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l是-o-；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第三十八个实施方案(实施方案e38)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l是-c1-c6亚烷基-；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第三十九个实施方案(实施方案e39)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l是-nhc(o)-；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第四十个实施方案(实施方案e40)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l是-c(o)-；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第四十一个实施方案(实施方案e41)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l是-c(=nh)-；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第四十二个实施方案(实施方案e42)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l是--s(o)m-；m是0、1或2；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第四十三个实施方案(实施方案e43)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l是-sc1-c6亚烷基-；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第四十四个实施方案(实施方案e44)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l是-nr3(ch2)n-；n是0、1、2、3或4；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。在实施方案e44的一个子实施方案中，r3是氢。在实施方案e44的另一个子实施方案中，r3是-c1-c3烷基。在实施方案e44的另一个子实施方案中，r3是甲基。
第四十五个实施方案(实施方案e45)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l是-nhc(=nh)-；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第四十六个实施方案(实施方案e46)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l是-nhs(o)m-；m是0、1或2；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第四十七个实施方案(实施方案e47)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是n(r3)2；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第四十八个实施方案(实施方案e48)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是n+(c1-c3烷基)3；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第四十九个实施方案(实施方案e49)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是c2-c6烷基，其任选地被1-4个r6取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第五十个实施方案(实施方案e50)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是c3-c7环烷基，其任选地被1-4个r6取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第五十一个实施方案(实施方案e51)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是heta，其任选地被1-4个r6取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第五十二个实施方案(实施方案e52)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是arya，其任选地被1-4个r6取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第五十三个实施方案(实施方案e53)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是c3-c7环烷基，其被n(r3)2取代，并且任选地被1至3个独立地选自卤素、c1-c3烷基、-nrcrd和-ore的额外的取代基取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第五十四个实施方案(实施方案e54)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是含有1个选自n和作为季盐的n的杂原子环原子且含有0、1或2个独立地选自n、o和s的额外的杂原子环原子的5-或6-元单环芳族环，其任选地被1-4个r6取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第五十五个实施方案(实施方案e55)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是含有1个选自n和作为季盐的n的杂原子环原子且含有0、1或2个独立地选自n、o和s的额外的杂原子环原子的4-至6-元饱和或单不饱和单环，其任选地被1-4个r6取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第五十六个实施方案(实施方案e56)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e13中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e35中的任一个中定义，l在实施方案e36-e46中的任一个中定义；m是-nh2；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第五十七个实施方案(实施方案e57)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是-nhch3；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第五十八个实施方案(实施方案e58)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是含有1个选自n和作为季盐的n的杂原子环原子且含有0、1或2个独立地选自n、o和s的额外的杂原子环原子的5-或6-元单环芳族环，其任选地被1个或2个c1-c6烷基取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第五十九个实施方案(实施方案e59)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是含有1个选自n和作为季盐的n的杂原子环原子且含有0、1或2个独立地选自n、o和s的额外的杂原子环原子的4-至6-元饱和或单不饱和单环，其任选地被1个或2个c1-c6烷基取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第六十个实施方案(实施方案e60)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第六十一个实施方案(实施方案e61)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第六十二个实施方案(实施方案e62)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第六十三个实施方案(实施方案e63)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第六十四个实施方案(实施方案e64)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第六十五个实施方案(实施方案e65)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第六十六个实施方案(实施方案e66)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第六十七个实施方案(实施方案e67)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第六十八个实施方案(实施方案e68)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第六十九个实施方案(实施方案e69)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第七十个实施方案(实施方案e70)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m是：
且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第七十一个实施方案(实施方案e71)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m在实施方案e47-e70中的任一个中定义，rx和rz是甲基；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第七十二个实施方案(实施方案e72)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m在实施方案e47-e70中的任一个中定义；rx是氢且rz是甲基；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第七十三个实施方案(实施方案e73)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m在实施方案e47-e70中的任一个中定义；rx和rz中的至少一个是sch3，其任选地被1至3个氟取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第七十四个实施方案(实施方案e74)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m在实施方案e47-e70中的任一个中定义；rx和rz中的至少一个是sc1-c3烷基，其任选地被1至7个氟取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第七十五个实施方案(实施方案e75)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m在实施方案e47-e70中的任一个中定义；rx和rz中的至少一个是c1-c3烷基，其任选地被1至7个氟取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第七十六个实施方案(实施方案e76)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m在实施方案e47-e70中的任一个中定义；rx和rz中的至少一个是(c1-c3亚烷基)noc1-c3烷基，其任选地被1至7个氟取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第七十七个实施方案(实施方案e77)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m在实施方案e47-e70中的任一个中定义；rx和rz中的至少一个是(c1-c3亚烷基)nnc1-c3烷基，其任选地被1至7个氟取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第七十八个实施方案(实施方案e78)是式i的化合物，或其药学上可接受的盐，其中w在实施方案e2或e3中定义，x在实施方案e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义，z在实施方案e6-e14中的任一个中定义，y在实施方案e15-e19中的任一个中定义，a1在实施方案e20-e34中的任一个中定义，l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；m在实施方案e47-e70中的任一个中定义；rx和rz与它们所连接的碳一起形成单环c4-c7环烷基或具有1、2或3个独立地选自n、o和s的杂原子环原子的单环c4-c7杂环烷基，其中所述c4-c7环烷基和c4-c7杂环烷基任选地被1至3个独立地选自-f、-oh和-oc1-c3烷基的取代基取代；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第七十九个实施方案(实施方案e79)是式ia或ib的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中x在实施方案e1、e4、e5、e5-a、e5-b、e5-c、e5-d或e5-e中的任一个中定义；
rx和rz独立地为氢、-sc1-c3烷基、c1-c3烷基、-(c1-c3亚烷基)noc1-c3烷基或-(c1-c3亚烷基)nnc1-c3烷基，其中所述-sc1-c3烷基、c1-c3烷基、-(c1-c3亚烷基)noc1-c3烷基和-(c1-c3亚烷基)nnc1-c3烷基任选地被1至7个氟取代；
rb1、rb2和rb3独立地为氢、c1-c6烷基、c3-c7环烷基、-c(o)ore、-c(o)nrcrd、四唑基、噁二唑酮基、heta、arya、-s(o)mre、-s(o)mnrcrd或-p(o)(re)p，其中所述c1-c6烷基和c3-c7环烷基任选地被1至3个ra取代并且其中所述arya和heta任选地被1至4个r4取代；
a1是含有1个选自n和作为季盐的n的杂原子环原子且含有0、1、2或3个独立地选自n、o和s的额外的杂原子的9-至11-元二环芳族环，其任选地被1至4个r4取代；
m选自：
(a)n(r3)2，
(b)n+(c1-c3烷基)3，
(c)c3-c7环烷基，其被n(r3)2取代，并且任选地被1至3个独立地选自卤素、c1-c3烷基、-nrcrd和-ore的额外的取代基取代，
(d)含有1个选自n和作为季盐的n的杂原子环原子且含有0、1或2个独立地选自n、o和s的额外的杂原子环原子的5-或6-元单环芳族环，其任选地被1-4个r6取代；和
(e)含有1个选自n和作为季盐的n的杂原子环原子且含有0、1或2个独立地选自n、o和s的额外的杂原子环原子的4-至6-元饱和或单不饱和单环，其任选地被1-4个r6取代；
l在实施方案e35-e46中的任一个中定义；且所有其他变量如实施方案e1中所定义。
第八十个实施方案(实施方案e80)是式ia或ib的化合物，或其药学上可接受的盐，其中rb1和rb2独立地为氢、c1-c3烷基、四唑基、噁二唑酮基或-c(o)ore；且rb3是氢，且所有其他变量如实施方案e79中所定义。
第八十一个实施方案(实施方案e81)是式ia或ib的化合物，或其药学上可接受的盐，其中rb1是-c(o)oh，rb2是氢，且rb3是氢，且所有其他变量如实施方案e79中所定义。
第八十二个实施方案(实施方案e82)是式ia或ib的化合物，或其药学上可接受的盐，其中rb1是四唑基，rb2是氢，且rb3是氢，且所有其他变量如实施方案e79中所定义。
第八十三个实施方案(实施方案e83)是式ia或ib的化合物，或其药学上可接受的盐，其中rb1是噁二唑酮基，rb2是氢，且rb3是氢，且所有其他变量如实施方案e79中所定义。
第八十四个实施方案(实施方案e84)是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
第八十五个实施方案(实施方案e85)是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，w是o。
在本发明的另一个实施方案中，rx和rz独立地为氢和c1-c3烷基，其中c1-c3烷基任选地被1至7个氟取代。在本发明的另一个实施方案中，rx和rz独立地为c1-c3烷基，其中c1-c3烷基任选地被1至7个氟取代。在本发明的另一个实施方案中，rx和rz是ch3。
在本发明的另一个实施方案中，x是ch。
在本发明的另一个实施方案中，r1是氢。
在本发明的另一个实施方案中，ra每次出现时独立地为-ore或-c(o)nrcrd。在本发明的另一个实施方案中，ra每次出现时独立地为-oh或c(o)nh2。
在本发明的另一个实施方案中，z是ch2chrb或ch。在本发明的另一个实施方案中，z是ch2chrb。在本发明的另一个实施方案中，z是ch2chrb。
在本发明的另一个实施方案中，rb每次出现时独立地为--c(o)ore或四唑基。在本发明的另一个实施方案中，rb每次出现时独立地为-co2h或四唑基。在本发明的另一个实施方案中，rb每次出现时为-co2h。在本发明的另一个实施方案中，rb每次出现时为四唑基。
在本发明的另一个实施方案中，y是o。
在本发明的另一个实施方案中，r4每次出现时独立地为:-c1-c6烷基、卤素或-nrcrd，其中所述c1-c6烷基任选地被1至3个ra取代。在本发明的另一个实施方案中，r4每次出现时独立地为:-ch3，卤素或-nh2。
在本发明的另一个实施方案中，a1是喹啉、异喹啉、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑或萘，其任选地被1至4个r4取代。
在本发明的另一个实施方案中，a1是：
其中**指示与l的连接点且*指示与化合物的其余部分的连接点。
在另一个实施方案中，l是键、-o-、-c1-c6亚烷基-、-nhc(o)-、-c(o)-、-c(=nh)-、-s(o)m-、-sc1-c6亚烷基-、-nr3(ch2)n-、-nhc(=nh)-或-nhs(o)m-，其中-c1-c6亚烷基-、-nhc(o)-、-c(=nh)-、-sc1-c6亚烷基-、-nr3(ch2)n-、-nhc(=nh)-和-nhs(o)m-任选地被1至4个r7取代。
在另一个实施方案中，l是键。
在另一个实施方案中，l是-c1-c6亚烷基-或-nr3(ch2)n-，其中-c1-c6亚烷基-和-nr3(ch2)n-任选地被1至4个r7取代。
在另一个实施方案中，l是-c1-c6亚烷基-，其中-c1-c6亚烷基-任选地被1至4个r7取代。
在另一个实施方案中，l是-nr3(ch2)n-，其中-nr3(ch2)n-任选地被1至4个r7取代。
在另一个实施方案中，r3是氢。在另一个实施方案中，r3是-c1-c3烷基。
在另一个实施方案中，m是：-ch2oh、-nh2、-nhch3或-n+(ch3)3，其中m任选地被1个或2个r6取代。
在另一个实施方案中，m是-ch2oh、-nh2、-nhch3或-n+(ch3)3。
在另一个实施方案中，m是-ch2oh。
在另一个实施方案中，m是n(r3)2、n+(c1-c3烷基)3、c2-c6烷基、c3-c7环烷基、heta或arya，其中所述c2-c6烷基、c3-c7环烷基、heta和arya任选地被1至4个r6取代。
在另一个实施方案中，m是n(r3)2、n+(c1-c3烷基)3、c2-c6烷基、c3-c7环烷基、heta或arya，其中所述c2-c6烷基、c3-c7环烷基、heta和arya任选地被1至4个r6取代。
在另一个实施方案中，m是n(r3)2、n+(c1-c3烷基)3、c2-c6烷基、c3-c7环烷基或heta，其中所述c2-c6烷基、c3-c7环烷基和heta任选地被1至4个r6取代。
在本发明的另一个实施方案中，m是：
在另一个实施方案中，r6每次出现时独立地选自：卤素、-c1-c6烷基、-(ch2)nnrcrd、-(ch2)qore、-s(o)mre、-s(o)mnrcrd、-c(o)re、-oc(o)re、-c(o)ore、-cn、-c(o)nrcrd、-c(nh)nrcrd、-nrcrd、-n(rc)(c(o)re)、-n(rc)(c(o)ore)、-n(rc)(c(o)nrcrd)、-n(rc)(s(o)mre)和-c1-c3亚烷基-heta。在另一个实施方案中，r6每次出现时独立地选自：-(ch2)qore和-c1-c3亚烷基-heta。在另一个实施方案中，r6每次出现时为-c1-c3亚烷基-heta。
在另一个实施方案中，r7每次出现时独立地选自：卤素、-c1-c6烷基、-(ch2)nnrcrd、-(ch2)q-ore、-s(o)mre、-s(o)mnrcrd、-c(o)re、-oc(o)re、-c(o)ore、-cn、-c(o)nrcrd、-c(nh)nrcrd、-nrcrd、-n(rc)(c(o)re)、-n(rc)(c(o)ore)、-n(rc)(c(o)nrcrd)、-n(rc)(s(o)mre)和-c1-c3亚烷基-heta。
在另一个实施方案中，r7每次出现时独立地选自：卤素、-c1-c6烷基、-(ch2)nnrcrd、-(ch2)q-ore、-c(o)nrcrd和-c1-c3亚烷基-heta。
在另一个实施方案中，rc和rd每次出现时独立地为:氢、-c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-c3-c6环烷基、-c1-c3亚烷基-c3-c6环烷基、heta、-c1-c3亚烷基-heta、arya、-c1-c3亚烷基-arya或-c1-c3亚烷基-heta，其中每个rc和rd任选地被1至3个rf取代。
在另一个实施方案中，rc每次出现时独立地为：氢或-c1-c6烷基。
在另一个实施方案中，rd每次出现时独立地为：氢或-c1-c6烷基。
在另一个实施方案中，re每次出现时独立地为：氢、-c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-oh或-oc1-c6烷基。在另一个实施方案中，re每次出现时独立地为：氢或-c1-c6烷基。在另一个实施方案中，re是氢。在另一个实施方案中，re是-c1-c6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，式i的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，式i的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，式i的化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，式(i)的化合物选自：
本发明的其他实施方案包括下列：
(a)药物组合物，其包含有效量的如本文定义的式i、ia或ib的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
(b)(a)的药物组合物，其进一步包含一种或多种β-内酰胺酶抑制剂化合物。
(c)(b)的药物组合物，其中一种或多种β-内酰胺酶抑制剂化合物中的至少一种选自：瑞来巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、舒巴坦和阿维巴坦。
(d)药物组合物，其包含(i)式i、ia或ib的化合物，或其药学上可接受的盐，和(ii)一种或多种额外的化合物，其中所述一种或多种额外的化合物是β-内酰胺酶抑制剂化合物，其中式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种额外的化合物各自以使得该组合产品有效治疗或预防细菌感染的量使用。
(e)(d)的组合产品，其中一种或多种额外的化合物选自：瑞来巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、舒巴坦和阿维巴坦。
(f)用于治疗受试者中的细菌感染的方法，其包括向需要这种治疗的受试者给药有效量的式i、ia或ib的化合物，或其药学上可接受的盐。
(g)用于预防和/或治疗细菌感染的方法，其包括向需要这种治疗的受试者给药药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的式i、ia或ib的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
(h)用于治疗细菌感染的方法，其包括向需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的组合物。
(i)治疗(f)、(g)或(h)中所示的细菌感染的方法，其中细菌感染是由于革兰氏阴性细菌。
(j)治疗(f)、(g)、(h)或(i)中所示的细菌感染的方法，其中细菌感染是由于铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)或鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)。
本发明还包括式i、ia或ib的化合物，或其药学上可接受的盐，其(i)用于药物或治疗细菌感染(包括被多药耐药细菌菌株感染)，(ii)用作用于药物或治疗细菌感染(包括被多药耐药细菌菌株感染)的药剂，或(iii)用于制备(或生产)用于药物或治疗细菌感染(包括被多药耐药细菌菌株感染)的药剂。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地与一种或多种第二治疗剂组合使用，所述治疗剂包括瑞来巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、舒巴坦和阿维巴坦。
本发明的额外实施方案包括上面(a)-(j)中所示的药物组合物、组合产品和方法和前面段落列出的用途，其中，其中所使用的本发明的化合物是上述实施方案、子实施方案、类别或子类之一的化合物。化合物可以任选地以这些实施方案中的药学上可接受的盐的形式使用。
在上面提供的化合物和盐的实施方案中，应当理解每个实施方案可与一个或多个其他实施方案组合，达到这种组合提供稳定的化合物或盐并且与实施方案的描述一致的程度。进一步理解上面(a)至(j)提供的组合物和方法的实施方案理解为包括化合物和/或盐的所有实施方案，包括由实施方案的组合产生的这种实施方案。
本发明的其他实施方案包括前面段落中列出的每种药物组合物、组合产品、方法和用途，其中，其中所使用的本发明的化合物或其盐是基本上纯的。关于包含式i、ia或ib的化合物或其盐和药学上可接受的载体和任选一种或多种赋形剂的药物组合物，应当理解术语“基本上纯的”是关于式i、ia或ib的化合物或其盐本身，即组合物中该活性成分的纯度。
定义和缩写
本文使用的术语具有它们的普通含义，并且此类术语的含义在其每次出现时是独立的。尽管如此，除非另有说明，否则以下定义在整个说明书和权利要求书中适用。化学名称、通用名称和化学结构可以互换使用以描述相同的结构。如果提到化学化合物同时使用化学结构和化学名称，并且结构和名称之间存在模糊性，则结构占主导地位。除非另有说明，否则这些定义均适用，无论该术语是单独使用还是与其他术语组合使用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“-o-烷基”等的“烷基”部分。
如本文所用，并且在整个本公开中，除非另有指明，否则以下术语应理解为具有以下含义：
术语“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够抑制来自β-内酰胺酶的酶活性的化合物。如本文所用，抑制β-内酰胺酶活性意指抑制类别a、c和/或dβ-内酰胺酶的活性。对于抗微生物应用，在50%抑制浓度下的抑制优选在等于或低于约100微克/ml，或等于或低于约50微克/ml，或等于或低于约25微克/ml下实现。术语“类别a”、“类别b”、“类别c”和“类别d”β-内酰胺酶是本领域技术人员理解的并且描述于s.g.waley,β-lactamase:mechanismsofaction,inthechemistryofβ-lactams,m.i.page,编;chapmanandhall,london,(1992)198-228。
术语“金属-β-内酰胺酶”表示能够使β-内酰胺抗生素失活的金属蛋白。β-内酰胺酶可以是催化β-内酰胺抗生素的-β内酰胺环水解的酶。本文特别感兴趣的是微生物金属-β-内酰胺酶。金属-β-内酰胺酶可以是例如锌金属-β-内酰胺酶。感兴趣的β-内酰胺酶包括以下中公开的那些：例如，s.g.waley,β-lactamase:mechanismsofaction,inthechemistryofβ-lactams,m.i.page,编;chapmanandhall,london,(1992)198-228。本文特别感兴趣的β-内酰胺酶包括大肠杆菌(诸如新德里金属-β-内酰胺酶，ndm)、粘质沙雷氏菌(诸如imp)和克雷伯氏菌属(诸如维罗纳整合子编码的金属-β-内酰胺酶，vim))的金属-β-内酰胺酶。本文中感兴趣的额外的金属-β-内酰胺酶包括spm-、gim-、sim-、khm-、aim-、dim-、smb-、tmb-和fim-型酶。
术语“抗生素”是指降低微生物的活力或抑制微生物的生长或增殖的化合物或组合物。短语“抑制生长或增殖”是指使世代时间(即，细菌细胞分裂或种群成倍所需的时间)增加至少约2倍。优选的抗生素是可以使世代时间增加至少约10倍或更多(例如，至少约100倍或甚至无限，如总细胞死亡中)的那些。如本公开中所用，抗生素进一步意欲包括抗微生物、抑细菌或杀细菌剂。抗生素的实例包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类。
术语“β-内酰胺抗生素”是指具有含有β-内酰胺官能团的抗生素特性的化合物。β-内酰胺抗生素的非限制性实例包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类。
术语“约”，当修饰物质或组合物的量(例如，kg、l或当量)，或物理性质的值，或表征过程步骤的参数的值(例如，进行过程步骤时的温度)等时，是指可以例如通过制备、表征和/或使用物质或组合物中涉及的典型测量、处理和取样程序；通过这些程序中无意的错误；通过用于制备或使用组合物或实施程序的成分的制造、来源或纯度中的差异；等等发生的数值量的变化。在某些实施方案中，“约”可以意指合适单位的±0.1,0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0或5.0的变化。在某些实施方案中，“约”可以意指±1%、2%、3%、4%、5%、10%或20%的变化。
本发明的另一个实施方案是式i、ia或ib的化合物，或其药学上可接受的盐，如最初定义的或任何先前实施方案、子实施方案、方面、类别或子类定义，其中化合物或其盐为基本上纯的形式。如本文所用，“基本上纯”是指含有式i、ia或ib的化合物或其盐的产物(例如，从得到化合物或盐的反应混合物分离的产物)的合适地至少约60wt.%，典型地至少约70wt.%，优选至少约80wt.%，更优选至少约90wt.%(例如，约90wt.%至约99wt.%)，甚至更优选至少约95wt.%(例如，约95wt.%至约99wt.%，或约98wt.%至100wt.%)，和最优选至少约99wt.%(例如100wt.%)由所述化合物或盐组成。化合物和盐的纯度水平可以使用标准分析方法(诸如薄层色谱、凝胶电泳、高效液相色谱和/或质谱)测定。如果采用多于一种分析方法并且该方法在测定的纯度水平上提供实验显著差异，则提供最高纯度水平的方法居支配地位。100%纯度的化合物或盐是如通过标准分析方法测定的没有可检测杂质的化合物或盐。
除非明确另有描绘，关于具有一个或多个不对称中心并且可以作为立体异构体混合物出现的本发明的化合物，基本上纯的化合物可以为立体异构体的基本上纯的混合物或者基本上纯的单个非对映异构体或对映异构体。本发明涵盖式i、ia和ib的化合物的所有立体异构形式。除非指明具体的立体化学，否则本发明意在包含这些化合物的所有这些异构形式。存在于式i、ia和ib的化合物中的不对称中心均可以彼此独立地具有(r)构型或(s)构型。当在本发明的结构式中将与手性碳的键描绘为直线时，应理解手性碳的(r)和(s)构型以及因此两种对映异构体及其混合物都包含在该式内。类似地，当记载化合物名称而没有手性碳的手性指定时，应该理解，手性碳的(r)和(s)构型以及因此单独的对映异构体及其混合物都被包含在该名称中。特定立体异构体或其混合物的产生可以在其中获得这种立体异构体或混合物的实施例中确定，但这决不限制所有立体异构体及其混合物包含在本发明的范围内。
本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构体的混合物，例如所有比例的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，对映异构体是对映异构体纯形式的本发明主题，其为左旋和右旋对映体，外消旋体形式和所有比例的两种对映异构体混合物形式。在顺式/反式异构的情况下，本发明包括顺式和反式两种形式以及所有比例的这些形式的混合物。如果需要，可以通过常规方法分离混合物，例如通过色谱或结晶，通过使用用于合成的立体化学均一的起始物质或通过立体选择性合成来进行个别立体异构体的制备。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式i、ia和ib的化合物的合成过程中的中间步骤进行，或者其可以在最终外消旋产物上进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的x-射线结晶学来确定，如果需要将结晶产物或结晶中间体用含有已知构型的立体中心的试剂衍生化。当本发明化合物能够互变异构化时，所有单独的互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。除非指出此类外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体的特定异构体、盐、溶剂合物(包括水合物)或溶剂化盐，否则本发明包括此类外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体及其混合物的所有此类异构体以及其盐、溶剂合物(包括水合物)和溶剂化盐。
“ac”是乙酰基，其为ch3c(=o)-。
“烷基”意指饱和碳链，其可以是直链或支链或其组合，除非另外定义碳链。具有前缀“烷”的其他基团，诸如烷氧基和烷酰基，也可以是直链或支链或其组合，除非另外定义碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
如本文所用，“亚烷基”是指如上所定义的烷基基团，其中烷基基团的一个氢原子已经被键取代。亚烷基基团的非限制性实例包括–ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)-和-ch2ch(ch3)ch2-。在一个实施方案中，亚烷基基团具有1至约6个碳原子。在一个实施方案中，亚烷基基团具有1至约3个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基基团是支链的。在另一个实施方案中，亚烷基基团是直链的。在一个实施方案中，亚烷基基团是-ch2-。术语“c1-c6亚烷基”是指具有1至6个碳原子的亚烷基基团。
“烯基”意指这样的碳链，其含有至少一个碳-碳双键，并且可以是直链或支链或其组合，除非另有定义。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”意指这样的碳链，其含有至少一个碳-碳三键，并且可以是直链或支链或其组合，除非另有定义。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
关于环的“芳族环体系”或“芳族的”意指含有5-14个环原子的单环、二环或三环芳族环或环体系，其中至少一个环是芳族的。该术语可以用于描述与芳基基团稠合的饱和或单不饱和碳环。例如，5-7-元环烷基可以通过两个相邻的环原子与含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子环原子的5-6-元杂芳基稠合。在另一个实例中，杂单环通过两个环原子与苯基或含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的5-6-元杂芳基稠合。在含有一个或多个n原子的杂单环的情况下，n可以是季胺的形式。在某些实施方案中，n环原子可以是n-氧化物的形式。
“9-至11-元二环芳族环”意指二环环体系，其中至少一个环是芳香的。该术语可用于描述稠合到芳基或杂芳基环上的环烷基环或环烯基环。该术语也可用于描述稠合到芳基或杂芳基环上的杂环烷基环或杂环烯基环。例如，5-7元环烷基可以通过两个相邻的环原子稠合至含有1、2或3个选自n、nh、o和s的杂原子环原子的5-6-元杂芳基或芳基。在另一个实例中，杂环烷基环通过两个环原子稠合至芳基或含有1、2或3个选自n、nh、o和s的杂原子的5-6-元杂芳基环。在含有一个或多个n原子的杂环烷基环的情况下，n可以是季胺的形式。在某些实施方案中，n环原子可以是n-氧化物的形式。9-11元二环芳族环的实例包括但不限于喹啉、异喹啉、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑和萘。
“芳基”意指含有6-14个碳原子的单环、二环或三环碳环芳族环或环体系，其中至少一个环是芳族的。芳基的实例包括苯基和萘基。在本发明的一个实施方案中，芳基是苯基。
“环烷基”意指具有特定数目的碳原子的饱和单环、二环或桥连的碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满基等。在本发明的一个实施方案中，环烷基选自：环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
“环烯基”意指含有至少一个双键的非芳族单环或二环碳环。环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环氧丁烯基等。
如本文所用的“杂环烷基”是指包含3至11个环原子的非芳族饱和单环或多环环体系，其中1至4个环原子独立地为n、nh、s(包括so和so2)和o，并且环原子的剩余部分是碳原子。杂环烷基基团可以经由环碳或环氮原子(如果存在)连接。在环或环体系含有一个或多个n原子的情况下，n可以是季胺的形式。在一个实施方案中，杂环烷基基团是单环的并且具有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基基团是单环的并且具有约4至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基基团是二环的并且具有约7至约11个环原子。当杂环烷基含有两个环时，所述环可以是稠合的或螺环的。在又另一个实施方案中，杂环烷基基团是单环的并且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基基团是单环的。在另一个实施方案中，杂环烷基基团是二环的。环体系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-nh基团可以诸如例如作为-n(boc)、-n(cbz)、-n(tos)基团等进行保护；此类受保护的杂环烷基基团被认为是本发明的一部分。杂环烷基的氮或硫原子(如果存在)可以任选被氧化为相应的n-氧化物、s-氧化物或s,s-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、δ-内酰胺、δ-内酯、硅杂环戊烷、硅杂吡咯烷等及其所有异构体。
“杂环烯基”意指含有至少一个双键且含有至少一个选自n、nh、s和o的杂原子的非芳族单环、二环或桥连的碳环或环体系。在一个实施方案中，杂环烯基意指含有至少1个双键的包含3-11个环原子的非芳族饱和单环或多环环体系，其中1至4个环原子独立地为n、nh、s(包括so和so2)和o，且环原子的剩余部分是碳原子。
“杂芳基”意指含有5-14个碳原子且含有至少一个选自n、nh、s(包括so和so2)和o的环杂原子的单环、二环或三环或环体系，其中至少一个含杂原子的环是芳族的。在其中一个或多个环是饱和的且含有一个或多个n原子的杂芳基环体系的情况下，n可以是季胺的形式。在一个实施方案中，杂芳基基团具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基基团是单环的且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基基团是二环的。杂芳基的任何氮原子可以任选地被氧化成相应的n-氧化物。术语“杂芳基”还涵盖如上所定义的与苯环稠合的杂芳基。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括s-氧化物和二氧化物)、苯并三唑基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基等。在本发明的一个实施方案中，杂芳基选自：吡啶、嘧啶、噻唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑和苯并异噁唑。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基是吡啶。二环的实例包括：
“杂环”意指含有5-10个原子且含有至少一个选自n、s和o的环杂原子的单环或二环饱和、部分不饱和或不饱和的环体系。在所选实施方案中，环体系含有1-4个选自n、s和o的杂原子。当杂环含有两个环时，所述环可以是稠合的、桥连的或螺环的。单环杂环的实例包括哌嗪、哌啶和吗啉。二环杂环的实例包括1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷和2,6-二氮杂螺庚烷。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“氧代”意指通过双键与另一个原子连接的氧原子，并且可以表示为“=o”。
当任何变量(例如r1、ra等)在任何组分或式i、ia和ib中出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在所有其他出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合是可行的，只要此类组合产生稳定的化合物。取代基变量中穿过键的曲线代表连接点。
“耐药的”意指与革兰氏阴性细菌菌株相关的不再对至少一种先前有效的药物敏感的菌株；其已经发展抵抗至少一种先前有效的药物的抗生素攻击的能力。“多药耐药的”意指不再对两种或更多种先前有效的药物敏感的菌株；其已经发展抵抗两种或更多种先前有效的药物的抗生素攻击的能力。耐药菌株可以将该抵抗能力传递至其后代。所述耐药性可能是由于细菌细胞中的随机基因突变，其改变其对单一药物或不同药物的敏感性。
“稳定的”化合物是可以制备和分离的化合物，其结构和特性在足以允许将化合物用于本文所述的目的(例如，治疗性给药至受试者)的时间段内保持不变或可以引起其保持基本不变。本发明化合物限于由式i、ia和ib涵盖的稳定的化合物。
在整个本公开使用的标准命名下，最后描述指定侧链的末端部分，前面是朝向连接点的相邻官能团。
在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将认识到遵循化学结构连接性和稳定性的众所周知的原则选择各种取代基，即r1、r2等。
术语“取代的”应视为包括被命名的取代基多次程度的取代。在公开或要求保护多个取代基部分的情况下，取代的化合物可独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分取代一次或多次。独立地取代意指(两个或更多个)取代基可以相同或不同。当指出基团例如c1-c6烷基被取代时，此类取代也可以出现，其中这种基团是较大取代基的一部分，例如-c1-c6烷基-c3-c7环烷基和-c1-c6烷基-芳基。
在式i、ia和ib的化合物中，原子可以表现出其自然同位素丰度，或一个或多个原子可以在具有相同原子序数但原子量或质量数与自然界中主要发现的原子量或质量数不同的特定同位素中人工富集。本发明意在包括式i、ia和ib的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(h)的不同同位素形式包括氕(1h)和氘(2h或d)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优势，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作表征生物样品的标准的化合物。可以通过本领域技术人员众所周知的常规技术或通过类似于本文方案和实施例中描述的那些的方法使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体制备式i、ia和ib内的同位素富集的化合物而不进行过度试验。
除非在特定背景中相反明确指出，否则本文描述的任一各种环状的环和环体系可以与化合物剩余部分在任何环原子(即，任意碳原子或任意杂原子)处连接，条件是产生稳定的化合物。
除非相反明确指出，否则本文引用的所有范围都是包含性的。例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂芳香族环意指该环可以含有1、2、3或4个杂原子。还应当理解本文引用的任何范围在其范围内包括所有在该范围内的子范围。因此，例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环意欲包括作为其方面的含有2-4个杂原子、3或4个杂原子、1-3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子、3个杂原子和4个杂原子的杂环。类似地，c1-c6当用于链时，例如烷基链，是指链可以包含1、2、3、4、5或6个碳原子。其还包括其中包含的所有范围，包括c1-c5、c1-c4、c1-c3、c1-c2、c2-c6、c3-c6、c4-c6、c5-c6和所有其他可能的组合。
还应该注意的是，在本文的文字、方案、实施例和表格中，假定具有未满足化合价的任何碳以及杂原子都具有足够数量的氢原子(诸氢原子)以满足化合价。
由于存在某些取代基和/或取代基模式，本发明的化合物具有至少一个不对称中心并且可以具有一个或多个额外的中心。因此，本发明的化合物可以作为立体异构体的混合物或作为单独的非对映异构体或对映异构体存在。这些化合物的所有异构形式，无论是单独还是在混合物中，都在本发明的范围内。
术语“化合物”是指游离化合物，并且在它们稳定的程度上，及其任意水合物或溶剂合物。水合物是与水复合的化合物，并且溶剂合物是与有机溶剂复合的化合物。
如上所示，本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式采用。应该理解的是，如本文所用，当它们用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体或在其他合成操作中时，本发明化合物还可以包括药学上可接受的盐，以及还有非药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的有效性并且不是生物学上或其他方面不希望的(例如，既不对其接受者有毒也不是另外有害的)的盐。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。术语“药学上可接受的盐”内涵盖的碱性化合物的盐指通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应制备的本发明化合物的无毒盐。本发明碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二乙基乙酸盐、二葡糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐(sulfanate)、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、glycollylarsanilate、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异烟酸盐、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、n-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate或embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、庚二酸盐、苯基丙酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物、三氟乙酸盐、十一酸盐(undeconate)、戊酸盐等。此外，当本发明化合物携带酸性基团时，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括下列的盐：伯胺、仲胺和叔胺，环胺，二环己胺和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚氨树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。此外，所包括的碱性含氮基团可以被试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基卤化物诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。
这些盐可以通过已知的方法获得，例如通过将本发明的化合物与当量数量的和含有所需酸、碱等的溶液混合，然后通过过滤盐或蒸馏出溶剂收集期望的盐。本发明的化合物及其盐可与溶剂诸如水、乙醇或甘油形成溶剂合物。根据侧链的取代基的类型，本发明的化合物可以同时形成酸加成盐和具有碱的盐。
本发明的化合物也可以以前药的形式采用。本领域已知的任何前药前体都可用于形成本发明的前药。在该实施方案的某些方面，式i中的-cooh中的氢可以被任何以下基团替代：c1-6烷基、c3-6环烷基、-c1-6亚烷基-c3-6环烷基、c3-7杂环烷基、-c1-6亚烷基-c3-7杂环烷基、芳基、-c1-10亚烷基-芳基、杂芳基和-c1-10亚烷基-杂芳基。在该实施方案的某些方面，c1-6烷基、c3-6环烷基或c3-7杂环烷基可以被取代。在该实施方案的其他方面，每个芳基和杂芳基都可以被取代。
如上所示，本发明包括药物组合物，其包含本发明的式i的化合物，任选地包括一种或更多种其他活性组分(例如β-内酰胺酶抑制剂)和药学上可接受的载体。载体的特征将依赖于给药途径。“药学上可接受的”意指药物组合物的成分必须互相相容，不干扰活性成分的有效性，并且对其接受者不是有害的(例如有毒的)。因此，除了抑制剂之外，本发明的组合物还可以含有稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域众所周知的其他物质。
还如上所示，本发明包括用于治疗细菌感染的方法，其包括向需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的式i、ia和ib的化合物，或其药学上可接受的盐，其任选地与一种或多种β-内酰胺酶抑制剂组合。如本文所用的术语“受试者”(或者，可替换地，“患者”)是指动物，优选哺乳动物，最优选人，其已是治疗、观察或实验的目标。关于式i、ia和ib的化合物的术语“给药”及其变体(例如，“给药”化合物)是指为需要治疗的个体提供化合物或其药学上可接受的盐。当化合物或其盐以与一种或多种其他活性剂(例如β-内酰胺酶抑制剂)的组合形式提供时，“给药”及其变体各自理解为包括同时或在不同时间提供化合物或其盐和其他试剂。当组合的试剂同时给药时，它们可以在单一组合物中一起给药，或者它们可以分别给药。应当理解，活性剂的“组合”可以为含有所有活性剂的单一组合物，或者各自含有一种或多种活性剂的多个组合物。在两种活性剂的情况下，组合可以为包含两种试剂的单一组合物或者各自包含试剂之一的两个分开的组合物；在三种活性剂的情况下，组合可以为包含所有三种试剂的单一组合物，各自包含试剂之一的三个分开的组合物，或者两个组合物，其中一个包含两种试剂，另一个包含第三种试剂；等等。
本发明的组合物和组合合适地以有效量给药。如本文所用的术语“有效量”是指足以抑制细菌生长且由此引发细胞、组织、系统、动物或人中所寻求的响应的活性化合物的量(即“抑制有效量”)。在一个实施方案中，有效量是用于减轻所治疗的疾病或病况的症状(例如，治愈与细菌感染和/或细菌耐药性相关的病况)的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，有效量是用于预防所预防的疾病或病况的症状的“预防有效量”。当活性化合物(即，活性成分)作为盐给药时，提及活性成分的量是化合物的游离酸或游离碱形式的量。
合适地，本发明的组合物的给药是肠胃外、口服、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内、眼内或直肠内的，其中使用本领域众所周知的配制方法适当配制组合物以通过所选途径给药，所述方法包括例如，用于制备和给予制剂的方法，其描述于remington-thescienceandpracticeofpharmacy,第21版,2006的第39、41、42、44和45章。在一个实施方案中，本发明的化合物在医用设备中静脉内给予。在另一实施方案中，给药为以片剂或胶囊剂等形式的口服给药。当全身给药时，治疗性组合物例如适当地以足够的剂量给药以达到至少约1微克/ml、和在额外实施方案中至少约10微克/ml和至少约25微克/ml的抑制剂的血液水平。对于局部给药，比这低得多的浓度可以是有效的，并且可以耐受高得多的浓度。
本发明的化合物的静脉内给药可以通过用可接受的溶剂重构化合物的粉末形式进行。合适的溶剂包括例如盐水溶液(例如，0.9%氯化钠注射液)和无菌水(例如，无菌注射用水，具有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的抑菌注射用水，或具有0.9%苯甲醇的抑菌注射用水)。化合物的粉末形式可以通过化合物的γ照射或冻干化合物的溶液获得，然后可以在室温或低于室温储存(例如，在密封小瓶中)粉末直到将其重构。在重构iv溶液中的化合物浓度范围可以例如在约0.1mg/ml至约20mg/ml的范围内。
本发明还包括抑制细菌生长的方法，其包括向细菌细胞培养物或细菌感染的细胞培养物、组织或生物体给药抑制有效量的式i、ia和ib的化合物。本发明的额外实施方案包括刚刚描述的细菌生长抑制方法，其中，其中所用的本发明的化合物是上述实施方案、子实施方案或类别之一的化合物。在这些实施方案中，所述化合物可以任选地以药学上可接受的盐的形式使用。所述方法可以涉及将式i、ia和ib的化合物体外给药至实验性细胞培养物以防止β-内酰胺耐药细菌的生长。或者，所述方法可以涉及将式i的化合物给药至动物，包括人，以防止β-内酰胺耐药细菌的体内生长。在这些情况下，通常将式i、ia和ib的化合物与一种或多种β-内酰胺酶抑制剂化合物共同给药。
目前公开的主题的方法可用于治疗这些病况，因为他们抑制病况的发作、发展或传播，引起病况的衰退，治愈病况，或者以其它方式改善感染病况或处于感染病况风险中的受试者的总体健康状况。因此，根据目前公开的主题，术语“治疗(treat或treating)”及其语法上的变体以及短语“治疗方法”意欲包括任何期望的治疗干预，包括但不限于治疗受试者中的现有感染的方法，和预防(即防止)感染的方法，诸如在已经暴露于本文公开的微生物的受试者中，或者在预期暴露于本文公开的微生物的受试者中。
本发明的化合物可以用于治疗、预防或抑制由于对β-内酰胺抗生素耐药的细菌导致的细菌生长或感染。更具体地，所述细菌可以是对β-内酰胺抗生素高度耐药的金属-β-内酰胺酶阳性菌株。术语“轻度耐药”和“高度耐药”是本领域普通技术人员能很好地理解的(参见，例如，payne等人,antimicrobialagentsandchemotherapy38:767-772(1994);hanaki等人,antimicrobialagentsandchemotherapy30:11.20-11.26(1995))。对于本发明的目的，对亚胺培南高度耐药的细菌菌株是亚胺培南针对其的mic>16μg/ml的那些，而对亚胺培南轻度耐药的细菌菌株是亚胺培南针对其的mic>4μg/ml的那些。
除了包含在抗生素剂的抗菌谱中的那些感染之外，本发明的化合物还可以与一种或多种β-内酰胺酶抑制剂组合用于治疗由产β-内酰胺酶的菌株引起的感染。产β-内酰胺酶的细菌的实例是铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)、恶臭假单胞菌(pseudomonasputida)、阴沟肠杆菌(enterobactercloacae)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(klebsiellaoxytoca)、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌(serratiamarcescens)、产气肠杆菌(enterobacteraerogenes)、阿氏肠杆菌(enterobacterasburiae)、弗氏柠檬酸杆菌(citrobacterfreundii)、奇异变形杆菌(proteusmirabilis)、摩氏摩根菌(morganellamorganii)、雷氏普罗威登斯菌(providenciarettgeri)、嗜麦芽窄食单胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)和鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)。
将式i、ia和ib的化合物与一种或多种β-内酰胺酶抑制剂或其前药混合或结合使用通常是有利的。由于所述化合物的b类β-内酰胺酶耐药特性，将式i的化合物与a类和c类β-内酰胺酶抑制剂组合使用是有利的。将式i的化合物与一种或多种a类、c类或d类β-内酰胺酶抑制剂组合使用以进一步限制β-内酰胺敏感性也是有利的。如已经指出，式i的化合物和一种或多种β-内酰胺酶抑制剂可以分别(同时或不同时)或以含有两种活性成分的单一组合物的形式给药。
适用于本发明中的瑞来巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、舒巴坦、阿维巴坦和其他β-内酰胺酶和金属-β-内酰胺酶抑制剂包括已知显示对β-内酰胺酶的抑制活性的那些。
本文采用的缩写包括以下：aq.=水溶液；acn=乙腈；bli=β-内酰胺酶抑制剂；bn=苄基；boc(或boc)=叔丁氧基羰基；boc2o=二碳酸二叔丁酯；can=硝酸铈铵；celite=硅藻土；cbz(或cbz)=苄氧羰基(或者，苄氧基羰基)；cdcl3=氘代氯仿；ch3cn=乙腈；dbu=1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；dcc=二环己基碳二亚胺；dce=1,2-二氯乙烷；dcm=二氯甲烷；dead=偶氮二甲酸二乙酯；diad=偶氮二甲酸二异丙酯；dibal-h=氢化二异丁基铝；diea=二异丙基乙胺；dma=二甲基乙酰胺；dmap=4-二甲基氨基吡啶或n,n-二甲基氨基吡啶；dmf=n,n-二甲基甲酰胺；dmso=二甲亚砜；ea为乙酸乙酯；edc=1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；eq.或equiv.=当量；et=乙基；et2o=环氧乙烷；etoac=乙酸乙酯；etoh=乙醇；hobt=1-羟基苯并三唑；hplc=高效液相色谱；ipa=异丙醇；lc/ms或lc-ms=液相色谱/质谱；lda=二异丙基氨基锂；m-cpba=间氯过氧苯甲酸；mbl=金属-β-内酰胺酶；me=甲基；meoh=甲醇；mei=甲基碘；mitc=最小抑制阈值浓度；mplc=中压液相色谱；mtbe=甲基叔丁基醚；nbs=n-溴代琥珀酰亚胺；ncs=n-氯代琥珀酰亚胺；nmr=核磁共振；ms=质谱；mw=分子量；pe为石油醚；pd/c=碳载钯；pdcl2(dppf)=[1,2’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)；pg=保护基团；ph=苯基；rp-hplc=反相高效液相色谱；r.t.和rt=室温；sat'd=饱和的；第二代ruphos预催化剂是氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(ii)(或ruphos-pd-g2)；sem-cl=2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯化物；tbu=叔丁基；tbaf=四丁基氟化铵；tbme=叔丁基甲基醚；tbs=叔丁基二甲基甲硅烷基；t-buoh=叔丁醇；tbso=叔丁基二甲基甲硅烷基；tea=三乙胺；tfa=三氟乙酸；thf=四氢呋喃；tlc=薄层色谱；和tms=三甲基甲硅烷基。
用于制备式(i)的化合物的方法：
本文公开的化合物可以根据以下反应方案和实施例或其修饰，使用容易得到的起始物质、试剂和常规合成程序制备和测试。在这些反应中，还可以利用本身对本领域普通技术人员而言已知、但此处未更详细提及的变体。此外，根据以下反应方案和实施例，用于制备本文公开的化合物的其他方法对于本领域普通技术人员将容易地是显而易见的。除非另外指明，否则所有变量如上所定义。
方案1
在rx和rx处包含螺环的单环β-内酰胺化合物可以遵循以上方案合成，其显示其中rx和rz一起形成4-元螺环的β-内酰胺中间体的合成。可替代地，方案中所示的最终的β-内酰胺中间体可以诸购自商业来源。合成方案还已在文献中详细讨论。(参见ep0229012)。该胺可以使用与在以下实施例中表明的那些类似的程序转化为最终的单环β-内酰胺化合物。
中间体1
环氧乙烷-2-甲酸叔丁酯
向配备有冷凝器的1l2颈圆底烧瓶中，将m-cpba逐份添加至丙烯酸叔丁酯(20g，156mmol)于dcm(200ml)(48.5g，281mmol)中的溶液中。将所得溶液用油浴加热至58-60℃并回流2½天。将混合物通过nmr检查以确保反应完全。然后将混合物冷却至室温并以小份添加饱和硫代硫酸钠溶液(约40ml，放热，以小份添加，直至不再生热)。在搅拌混合物约1h后，出现大量沉淀。添加约60-100ml水和100-200mldcm以消散乳液并生成两相体系。分离水层并将有机相用饱和nahco3(2x200ml)和盐水(100ml)洗涤，经mgso2干燥并浓缩至干燥(水浴温度在35℃)。将残余物悬浮于150ml己烷中并在室温下放置1小时。然后将混合物过滤，并将滤液在旋转蒸发器(büchilabortechnikag，flawil，switzerland)(<35℃)中浓缩以除去己烷，得到所需的产物。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ3.35(m，1h)，2.86(m，2h)，1.52(s，9h)。
中间体2
(r,r)-co催化剂
参考文献：j.am.chem.soc.1999,121,6086-6087。向全氟叔丁醇(1.96g,8.28mmol)于dcm(97ml)中的溶液中添加(r,r)-(-)-n,n'-双(3,5-二-叔丁基亚水杨基)-1,2-环己烷二氨基钴(ii)(5g,8.28mmol)。然后将混合物在30℃下通气搅拌45分钟。然后将反应物浓缩并高真空干燥，以得到固体产物。
中间体3
2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸
步骤a:制备2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯向2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(10g，49.9mmol)于乙腈(250ml)中的溶液中添加boc-酸酐(23.2ml,100mmol)，随后添加n,n,n',n'-四甲基乙二胺(9.80ml,64.9mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，并将残余物分配于etoac和1nhcl之间。将有机层用nahco3(饱和水溶液)和盐水洗涤，并经na2so4干燥。在真空下除去溶剂。将残余物通过硅胶上的柱色谱(rediflash220g)纯化，并用etoac/己烷(0-30%,5cv;30%,10cv)洗脱，以得到所需的产物，为固体。lc-ms[m+h]:m/z301。
步骤b:制备2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸
将2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(10.2g,34.1mmol)溶解于thf(140ml)/meoh(50ml)中，并添加氢氧化钠(68.3ml,68.3mmol,1m)。将溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入水(1l)中并用etoac(3x200ml)萃取。将水层用hcl(1n)溶液酸化并用etoac(3x200ml)再萃取。将有机层用盐水洗涤并经na2so4干燥，并浓缩以得到所需的产物，为固体。lc-ms[m+h]:m/z273.1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.35(s,1h)，1.55(s，9h)。
中间体4
2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代乙酸
将ncs(0.589g，4.41mmol)添加至2-(2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(中间体3)(1g，3.67mmol)于dmf(10.0ml)中的悬浮液中。将混合物加热至50℃过夜。然后将其用etoac(100ml)稀释，并用水(3x30ml)和盐水洗涤。将有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂，以得到所需的产物，为胶状物。lc-ms[m+h]:m/z307。
中间体5
2-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酸
步骤a:制备(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯向用惰性氮气气氛吹扫并维持的5-l4-颈圆底烧瓶中添加3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-胺(167g,1.45mol,1.00当量)、4-二甲基氨基-吡啶(17.7g,144.88mmol,0.10当量)、二碳酸二叔丁酯(348g,1.59mol,1.10当量)和丁-1-醇(1670ml)。将所得溶液在40℃下搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用己烷洗涤。这产生n-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯，为固体。
步骤b:制备2-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酸向用惰性氮气气氛吹扫并维持的5000-ml4-颈圆底烧瓶中添加n-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(128g,595mmol,1.00当量)于四氢呋喃(640ml)中的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌，并添加lda(1190.69ml,4.00当量)。30分钟后，在-30℃下历经30分钟将co2(g)引入溶液中。然后通过添加1280ml水来淬灭反应。将所得溶液用640ml乙酸乙酯萃取，并合并水层。将溶液的ph值用hcl(2mmol/l)调节至2。将所得溶液用2.5l乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将所得混合物用2000ml盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。这产生2-(5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酸，为固体。
步骤c:制备2-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酸向用惰性氮气气氛吹扫并维持的2000-ml4-颈圆底烧瓶中添加2-(5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酸(76g,293.12mmol,1.00当量)于二噁烷(1520ml)中的溶液和seo2(65.14g,587mmol,2.00当量)。将所得溶液在80℃下在油浴中搅拌3小时，并然后浓缩。将粗产物通过flash-prep-hplc用以下条件(intelflash-1)纯化：柱，硅胶；流动相，acn/h2o(0.5%hcl)=10/90-30/70，在20分钟内增加至acn/h2o(0.5%hcl)=90/10-70/30；检测器，uv254nm。这产生2-(5-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酸，为固体。lc-m:(es，m/z):(m+h)=274。h-nmr(300mhz，dmso，ppm):δ1.523-1.502(s，9h)，12.806(s，1h)。
中间体6
3-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
步骤a:2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(异丁基碳酸)酐
在氮气下将氯甲酸异丁酯(3.2g，23mmol)添加至2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(5g，23mmol)和4-甲基吗啉(2.6g，26mmol)于thf(80ml)中的0℃冷却混合物中。将混合物在26℃搅拌30分钟。lcms指示反应完全。将混合物通过celite床(约5mm厚)快速过滤，将其未经纯化地直接用于下一步骤。lcmsm/z[m+na]+:338.1。
步骤b:3-(3-重氮基-2-氧代丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃向新鲜生成的重氮甲烷(9.8g，230mmol)于et2o(540ml)中的溶液中逐滴添加2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(异丁基碳酸)酐(8.8g，28mmol)于thf(100ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时，然后温热至25℃保持1小时。将缓慢的氮气流通过混合物鼓泡5分钟以除去过量的重氮甲烷。然后将溶剂小心地在旋转蒸发器上除去(<35℃)并在真空泵上干燥以产生3-(3-重氮基-2-氧代丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其未经纯化地直接用于下一步骤。
步骤c:3-(3-溴-2-氧代丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃向3-(3-重氮基-2-氧代丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.7g，28mmol)于thf(120ml)中的溶液中添加48%hbr水溶液(3.2ml，28mmol)。将反应混合物在0℃搅拌60分钟。将所得混合物用饱和nahco3水溶液(60ml)淬灭，并在真空中除去溶剂。然后将反应用etoac(50ml)和水(100ml)稀释。将水层用etoac(3×60ml)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生3-(3-溴-2-氧代丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，其未经纯化地直接用于下一步骤。lcmsm/z[m-55+41]+:279。
步骤d:3-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(3-溴-2-氧代丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6g，12mmol)和5-溴吡啶-2-胺(2.7g，15mmol)于etoh(90ml)中的混合物中添加碳酸氢钠(2.0g，24mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。
将乙醇在真空中除去并将所得物质与水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)混合。将水层用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，pe:etoac=20:1-1:1)纯化，得到3-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lcmsm/z[m+h]+:3661hnmr(400mhz，chcl3-d)δ7.44-7.39(m，1h)，7.33-7.31(m，1h)，7.23-7.18(m，1h)，4.07-4.01(m，2h)，3.71-3.66(m，2h)，3.06-2.99(m，3h)，1.43(s，9h)。
中间体7
(r)-3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯
将环氧乙烷-2-甲酸叔丁酯(4.42g，30.7mmol)、5-羟基-2-硝基苯甲醛(2.33g，13.94mmol)、分子筛(1g)和钴催化剂(r,r)(0.585g，0.697mmol，参考文献:j.am.chem.soc.1999，121，6086-6087)于t-buome(20ml)中的混合物在室温搅拌3天。在通过celitetm过滤后，将滤液浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到标题化合物。lc/ms:[m+h]+:311.2；(2m+23)+:645.2.1hnmr(500mhz，cdcl3):δ10.49(s，1h)，8.19-8.17(d，j=9.0hz，1h)，7.38-7.37(d，j=4.1hz，1h)，7.22-7.20(dd，j=9.8和3.3hz，1h)，4.46-4.37(m，3h)，3.29(s，1h)，1.51(s，9h)。
中间体8
(s)-(3-氨基-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤a:(s)-(2-羟基丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸苄基酯叔丁基酯在0℃向(s)-(3-氨基-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.38g，12.5mmol)于dcm(50ml)中的溶液中添加tea(4.53ml，32.5mmol)和cbz-cl(2.32ml，16.3mmol)。将所得溶液从0℃至室温搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=325.2。
步骤b:(s)-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸苄基酯叔丁基酯向(s)-(2-羟基丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸苄基酯叔丁基酯(2.94g，9.06mmol)于dmf(20ml)中的溶液中添加咪唑(3.09g，45.3mmol)、tbs-cl(2.73g，18.1mmol)和dmap(0.111g，0.906mmol)。将所得溶液在室温搅拌2h。然后将混合物在etoac(300ml)和水(200ml)之间分配。将有机相用水(200mlx2)和盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，并浓缩。将所得残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=439.4。
步骤c:(s)-(3-氨基-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯向(s)-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸苄基酯叔丁基酯(3.99g，9.10mmol)于meoh(100ml)中的溶液中添加10%pd/c(0.968g，0.910mmol)。将所得混合物通过氢气囊在室温氢化1h。然后将混合物通过celitetm过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=305.3。
中间体9
(2-(氨基甲基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二-叔丁基酯
步骤a:3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)丙酸甲酯在0℃向3-氨基-2-(氨基甲基)丙酸甲酯二盐酸盐(1.01g，4.92mmol)于二噁烷(50ml)、水(10ml)和thf(20ml)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.36g，10.8mmol)和二异丙基乙基胺(1.89ml，10.8mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。除去挥发物。将所得残余物溶解于etoac(200ml)中，并用冰冷的hcl(0.5n，3x100ml)洗涤，随后用饱和nahco3(2x100ml)洗涤，然后经na2so4干燥，并浓缩，得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=333.3。
步骤b:(2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯在0℃历经10min向3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)丙酸甲酯(1.66g，4.99mmol)、硼氢化锂(0.544g，25.0mmol)和氯化锂(1.06g，25.0mmol)于thf(无水，40ml)中的混合物中逐滴添加meoh(6ml)。除去冰浴并将反应在室温搅拌大约50min。然后将反应冷却至0℃并用16ml饱和nacl(16ml)淬灭；添加额外的固体nacl以确保饱和，然后用etoac(200ml)稀释。收集有机层。将水层用dcm(100mlx3)反萃取。合并有机层，经na2so4干燥，并在真空中浓缩，得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+:305.3。
步骤c:3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)丙基甲磺酸酯在0℃向(2-(羟基甲基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(283mg，0.93mmol)于dcm(无水，8ml)中的溶液中添加tea(0.259ml，1.86mmol)和mscl(0.087ml，1.12mmol)。将所得溶液在0℃搅拌1h，然后将反应溶液在dcm(100ml)和0.2mkhso4之间分配。分离有机相，用0.2mkhso4洗涤，经na2so4干燥，并浓缩，得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+:383.3。
步骤d:(2-(叠氮基甲基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯向3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)丙基甲磺酸酯(1.57g，4.10mmol)于dmso(6ml)中的溶液中添加叠氮化钠(0.801g，12.3mmol)。将所得混合物在90℃加热过夜。然后将混合物用etoac(200ml)稀释并用水(3x100ml)洗涤，经na2so4干燥，并浓缩。将所得残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=330.4。
步骤e:(2-(氨基甲基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯向(2-(叠氮基甲基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.4g，4.25mmol)于meoh(50ml)中的溶液中添加pd/c(4.52g，4.25mmol)。将所得混合物通过氢气囊在室温氢化3h。然后将混合物通过celitetm过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+:304.3。
中间体10
(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((3-氯异喹啉-7-基)氧基)丙酸叔丁酯
步骤a:(z)-2-(羟基亚氨基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮将6-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(30g，185mmol)溶解于meoh(400ml)中。将混合物加热至40℃，然后添加亚硝酸异戊酯(52.3ml，388mmol)和浓hcl(30.4ml，370mmol)。将反应混合物在40℃搅拌2h，然后冷却至室温。通过过滤收集所得沉淀并在高真空下干燥以获得标题化合物，其未经进一步纯化地直接使用。c10h9no3[m+na]+的lcms(esi)计算值:192.0，实测值:192.0。
步骤b:1,3-二氯-7-甲氧基异喹啉在0℃向(z)-2-(羟基亚氨基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮(10g，52.3mmol)于pocl3(91ml，978mmol)中的悬浮液中添加pcl5(17.10g，82mmol)，然后将hcl(过量)气体通过溶液鼓泡，直到溶液被hcl饱和。将反应混合物在30℃搅拌18h，然后在真空中除去溶剂并将冰水(50ml)添加至所得残余物中。通过过滤收集所得沉淀，用水(5ml)洗涤，并在高真空下干燥，得到标题化合物，其未经进一步纯化地直接使用。c10h7cl2no[m+h]+的lcms(esi)计算值:228.0，230.0，实测值:228.0。
步骤c:3-氯-7-甲氧基异喹啉将1,3-二氯-7-甲氧基异喹啉(11g，48.2mmol)悬浮于乙酸(90ml)和浓hcl(30ml)中，然后用sn(17.18g，144.7mmol)处理并且然后在60℃搅拌24h。将所得混合物用浓nh4oh碱化至ph=9并且然后用乙酸乙酯(150mlx3)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3溶液(400ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶柱(sio2；etoac/pe=1:20-2:1)纯化，得到标题化合物。c10h8clno[m+h]+的lc-ms(esi)计算值:194.0，实测值:194.0。
步骤d:3-氯异喹啉-7-醇将3-氯-7-甲氧基异喹啉(4.7g，24.3mmol)溶解于dcm(80ml)中。然后在25℃缓慢地添加bbr3(6.20ml，65.5mmol)并将溶液在25℃搅拌18h。冷却至0℃后，缓慢地添加甲醇(40ml)以淬灭反应。将溶液搅拌额外的10分钟，然后在减压下浓缩。将所得残余物用甲醇(40ml)处理并在减压下浓缩。在搅拌下将所得油用饱和碳酸氢钠水溶液缓慢地处理直到达到ph~7-8。使用真空过滤收集所得固体并用水(10ml)和二氯甲烷(10ml)洗涤，得到标题化合物，其未经进一步纯化地直接使用。c9h6clno[m+h]+的lcms(esi)计算值:180.0，实测值:180.0。
步骤e:(r)-3-((3-氯异喹啉-7-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯向co-催化剂(1.31g，1.56mmol)、3-氯异喹啉-7-醇(3.5g，19.5mmol)和分子筛(200mg)于tbme(10ml)中的混合物中添加环氧乙烷-2-甲酸叔丁酯(10g，55.5mmol)。将所得悬浮液在n2下在25℃搅拌72h。然后将反应过滤并通过硅胶色谱法(sio2，ea:pe=0%-40%)纯化，得到标题化合物。c16h18clno4[m+h]+的lc-ms(esi)计算值:324.0,实测值:324.1。
步骤f:(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((3-氯异喹啉-7-基)氧基)丙酸叔丁酯向(r)-3-((3-氯异喹啉-7-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(1.9g，5.87mmol)、咪唑(1.2g，17.6mmol)于dmf(20ml)中的混合物中添加tbs-cl(1.77g，11.7mmol)，将所得悬浮液在25℃搅拌18h。lcms显示形成所需的产物。将反应混合物过滤并用etoac(200ml)稀释，用饱和盐水(3*180ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物混合物通过硅胶色谱法(sio2，ea:pe=0%-30%)纯化，得到标题化合物。c22h32clno4si[m+h]+的lcms(esi)计算值:438.1，实测值:438.2。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ=8.92-8.88(m，1h)，8.84(s，1h)，7.60-7.51(m，2h)，7.27(dd，j=2.3，9.0hz，1h)，7.13(d，j=2.3hz，1h)，4.45-4.40(m，1h)，4.24(brd，j=3.3hz，1h)，4.15(brd，j=7.0hz，1h)，1.40(s，9h)，0.81(s，9h)，0.05(s，3h)，0.00(s，3h)。
中间体11
3-(((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，9.18mmol)于meoh(50ml)中的溶液中添加3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.70g，9.18mmol)。将其在室温搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.89g，18.4mmol)和acoh(1.05ml，18.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h并用水淬灭。在真空下除去meoh。将溶液用etoac稀释，用nahco3水溶液、水和盐水洗涤。将有机溶液用na2so4干燥并浓缩，得到标题化合物。lc-ms[m+h]:m/z344.41。
中间体12
(r)-3-((4-(n,n-双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯喹啉-
6-基)氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸叔丁酯
步骤a:2,4-二氯-6-甲氧基喹啉在20℃将pocl3(80ml)通过冷凝器添加至含有丙二酸(25.3g，244mmol)的250ml圆底烧瓶中。在搅拌下，历经15分钟的时段分小份添加4-甲氧基苯胺(20g，162mmol)。将反应混合物加热并在105℃搅拌3h。然后将反应混合物冷却至20℃并在真空中浓缩以除去pocl3。将所得残余物溶解于dcm(200ml)中。然后将混合物倒入浓氢氧化铵中且水层的最终ph为约10。将水层用dcm(3x100ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，pe:etoac=100:1-10:1)纯化，得到标题化合物。
步骤b:2-氯-6-甲氧基-n-(4-甲氧基苄基)喹啉-4-胺向2,4-二氯-6-甲氧基喹啉(6.0g，26.3mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(6.60g，39.5mmol)于dmso(80ml)中的混合物中添加et3n(11.00ml，79mmol)。将反应混合物在90℃搅拌48h。然后将反应冷却至20℃，并用etoac(100ml)和水(100ml)稀释。将水层用etoac(3x100ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，pe:etoac=10:1-1:1)纯化，得到标题化合物。
步骤c:4-氨基-2-氯喹啉-6-醇向2-氯-n-(2,4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基喹啉-4-胺(5g，13.9mmol)于dcm(150ml)中的混合物中添加bbr3(6.59ml，69.7mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。然后将meoh(10ml)逐滴添加至混合物中以淬灭反应。将所得混合物在真空中浓缩。将所得残余物用pe/etoac(1:1；20mlx3)洗涤，然后在真空下干燥，得到标题化合物，其未经进一步纯化地用于下一步骤。c9h7cln2o[m+h]+的lcms(esi)计算值:195，实测值:195.0。
步骤d:3-((4-氨基-2-氯喹啉-6-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯向4-氨基-2-氯喹啉-6-醇(1.5g，7.71mmol)和环氧乙烷-2-甲酸叔丁酯(4.44g，30.8mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物中添加cs2co3(5.02g，15.41mmol)。将所得悬浮液在n2下在40℃搅拌16h。然后将混合物过滤并将滤液通过硅胶上的柱色谱法(sio2，etoac:pe=0~50%)纯化，随后通过制备型hplc(watersxbridgeprepobdc18150*305u；流动相a:水(0.05%氢氧化铵v/v)流动相b:乙腈；梯度:24-54%b，10.0min；100%b，2min；流速:25ml/min)纯化，得到标题化合物。c16h19cln2o4[m+h]+的lcms(esi)计算值:339，实测值:339.0。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.85(d，j=9.2hz，1h)，7.33(brdd，j=2.6，9.1hz，1h)，7.00(d，j=2.5hz，1h)，6.61(s，1h)，4.71(brs，2h)，4.45(brs，1h)，1.50(s，9h)。
步骤e:3-((4-氨基-2-氯喹啉-6-基)氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸叔丁酯向3-((4-氨基-2-氯喹啉-6-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(450mg，1.33mmol)和咪唑(136mg，1.99mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物中添加tbs-cl(240mg，1.59mmol)。将所得悬浮液在n2下在25℃搅拌16h。然后将混合物用etoac(30ml)稀释，用盐水(10mlx3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶上的柱色谱法(sio2，etoac/戊烷=0~30%)纯化，得到标题化合物。c22h33cln2o4si[m+h]+的lcms(esi)计算值:453，实测值:453.2。
步骤f:(r)-3-((4-(n,n-双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯喹啉-6-基)氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸叔丁酯向3-((4-氨基-2-氯喹啉-6-基)氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸叔丁酯(750mg，1.655mmol)和tea(0.346ml，2.483mmol)于二氯甲烷(10ml)中的混合物中添加boc2o(0.461ml，1.987mmol)和dmap(20.22mg，0.166mmol)。将所得悬浮液在n2下在20℃搅拌16h。然后将混合物在真空下蒸发，将所得残余物通过硅胶上的柱色谱法(sio2，etoac:pe=0~20)纯化，得到标题化合物。c32h49cln2o8si[m+h]+的lc-ms(esi)计算值:653，实测值:653.3。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ7.96(d，j=9.2hz，1h)，7.45-7.37(m，1h)，7.23(s，1h)，6.98(d，j=2.7hz，1h)，4.52(dd，j=3.5，6.7hz，1h)，4.32-4.11(m，2h)，1.53-1.49(m，9h)，1.36(s，18h)，0.93(s，9h)，0.20-0.10(m，6h)。
下面的实施例描述了以特定盐的形式的本发明的化合物的合成。这些盐的游离碱形式可以通过使用甲酸作为改性剂的反相hplc纯化最终产物获得。甲酸可以通过冻干从样品中除去，如果需要的话，冻干可以重复一次或多次，以除去任何残余的tfa盐，并提高游离碱含量。
实施例1
3-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c1)
步骤a.制备(r)-3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯
将2-氯喹啉-6-醇(1.0g，5.6mmol)、钴催化剂(int.2)(0.93g，1.1mmol)、分子筛(1g，粉末)和环氧乙烷-2-甲酸叔丁酯(1.8g，12mmol)于tbme(5ml)中的混合物在室温下在n2下搅拌过周末。添加更多的钴催化剂(0.5g)和环氧乙烷-2-甲酸叔丁酯(0.8ml)。将混合物再在室温下搅拌2天。将反应混合物用etoac稀释以溶解大部分试剂和产物。将固体滤除并除去溶剂。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷(35%)洗脱，得到所需的产物，为固体。lc-ms[m+h]+:m/z324.18。
步骤b.制备(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)丙酸叔丁酯向3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(0.5g，1.5mmol)、咪唑(0.53g，7.7mmol)和tbs-cl(3.9ml，3.9mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中添加dmap(0.019g，0.154mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。浓缩后，将残余物溶解于etoac中，用饱和nahco3、水和盐水洗涤。除去溶剂。将残余物在硅胶柱(24g)上纯化(使用0-20%etoac/己烷作为梯度)，得到2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)丙酸叔丁酯，为固体。lc-ms[m+h]+:m/z440.24。
步骤c.制备(r)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氧代丙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)丙酸叔丁酯(150mg，0.34mmol)于二噁烷(2ml)中的溶液中添加3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、第二代ruphos预催化剂(39.9mg，0.051mmol)和cs2co3(223mg，0.68mmol)。在将溶液脱气和用n2再充满后，将其在70℃加热过夜。将混合物用etoac稀释，用nh4cl、水和盐水洗涤。除去溶剂。将残余物通过硅胶(24g)上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷(30%)洗脱，得到所需的产物，为油状物。lc-ms[m+h]+:m/z574.52。
步骤d.制备(r)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在室温下向(r)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氧代丙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.129g，0.225mmol)于thf(3ml)中的溶液中添加tbaf(0.225ml，0.225mmol)。将溶液搅拌小时并除去溶剂。将残余物通过硅胶(24g)上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷(80%，15cv)洗脱，得到所需的产物。lc-ms[m+h]:m/z460.43。
步骤e.制备(s)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在室温下将2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(0.039g，0.24mmol)和三苯基膦(0.068g，0.26mmol)添加至(r)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.22mmol)于thf(3ml)中的溶液中，随后添加diad(0.051ml，0.26mmol)。将溶液搅拌过夜。除去溶剂。将残余物通过硅胶(12g)上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷(70%10cv)洗脱，得到所需的产物，为油状物。lc-ms[m+h]+:m/z605.55。
步骤f.制备(s)-3-((6-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向(s)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯于etoh(2ml)中的溶液中添加肼(6.75µl，0.215mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时。除去溶剂。将dcm(3ml)添加至残余物中并在室温下搅拌1小时。然后滤除固体。浓缩溶液，得到所需的产物，为薄膜。lc-ms[m+h]+:m/z475.38。
步骤g.制备(s,z)-2-(((1-(叔丁氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)乙酸将2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(中间体3)(0.048g，0.18mmol)和(s)-3-((6-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.166mmol)于etoh(2ml)和dce(1ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并原样用于下一步。lc-ms[m+h]+:m/z729.63。
步骤h.制备3-((6-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((((z)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)-氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向(s,z)-2-(((1-(叔丁氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸(0.14g，0.164mmol)于dmf(1ml)中的溶液中添加dcc(0.084g，0.41mmol)和hobt(0.063g，0.41mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后添加(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(0.069g，0.33mmol)和碳酸氢钠(0.069g，0.82mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤。将溶液在rp-hplc(gilson)(c-18柱)上纯化(用20-100%acn/含有0.05%tfa的水洗脱)。将产物级分冻干，得到所需的产物，为固体。lc-ms[m+h]+:m/z921.67。
步骤i.制备(s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)喹啉-6-基)氧基)丙酸与2,2,2-三氟乙酸的混合物(1:1)
向3-((6-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，tfa(86mg，0.083mmol)于ch2cl2(1ml)中的溶液中添加tfa(2ml，26.0mmol)。将溶液在室温下搅拌0.5小时。在真空下除去溶剂。将残余物用et2o洗涤两次。收集固体粗产物并干燥。将残余物溶解于dmso中并在rp-hplc(gilson)(c-18柱)上纯化，用2-40%acn/含有0.05%tfa的水洗脱。将产物级分冻干，得到所需的产物，为固体。lc-ms[m+h]+:m/z665.34.1hnmr(500mhz，cdcl3)δ:8.33(1h，d，j=9.8hz)，7.81(1h，d，j=9.5hz)，7.44-7.51(2h，m)，7.13(2h，t，j=8.4hz)，5.28(1h，s)，5.15(1h，d，j=8.0hz)，4.55-4.70(5h，m)，4.31(2h，d，j=9.4hz)，1.46-1.50(3h，s)，1.16(3h，s)。
表1.通过使用与实施例1中所述的相同的通用程序，取代适当的反应物和试剂，合成下述化合物并通过lc/ms表征。
实施例8
(s)-3-((2-((2-氨基乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)丙酸(c8)
化合物8通过使用与实施例1中相同的程序制备，除了使用针对步骤c的下述条件之外。向(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)丙酸叔丁酯(0.25g，0.57mmol)于二噁烷(1ml)中的溶液中添加(2-氨基乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.18g，1.14mmol)、mordalphos-g3-palladacycle(0.095g，0.114mmol)和cs2co3(0.46g，1.43mmol)。将混合物脱气和用n2再充满。将其在75℃加热过夜。将固体滤除并在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶(24g)上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷洗脱，得到所需的产物，为胶状物。
其余步骤与实施例1中相同。标题化合物8通过lc/ms和nmr表征。lc-ms[m+h]+:m/z653.47。1hnmr(500mhz，d2o)δ8.10-8.12(1h，m)，7.62(1h，d，j=9.4hz)，7.25-7.37(2h，m)，6.96-6.99(1h，m)，6.87(1h，s)，4.90-4.93(1h，m)，4.35-4.46(2h，m)，3.80(2h，dd，j=6.5，5.7hz)，3.25-3.31(2h，m)，1.31(3h，s)，0.92(3h，s)。
表2.通过使用与实施例8中所述的相同的通用程序，取代适当的反应物和试剂，合成下述化合物并通过lc/ms表征。
实施例11
(s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)异喹啉-6-基)氧基)丙酸(c11)
步骤a.制备3-((6-羟基异喹啉-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向1-氯异喹啉-6-醇(0.2g，1.1mmol)于二噁烷(3ml)中的溶液中添加3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.29g，1.7mmol)、第二代ruphos预催化剂(0.13g，0.17mmol)和cs2co3(1.1g，3.3mmol)。将密封的小瓶脱气和用n2再充满并在80℃加热过夜。滤除固体并除去溶剂。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷洗脱，得到所需的产物，为胶状物。lc-ms[m+h]+:m/z316.33。
步骤b.制备(r)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)异喹啉-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-((6-羟基-异喹啉-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.21g，0.67mmol)于mtbe(1ml)中的溶液中添加环氧乙烷-2-甲酸叔丁酯(0.21g，1.5mmol)和钴催化剂(int.2)(0.11g，0.13mmol)。将混合物脱气和用n2再充满并在室温下搅拌过周末。滤除固体并除去溶剂。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷洗脱，得到所需的产物，为胶状物。lc-ms[m+h]+:m/z460.40。
步骤c.制备(s)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)异喹啉-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在室温将2-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.070g，0.43mmol)和三苯基膦(0.12g，0.47mmol)添加至(r)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-异喹啉-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.18g，0.39mmol)于thf(4ml)中的溶液中，随后添加diad(0.091ml，0.47mmol)。将混合物搅拌1小时并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷洗脱，得到所需的产物，为油状物。lc-ms[m+h]+:m/z605.45。
从步骤d至步骤g的剩余程序与实施例1中的步骤f至步骤i中所述的相同(采用相应的异喹啉中间体)。标题化合物11(s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)异喹啉-6-基)氧基)丙酸通过lc/ms和nmr表征。lc-ms[m+h]+:m/z665.29。1hnmr(500mhz，d2o)δ8.17(1h，d)，7.32(1h，d)，7.20(1h，d)，7.16(1h，s)，7.08(1h，d)，7.02(1h，s)，5.12(1h，s)，5.00(1h，m)，4.40-4.54(5h，m)，4.26-4.32(2h，m)，1.23(3h，s)，0.90(3h，s)。
表3.通过使用与实施例11中所述的相同的通用程序，取代适当的反应物和试剂，合成下述化合物并通过lc/ms表征。
实施例15
6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-1-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c15)
步骤a.制备(s)-6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓在密封的微波小瓶中将mei(0.052ml，0.83mmol)添加至来自实施例11中的步骤c的中间体(s)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-异喹啉-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.083mmol)于乙腈(1ml)中的溶液中。将溶液在90℃加热过夜。在真空下除去溶剂并将粗产物用于下一步。lc-ms[m+h]:m/z619.41。从步骤b至步骤e的剩余程序遵循如实施例1中的步骤f至步骤i中所述的相同的程序(采用相应的中间体)。标题化合物15，6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-1-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐，通过lc/ms和nmr表征。lc-ms[m+h]+:m/z679.66。1hnmr(ch3oh-d4，500mhz):δ7.99(1h，d，j=9.3hz)，7.85(1h，d，j=7.1hz)，7.44-7.50(3h，m)，7.10(1h，s)，5.30-5.37(2h，m)，4.84(1h，dd，j=11.5，2.3hz)，4.61-4.73(3h，m)，4.54-4.54(1h，m)，4.49(2h，t，j=9.3hz)，4.06(3h，s)，1.51(3h，s)，1.19(3h，s)。
实施例16
(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2-((1-((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓-6-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐(c16)
用于制备化合物16的方法与如实施例15中所述的相同，采用起始中间体(s)-3-(((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)异喹啉-1-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(用于制备化合物13的中间体，使用1-氯异喹啉-6-醇和3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯遵循实施例11的步骤a-c制备)。标题化合物16通过lc/ms和nmr表征。lc-ms[m+h]+:m/z693.29。1hnmr(500mhz，d2o)δh8.33(1h，m)，7.62(1h，d，j=7.2hz)，7.37-7.29(3h，m)，6.99(1h，s)，5.07(1h，s)，4.26(2h，t，j=10.0hz)，4.10(2h，m)，4.06-3.98(3h，m)，3.92(3h，s)，1.40(3h，s)，1.05(3h，s)。
实施例17
2-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)喹啉-2-基)氨基)-n,n,n-三甲基乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(c17)
步骤a.制备(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((2-((2-(二甲基氨基)-乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)丙酸叔丁酯向中间体(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)丙酸叔丁酯(来自实施例1中的步骤b)(0.3g，0.68mmol)于二噁烷(1ml)中的溶液中添加n1,n1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.12g，1.4mmol)、mordalphos-g3-palladacycle(0.057g，0.068mmol)和cs2co3(0.56g，1.7mmol)。将混合物脱气和用n2再充满。然后将其在75℃加热过夜并浓缩。将混合物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用etoac/10%7nnh3于meoh中的溶液洗脱，得到所需的产物，为油状物。lc-ms[m+h]:m/z490.44。
步骤b.制备(r)-3-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯在室温下向(r)-2-((叔丁基二甲基-甲硅烷基)氧基)-3-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)丙酸叔丁酯(0.25g，0.51mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加tbaf(0.51ml，0.51mmol)。将溶液搅拌1小时并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用etoac和7nnh3于meoh中的溶液洗脱，得到所需的产物，为油状物。lc-ms[m+h]:m/z376.34。
步骤c.制备(s)-3-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯在室温将2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(0.081g，0.50mmol)和三苯基膦(0.14g，0.54mmol)添加至(r)-3-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-2-羟基-丙酸叔丁酯(0.17g，0.45mmol)于thf(3ml)中的溶液中，随后添加diad(0.11ml，0.54mmol)。将溶液搅拌4小时并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用etoac洗脱10个柱体积，然后用et3n/丙酮5%/95%洗脱，得到所需的产物，为油状物。lc-ms[m+h]:m/z521.39。
步骤d.制备(s)-2-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)喹啉-2-基)氨基)-n,n,n-三甲基乙烷-1-铵在密封的小瓶中向(s)-3-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-丙酸叔丁酯(75mg，0.14mmol)于acn(1ml)中的溶液中添加mei(0.036ml，0.58mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时并在高真空下浓缩，得到粗产物，其原样用于下一步骤。lc-ms[m+h]:m/z535.49。
从步骤e至步骤h的剩余程序遵循与实施例1的步骤f至步骤i中相同的程序(采用相应的中间体)。标题化合物17，2-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)喹啉-2-基)氨基)-n,n,n-三甲基乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐，通过lc/ms和nmr表征。lc-ms[m+h]:m/z695.34。1hnmr(ch3oh-d4，500mhz):δh8.27(1h，d，j=9.5hz)，7.81(1h，d，j=9.2hz)，7.49(1h，d，j=9.4hz)，7.42(1h，s)，7.11(1h，d，j=9.7hz)，7.02(1h，s)，5.23(1h，d，j=5.5hz)，4.58(1h，dd，j=11.8，5.8hz)，4.47(1h，s)，4.13(2h，d，j=6.9hz)，3.82(2h，t，j=6.8hz)，3.30(9h，s)，1.48(3h，s)，1.11(3h，s)。
表4.通过使用与实施例17中基本相同的程序，取代适当的反应物和试剂，合成下述化合物并通过lc/ms表征。
实施例19
(s)-3-((z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((s)-2-((1-((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓-6-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐，2,2,2-三氟乙酸盐(c19)
步骤a.制备(s,z)-6-(3-(叔丁氧基)-2-(((1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-羧基-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-1-(((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓将(s)-6-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-1-(((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓，碘化物(来自实施例16中的步骤b的中间体)(40mg，0.063mmol)和2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(int.4)(21.4mg，0.070mmol)于etoh(2ml)和dce(1ml)中的溶液在室温下搅拌过夜并且然后在真空下浓缩。将所得混合物以粗品形式用于下一步。lc-ms[m+h]:m/z791.37。
步骤b和步骤c遵循与实施例1中的步骤h和步骤i相同的程序。标题化合物19(s)-3-((z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((s)-2-((1-((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓-6-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐，2,2,2-三氟乙酸盐通过lc/ms和nmr表征。lc-ms[m+h]:m/z727.30。1hnmr(h2o-d2，500mhz):δh8.24-8.26(1h，m)，7.59-7.61(1h，m)，7.25-7.37(3h，m)，5.15-5.20(2h，m)，4.19-4.24(2h，m)，4.16(2h，d，j=7.5hz)，3.98(2h，dd，j=11.0，7.4hz)，3.89(3h，s)，3.84-3.88(1h，m)，3.44(1h，t，j=7.9hz)，3.16-3.19(1h，m)，1.39(3h，s)，1.00(3h，s)。
实施例20
3-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2s,3s)-2-甲基-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)异喹啉-1-基)氨基)氮杂环丁烷-1-鎓(c20)
步骤a.制备(2s,3s)-3-((z)-2-((((s)-1-(叔丁氧基)-3-((1-((1-(叔丁氧基-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)异喹啉-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸向(s,z)-2-(((1-(叔丁氧基)-3-((1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)异喹啉-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基-羰基)-氨基)噻唑-4-基)乙酸(来自实施例11中的步骤e)(60mg，0.082mmol)于dmf(3ml)中的溶液中添加dcc(42mg，0.21mmol)和hobt(32mg，0.21mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后添加(2s,3s)-3-氨基-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸(29.7mg，0.165mmol)和碳酸氢钠(34.6mg，0.412mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并过滤。将溶液在rp-hplc(gilsonc-18柱)上纯化(用20-100%acn/含有0.05%tfa的水洗脱)。将产物级分冻干，得到所需的产物，为固体。lc-ms[m+h]:m/z891.75。
步骤b.制备(s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2s,3s)-2-甲基-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((1-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-异喹啉-6-基)氧基)丙酸与2,2,2-三氟乙酸的混合物(1:1)向(2s,3s)-3-((z)-2-((((s)-1-(叔丁氧基)-3-((1-((1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基)氨基)异喹啉-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸(41mg，0.046mmol)于ch2cl2(0.5ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml，6.5mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时并浓缩。将残余物用et2o洗涤两次并风干，得到粗制的固体。将残余物在rp-hplc(gilsonc-18柱)上纯化(用0-40%acn/含有0.05%tfa的水洗脱)。将产物级分冻干，得到所需的产物，为固体。lc-ms[m+h]:m/z635.29。1hnmr(h2o-d2，500mhz):δh8.25(1h，d，j=9.2hz)，7.40(1h，d，j=7.1hz)，7.31(1h，d，j=9.5hz)，7.26(1h，d，j=2.7hz)，7.08-7.10(1h，m)，6.98(1h，s)，5.10(1h，d，j=5.0hz)，5.00(1h，t，j=7.5hz)，4.60-4.64(2h，m)，4.51(2h，t，j=9.7hz)，4.36-4.41(2h，m)，3.36(1h，dd，j=6.4，2.9hz)，1.05(3h，d，j=6.2hz)。
实施例21
3-((6-((s)-2-((((z)-1-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c21)
化合物21遵循与实施例1中相同的程序制备，除了在步骤g中使用试剂2-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-氧代乙酸之外。lc-ms[m+h]:m/z666.20。
实施例22
(s,z)-4-((6-(2-(((1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)乙氧基)异喹啉-1-基)氨基)哌啶-1-鎓(c22)
步骤a.制备2-(2-羟基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮将n-羟基酞酰亚胺(5.0g，31mmol)、溴乙醇(6.5ml，92mmol)和dbu(4.6ml，31mmol)于dmf(60ml)中的溶液加热至50℃并搅拌过夜。将混合物用水稀释并用etoac萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并经na2so4干燥。浓缩溶液。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷洗脱，得到所需的产物，为固体。lc-ms[m+h]:m/z208.48。
步骤b.制备4-((6-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙氧基)异喹啉-1-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-((6-羟基异喹啉-1-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(来自实施例14的制备的通用中间体，使用1-氯异喹啉-6-醇和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯遵循实施例11的步骤a制备)(50mg，0.15mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加2-(2-羟基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.15mmol)和三苯基膦(42mg，0.16mmol)，随后添加diad(0.084ml，0.16mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并除去溶剂。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷洗脱，得到所需的产物，为胶状物。lc-ms[m+h]:m/z533.38。
步骤c.制备4-((6-(2-(氨基氧基)乙氧基)异喹啉-1-基)氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯向4-((6-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙氧基)异喹啉-1-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.075mmol)于乙醇(5ml)中的溶液中添加肼(2.8µl，0.090mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。除去溶剂。将残余物溶解于5mldcm中并在室温下搅拌15分钟。滤除固体。除去溶剂，得到粗产物并用于下一步。lc-ms[m+h]:m/z403.30。
步骤d至步骤f的程序与实施例1中的步骤g至步骤i的相同。标题化合物22通过lc/ms和nmr表征。lc-ms[m+h]:m/z649.26。1hnmr(ch3oh-d4，500mhz):δh8.48(1h，d，j=9.3hz)，7.57(1h，d，j=7.0hz)，7.44(1h，dd，j=9.3，2.5hz)，7.38(1h，d，j=2.6hz)，7.21(1h，d，j=7.1hz)，7.01(1h，s)，4.64-4.67(2h，m)，4.58-4.62(1h，m)，4.48-4.51(1h，m)，4.13-4.17(1h，m)，3.62(2h，d，j=13.1hz)，3.20(2h，t，j=12.8hz)，2.37(2h，d，j=13.9hz)，2.06-2.14(2h，m)，1.51(3h，s)，1.27(3h，s)。
表5.通过使用与实施例22中所述的基本相同的程序，取代适当的反应物和试剂，合成下述化合物并通过lc/ms表征。
实施例25
(s,z)-1-氨基-6-(2-(((1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)乙氧基)异喹啉-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c25)
化合物25通过使用与实施例22中基本相同的程序制备，在步骤b中使用试剂1-氨基异喹啉-6-醇。标题化合物25通过lc/ms表征。lc-ms[m+h]:m/z566.36。
实施例26
5-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)喹啉-2-基)氨基)-1,2-二甲基-1h-吡唑-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c26)
化合物26的步骤a至步骤c的程序与实施例1中的步骤c至步骤e是基本相同的程序。
步骤d:制备(s)-5-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)喹啉-2-基)氨基)-1,2-二甲基-1h-吡唑-2-鎓碘化物向(s)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-((2-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)喹啉-6-基)氧基)丙酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)于acn(1ml)中的溶液中添加mei(0.094ml，1.511mmol)。将反应混合物在60℃加热3小时并浓缩，得到粗产物，其原样用于下一步。lc-ms[m+h]:m/z544.23。
步骤e至h与实施例15中的步骤b至步骤e的程序基本上相同。标题化合物26通过lc/ms和nmr表征。lc-ms[m+h]:m/z704.43。1hnmr(ch3oh-d4，500mhz):δh8.19(1h，d，j=8.9hz)，8.14(1h，s)，7.75(1h，d，j=9.1hz)，7.39(1h，d，j=9.3hz)，7.32(1h，s)，7.27(2h，d，j=9.1hz)，7.17(1h，s)，5.31(1h，s)，4.72(1h，s)，4.63(2h，m)，4.07(3h，s)，4.01(3h，s)，1.49(3h，s)，1.28(3h，s)。
实施例27
(s)-3-((z)-2-(((s)-2-((2-((1-(3-氨基丙基)-2-甲基-1h-吡唑-2-鎓-3-基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐(c27)
步骤a.制备(3-(3-氨基-1h-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
向1h-吡唑-3-胺(0.5g，6.0mmol)于dmf(5ml)中的溶液中添加nah(0.26g，6.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。添加(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，6.6mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物淬灭并用水稀释，用etoac萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用etoac洗脱，得到所需的产物，为油状物。lc-ms[m+h]:m/z241.22。通过使用与实施例26中基本相同的程序，用上述中间体合成化合物27，并通过lc/ms表征。lc-ms[m+h]:m/z747.39。
实施例28
3-(6-(2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c28)
步骤a:制备3-(6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在250ml圆底烧瓶中，将6-氨基吡啶-3-醇和hcl盐(2.0g，13mmol)悬浮于etoh(40ml)中，然后添加碳酸氢钠(1100mg，13mmol)并搅拌5分钟。在都进入溶液中后，添加3-(2-氯乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，19mmol)并将混合物加热至90℃保持16小时。浓缩反应并将残余物通过反相mplc纯化(使用acn和用0.05%tfa缓冲的水)，得到产物的固体tfa盐。将盐溶解于水(15ml)中，用饱和nahco3水溶液将ph调节至~7-8，然后将所得产物用ipa:chcl3(1:3)的混合物萃取。将有机层用盐水(1x)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残余物从thf中重结晶，得到3-(6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。lc-msm/z[m+h]+:318.08。
步骤b:3-(6-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将2-(2-羟基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(118mg，0.57mmol)、3-(6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.38mmol)和三苯基膦(150mg，0.57mmol)溶解于thf(4ml)中并冷却至-70℃并且然后添加dead(0.093ml，0.57mmol)。将反应温热至室温保持1小时。浓缩反应并将残余物通过mplc纯化(使用0-50%etoac/乙醇1:3)，得到3-(6-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。lc-msm/z[m+h]+:507.78。
步骤c:3-(6-(2-(氨基氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将3-(6-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.22mmol)溶解于乙醇(7ml)中并冷却至0℃，然后添加肼(8.5µl，0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应并在dcm(20ml)中搅拌15分钟。将dcm悬浮液过滤并浓缩，得到3-(6-(2-(氨基氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。lc-msm/z[m+h]+:377.12。
步骤d:(z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((2-((2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)乙氧基)亚氨基)乙酸
将3-(6-(2-(氨基氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.23mmol)溶解于乙醇(5.6ml)和氯仿(1.9ml)的混合物中，然后添加2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(中间体3)(62mg，0.226mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。浓缩反应，得到(z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((2-((2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)乙氧基)亚氨基)乙酸。lc-msm/z[m+h]+:631.51。
步骤e:制备3-(6-(2-((((z)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)-氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将(z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((2-((2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基-)乙氧基)-亚氨基)乙酸(0.14g，0.22mmol)溶解于dmf(4ml)中，添加1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(0.071g，0.450mmol)和n,n'-二环己基碳二亚胺(methanediylidenedicyclohexanamine)(0.094g，0.450mmol)，然后将混合物在室温下搅拌0.5小时。添加(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(0.095g，0.45mmol)，随后添加碳酸氢钠(0.076g，0.90mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。将反应过滤并通过反相hplc纯化(使用acn和用0.05%tfa缓冲的水)，得到3-(6-(2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基-羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。lc-msm/z[m+h]+:823.59。
步骤f:制备3-(6-(2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐.将3-(6-(2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基-羰基)-氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代-乙叉基)氨基)氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5mg，6.1µmol)溶解于dcm(1ml)中，添加tfa(0.47µl，6.1µmol)，然后将混合物在室温下搅拌0.5小时。在不加热的条件下浓缩反应。将残余物通过反相hplc纯化(使用acn和用0.05%tfa缓冲的水)，得到产物3-(6-(2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-鎓2,2,2-三氟-乙酸盐。lc-msm/z[m+h]+:623.32。1hnmr(cd3od-d1，500mhz):1.29(3h，s)，1.50(3h，s)，1.94-1.90(2h，m)，2.13-2.08(1h，m)，2.31-2.28(1h，m)，3.14-3.06(1h，m)，3.47-3.39(2h，m)，3.73-3.71(1h，m)，4.42-4.39(1h，m)，4.49-4.46(1h，m)，4.60(4h，m)，6.94(1h，s)，7.74(2h，s)，8.05(1h，s)，8.45(1h，s)。
实施例29
(3s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-((1-甲基-2-(哌啶-1-鎓-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓-6-基)氧基)乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐2,2,2-三氟乙酸盐(c29)
步骤a:制备(3s)-3-((z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((2-((2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓-6-基)氧基)-乙氧基)亚氨基)-乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐在微波管中将3-(6-(2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤e，实施例28)(10mg，0.012mmol)溶解于乙腈(1ml)中，然后添加碘甲烷(7.6µl，0.122mmol)并将管密封。将反应在室温下搅拌16小时。将碳酸氢钠(2.04mg，0.024mmol)添加至反应中，其在43℃加热16小时。将反应过滤并将残余物通过反相hplc纯化(使用acn和用0.05%tfa缓冲的水)，得到产物。lc-msm/z[m+h]+:838。
步骤b:制备(3s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-((1-甲基-2-(哌啶-1-鎓-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓-6-基)氧基)乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐2,2,2-三氟乙酸盐将(3s)-3-((z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)-2-((2-((2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓-6-基)氧基)-乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐(8mg，9.6µmol)溶解于dcm(1ml)中，然后添加tfa(0.74µl，9.6µmol)。将反应在室温下搅拌0.5小时。浓缩反应并将残余物通过反相hplc纯化(使用acn和用0.05%tfa缓冲的水)，得到(3s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-((1-甲基-2-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓-6-基)氧基)乙氧基)-亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐2,2,2-三氟乙酸盐。lc-msm/z[m+h]+:637.41。1hnmr(ch3oh-d4，500mhz):1.31-1.23(3h，m)，1.50(3h，d，j=5.4hz)，1.97-1.90(2h，m)，2.14-2.11(1h，m)，2.30-2.28(1h，m)，3.17-3.05(1h，m)，3.30-3.28(1h，m)，3.51-3.38(1h，m)，3.76-3.66(1h，m)，4.0(3h，s)，4.45-4.37(1h，m)，4.51-4.47(1h，m)，4.63-4.59(3h，m)，6.98-6.97(1h，m)，7.75(1h，s)，7.79(1h，ddd，j=9.9，5.3，2.2hz)，7.94(1h，d，j=9.9hz)，8.05(1h，s)，8.12(1h，s)，8.45-8.44(1h，m)。
实施例30和31
5-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c30)和5-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c31)
步骤a:制备3-((5-(苄基氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-((5-(苄基氧基)-1h-吲唑-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃向5-(苄基氧基)-1h-吲唑(1g，4.5mmol)于dmf(16ml)中的溶液中添加nah(60%，0.27g，6.7mmol)。将所得溶液在0℃搅拌30分钟，然后添加3-(碘甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g，4.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌5小时。在通过添加水淬灭后，将混合物在etoac(200ml)和水(100ml)之间分配，并将有机相用饱和nahco3(3x100ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到3-((5-(苄基氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=394.4。1hnmr(cdcl3，500mhz):δ7.79(s，1h)，7.64-7.62(d，j=9.5hz，1h)，7.50-7.48(d，j=7.2hz，2h)，7.44-7.41(t，j=7.2hz，2h)，7.37-7.36(d，j=7.2hz，1h)，7.12-7.10(dd，j=2.1hz和9.3hz，1h)，6.96-6.95(d，j=2.1hz，1h)，5.10(s，2h)，4.59-4.58(d，j=6.1hz，2h)，4.09-4.05(t，j=8.2hz，2h)，3.81-3.77(m，2h)，3.25-3.20(m，1h)，1.45(s，9h)；和3-((5-(苄基氧基)-1h-吲唑-1-基)-甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=394.4，1hnmr(cdcl3，500mhz):δ7.9(s，1h)，7.50-7.49(d，j=7.5hz，2h)，7.44-7.41(t，j=8.0hz，2h)，7.38-7.35(m，2h)，5.13(s，2h)，4.55-4.53(d，j=7.6hz，2h)，4.06-4.03(t，j=8.6hz，2h)，3.83-3.80(m，2h)，3.20-3.15(m，1h)，1.46(s，9h)。
步骤b:制备3-((5-羟基-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-((5-(苄基氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.03g，2.6mmol)于meoh(50ml)中的溶液中添加10%pd/c(0.28g，0.26mmol)。将所得混合物在50psi氢化40小时。将混合物通过celite过滤，并将滤液浓缩，得到3-((5-羟基-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=304.2。
步骤c:制备3-((5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-((5-羟基-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.89g，2.9mmol)于乙酸乙酯(100ml)中的溶液中添加k2co3(0.81g，5.9mmol)和2-溴乙酸乙酯(0.39ml，3.5mmol)。将所得混合物在回流下加热过夜。在过滤通过celite后，将滤液浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到3-((5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=390.3。
步骤d:制备3-((5-(2-氧代乙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在-78℃向3-((5-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.31g，0.80mmol)于ch2cl2(14ml)中的溶液中逐滴添加dibal-h(1.6ml，1.6mmol)。将所得溶液在-78℃搅拌4小时。通过添加meoh(3ml)，随后添加饱和酒石酸钾(100ml)淬灭反应。将所得混合物在室温下搅拌8小时，并将混合物用dcm(3x100ml)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，并浓缩，得到3-((5-(2-氧代乙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1+18)+=364.3。
步骤e:制备3-((5-(2-氰基-2-羟基乙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-((5-(2-氧代乙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.47g，1.4mmol)于t-buome(10ml)和水(2ml)中的混合物中逐滴添加乙酸(3ml)和添加氰化钠(0.10g，2.04mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在0℃将溶液添加至饱和na2co3(100ml)中。将混合物用etoac(2x150ml)萃取，并将合并的有机相用饱和nahco3(2x100ml)洗涤，经na2so4干燥，并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到3-((5-(2-氰基-2-羟基乙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=373.3。
步骤f:制备3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-羟基丙酸在0℃向3-((5-(2-氰基-2-羟基乙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.21g，0.56mmol)于meoh(20ml)中的溶液中鼓泡hcl(g)20分钟，然后将所得溶液从0℃至室温搅拌过夜。浓缩后，将残余物溶解于二噁烷(10ml)和水(2ml)中。向所得溶液中添加naoh(5ml，5.00mmol)和boc2o(0.16ml，0.68mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。除去挥发物后，将水相用dcm(2x10ml)萃取，然后酸化至ph3，并将沉淀用dcm(3x50ml)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，并浓缩，得到3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-羟基丙酸。lc/ms:(m+1)+=392.3。
步骤g:制备3-((5-(3-(二苯甲基氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-羟基丙酸(190mg，0.48mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加二苯基重氮甲烷(470mg，2.4mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到3-((5-(3-(二苯甲基氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=558.4。
步骤h:制备3-((5-(3-(二苯甲基氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-((5-(3-(二苯甲基氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.36mmol)于thf(4ml)中的溶液中添加2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(70mg，0.43mmol)、三苯基膦(141mg，0.54mmol)和dead(0.085ml，0.54mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到3-((5-(3-(二苯甲基氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=703.5。
步骤i:制备5-(3-(二苯甲基氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓碘化物向3-((5-(3-(二苯甲基氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.33mmol)于乙腈(5ml)中的溶液中添加mei(0.20ml，3.3mmol)。将所得溶液在70℃加热4天。然后添加额外的mei(0.20ml，3.3mmol)并将所得溶液在80℃加热24小时。然后将溶液浓缩，得到5-(3-(二苯甲基氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓碘化物。lc/ms:m+=717.6。
步骤j:制备(z)-5-(3-(二苯甲基氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓在0℃向5-(3-(二苯甲基氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓碘化物(240mg，0.33mmol)于乙醇(5ml)和ch2cl2(5.00ml)中的溶液中添加肼(10µl，0.33mmol)。将所得溶液在0℃搅拌1小时。然后将2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(中间体3)(134mg，0.49mmol)添加至上述溶液中，并将所得溶液在0℃至室温搅2小时。浓缩反应并将残余物在反相mplc柱上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.0%%tfa)作为洗脱溶剂)，得到(z)-5-(3-(二苯甲基氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓。lc/ms:m+=841.5。
步骤k:制备5-(3-(二苯甲基氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代-乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓向(z)-5-(3-(二苯甲基氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(64mg，0.076mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加dcc(125mg，0.61mmol)和hobt(47mg，0.30mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后添加(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(64mg，0.30mmol)和碳酸氢钠(77mg，0.91mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤后，将滤液在反相mplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为洗脱溶剂)，得到5-(3-(二苯甲基氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓。lc/ms:m+=1033.6。
步骤l:制备5-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c30)和5-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c31)向5-(3-(二苯甲基氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(70mg，0.068mmol)于ch2cl2(2ml)中的溶液中添加tfa(2ml，26mmol)。将所得溶液在室温下搅拌40分钟，浓缩，然后将残余物用et2o处理并再次浓缩。将残余物在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa))，得到5-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c30，快速洗脱的非对映异构体)。lc/ms:(m+1)+=667.1，1hnmr(500mhz，d2o):δ8.68(s，1h)，7.62-7.60(d，j=8.0hz，1h)，7.45-7.43(d，j=8.6hz，1h)，7.23(s，1h)，7.03(s，1h)，5.07(s，1h)，4.97-4.95(d，j=7.5hz，2h)，4.65(s,1h)，4.49-4.44(m，2h)，4.24-4.20(t，j=9.8hz，2h)，4.13(s，3h)，4.10-4.06(t，j=9.5hz，2h)，3.68-3.61(m,1h)，1.32(s，3h)，0.89(s，3h)；和5-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)-氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c31，缓慢洗脱的非对映异构体)。lc/ms:(m+1)+=667.1，1hnmr(500mhz，d2o):δ8.68(s，1h)，7.63-7.61(d，j=10.0hz，1h)，7.45-7.43(dd，j=10.0hz和1.5hz，1h)，7.24(d，j=1.5hz，1h)，7.02(s，1h)，5.02-4.99(m，1h)，4.97-4.95(d，j=7.8hz，2h)，4.65(s，1h)，4.46-4.41(m，2h)，4.24-4.20(t，j=10.9hz，2h)，4.13(s，3h)，4.10-4.06(t，j=9.8hz，2h)，3.68-3.61(m，1h)，1.32(s，3h)，0.95(s，3h)。
实施例32和33
1-(3-氨基丙基)-5-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c32)和1-(3-氨基丙基)-5-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c33)
化合物32和33遵循与实施例30和31相同的通用程序制备。
化合物32:1-(3-氨基丙基)-5-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐。lc/ms:(m+1)+=655.4
1hnmr(500mhz，d2o):δ8.66(s，1h)，7.65-7.63(d，j=9.2hz，1h)，7.47-7.44(dd，j=1.6hz和9.4hz，1h)，7.47-7.44(d，j=2.2hz，1h)，7.03(s，1h)，5.06-5.04(m，1h)，4.67(s，1h)，4.46-4.39(m，2h)，4.28(s，3h)，3.05-3.02(m，2h)，2.21-2.17(m，2h)，1.34(s，3h)，0.95(s，3h)。
化合物33:1-(3-氨基丙基)-5-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐。lc/ms:(m+1)+=655.4，1hnmr(500mhz，d2o):δ8.65(s，1h)，7.65-7.63(d，j=9.6hz，1h)，7.46-7.44(dd，j=9.9hz和2.4hz，1h)，7.27(d，j=2.4hz，1h)，7.04(s，1h)，5.02-5.00(m，1h)，4.69(s，1h)，4.47-4.41(m，2h)，4.28(s，3h)，3.05-3.02(t，j=7.6hz，2h)，2.2-2.16(m，2h)，1.32(s，3h)，0.97(s，3h)。
实施例34和35
5-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c34)和5-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c35)
化合物34和35遵循与实施例30和31相同的通用程序制备。
化合物34:5-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-1-(氮杂环丁烷-
3-基甲基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐。lc/ms:(m+1)+=667.4。1hnmr(500mhz，d2o):δ8.68(s，1h)，7.76-7.74(d，j=9.1hz，1h)，7.48-7.46(m，1h)，7.28-7.27(m，1h)，7.05(s，1h)，5.11-5.10(m，1h)，4.99-4.97(d，j=6.7hz，2h)，4.68(s，1h)，4.48-4.40(m，2h)，4.26(s，3h)，4.12-4.02(m，4h)，3.56-3.50(m，1h)，1.34(s，3h)，0.93(s，3h)。
化合物35:5-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-
(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐。lc/ms:(m+1)+=667.1，1hnmr(500mhz，d2o):δ8.68(s，1h)，7.76-7.74(d，j=9.0hz，1h)，7.48-7.46(dd，j=9.8hz和2.3hz，1h)，7.27-7.26(d，j=2.3hz，1h)，7.04(s，1h)，5.05(m，1h)，4.99-4.97(d，j=9.2hz，2h)，4.49-4.42(m，2h)，4.26(s，3h)，4.12-4.01(m，4h)，3.56-3.49(m，1h)，1.32(s，3h)，0.96(s，3h)。
实施例36
1-(3-氨基丙基)-5-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2s,3s)-2-甲基-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c36
步骤a:制备5-(3-(二苯甲基氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-噻唑-4-基)-2-(((2s,3s)-2-甲基-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代-乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓(z)-5-(3-(二苯甲基氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)-氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-丙基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓通过遵循与实施例30和31中的步骤a-j相同的程序从5-(苄基氧基)-1h-吲唑和(3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯制备。向(z)-5-(3-(二苯甲基氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-1-(3-((叔丁氧基-羰基)氨基)丙基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓(54mg，0.065mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加dcc(67mg，0.32mmol)和hobt(40mg，0.26mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加(2s,3s)-3-氨基-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸(47mg，0.26mmol)和碳酸氢钠(55mg，0.65mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5小时。将混合物过滤并将滤液在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到5-(3-(二苯甲基氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((2s,3s)-2-甲基-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-1-(3-((叔丁氧基羰基)-氨基)丙基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓。lc/ms:m+=991.6。
步骤b:制备1-(3-氨基丙基)-5-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2s,3s)-2-甲基-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐向5-(3-(二苯甲基氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((2s,3s)-2-甲基-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓(42mg，0.042mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(2ml，26mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。浓缩溶液并将残余物在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.0-5%tfa))，得到1-(3-氨基丙基)-5-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2s,3s)-2-甲基-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-甲基-1h-吲唑-2-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(更极性的非对映异构体)。lc/ms:(m+1)+=625.4，1hnmr(500mhz，cd3od):δ8.86(s，1h),7.82-7.80(d，j=9.8hz，1h)，7.57-7.55(d，j=9.8hz，1h)，7.48(s，1h)，6.90(s，1h)，5.20(s，1h)，4.81-4.66(m，2h)，4.42(s，3h)，4.16-4.15(d，j=1.7hz，1h)，3.81-3.77(m，1h)，3.13-3.10(t，j=7.6hz，2h)，2.32-2.22(m，2h)，1.43(d，j=6.9hz，3h)。
实施例37和38
(s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)丙酸，2,2,2-三氟乙酸盐(c37)和(r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)丙酸，2,2,2-三氟乙酸盐(c38)
步骤a:制备(2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸在微波容器中将乙酸钾(178mg，1.8mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(49mg，0.060mmol)、联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(184mg，0.72mmol)和3-((6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(int.6)(221mg，0.60mmol)的混合物通过真空/n2再充满脱气三次，随后添加二噁烷(4ml)。将所得混合物通过真空/n2再充满三次进一步脱气，然后在100℃加热过夜。通过celite过滤混合物后，将滤液浓缩并将残余物在反相mplc(150g柱)上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到(2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸。lc/ms:(m+1)+=332.2。
步骤b:制备3-((6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃向(2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(950mg，2.9mmol)于thf(40ml)和乙醇(20ml)中的溶液中添加碳酸氢钠(1400mg，17mmol)和过氧化氢(1.2ml，11.5mmol)。将所得混合物在0℃至室温搅拌过夜。通过添加饱和硫代硫酸盐(100ml)淬灭反应，然后蒸发挥发物并将水相用dcm(3x100ml)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化(使用meoh/dcm作为洗脱溶剂)，得到3-((6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=304.2。
步骤c:制备3-((6-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-((6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.6mmol)于乙酸乙酯(20ml)中的溶液中添加碳酸钾(0.46g，3.3mmol)和溴乙酸乙酯(0.18ml，1.6mmol)。将所得混合物在60℃加热过夜。在通过celite过滤后，将残余物在硅胶柱上纯化(使用meoh/dcm)，得到3-((6-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=390.3。
步骤d:制备3-((6-(2,2-二羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在-78℃向3-((6-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(405mg，1.04mmol)于dcm(12ml)中的溶液中添加dibal-h(1m于dcm中的溶液)(2.1ml，2.1mmol)。将所得溶液在-78℃搅拌5小时。通过添加meoh(4ml)和饱和酒石酸钾(50ml)淬灭反应。将混合物在室温搅拌过夜。通过过滤收集固体并将滤液用30%ipa于dcm中的溶液(3x150ml)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，浓缩，得到3-((6-(2,2-二羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=364.3。
步骤e:制备3-((6-(2-氰基-2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-((6-(2,2-二羟基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.52g，1.4mmol)于甲基叔丁基醚(10ml)、乙酸(2ml)和水(2ml)中的溶液中添加氰化钠(0.10g，2.1mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将溶液添加至冰冷的饱和na2co3(150ml)中，并将混合物用etoac(100ml)和30%ipa于dcm中的溶液(2x100ml)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化(使用meoh/dcm作为洗脱溶剂)，得到3-((6-(2-氰基-2-羟基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=373.3。
步骤f:制备3-((2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)-2-羟基丙酸甲酯在0℃将3-((6-(2-氰基-2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.17g，0.46mmol)于meoh(10ml)中的溶液用hcl(气体)鼓泡10分钟。将所得溶液从0℃至室温搅拌过夜。浓缩溶液，得到3-((2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)-2-羟基丙酸甲酯。lc/ms:(m+1)+=306.2。
步骤g:制备3-((6-(2-羟基-3-甲氧基-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-((2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)-2-羟基丙酸甲酯(140mg，0.46mmol)于ch2cl2(12ml)中的混合物中添加boc2o(0.14ml，0.59mmol)、水(24ml)、二噁烷(12.00ml)和三乙基胺(0.317ml,2.276mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到3-((6-(2-羟基-3-甲氧基-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=406.3。
步骤h:3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)-2-羟基丙酸向3-((6-(2-羟基-3-甲氧基-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(185mg，0.46mmol)于thf(20ml)、meoh(20ml)和水(10ml)中的溶液中添加naoh(6ml，6.00mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。在蒸发挥发物后，通过1nhcl将水相酸化至ph3。将混合物冻干，并然后将残余物在反相mplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)-2-羟基丙酸。lc/ms:(m+1)+=392.3。
步骤i:制备3-((6-(3-(二苯甲基氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)-2-羟基丙酸(82mg，0.21mmol)于meoh(5ml)中的溶液中添加二苯基重氮甲烷(205mg，1.05mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并将残余物在硅胶上纯化(使用meoh/dcm作为洗脱溶剂)，得到3-((6-(3-(二苯甲基氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=558.4。
步骤j:制备3-((6-(3-(二苯甲基氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-((6-(3-(二苯甲基氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(47mg，0.084mmol)于thf(2ml)中的溶液中添加2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(16.50mg，0.101mmol)、三苯基膦(33.2mg，0.126mmol)和dead(0.020ml，0.126mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。浓缩溶液并将残余物在硅胶柱上纯化(使用meoh/dcm作为洗脱溶剂)，得到3-((6-(3-(二苯甲基氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=703.4。
步骤k:制备(z)-2-(((1-(二苯甲基氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸向3-((6-(3-(二苯甲基氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(29mg，0.041mmol)于ch2cl2(2ml)和etoh(2ml)中的溶液中添加肼(2.6µl，0.081mmol)。将所得溶液在室温下搅拌5小时。然后将2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(中间体3)(33mg，0.12mmol)添加至上述溶液中并将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后将溶液浓缩并将残余物在反相mplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa))，得到(z)-2-(((1-(二苯甲基氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸。lc/ms:(m+1)+=827.4。
步骤l:制备3-((6-(3-(二苯甲基氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基-羰基)-氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代-乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向(z)-2-(((1-(二苯甲基氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)乙酸(36mg，0.043mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加dcc(71mg，0.34mmol)和hobt(26mg，0.17mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(36mg，0.17mmol)和碳酸氢钠(72mg，0.86mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6小时。过滤后将滤液在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.0%tfa)作为流动相)，得到3-((6-(3-(二苯甲基氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=1019.8。
步骤m:制备(s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((2-(氮杂环丁烷-3-基-甲基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)丙酸，2,2,2-三氟乙酸盐和(r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)-丙酸，2,2,2-三氟乙酸盐向3-((6-(3-(二苯甲基氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(16mg，0.016mmol)于ch2cl2(2ml)中的溶液中添加tfa(2ml，26mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。浓缩后，将残余物在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)，得到:
化合物37:(s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)丙酸，2,2,2-三氟乙酸盐(快速洗脱的非对映异构体)。lc/ms::(m+1)+=653.16，1nmr(d2o、500mhz):δ8.56(s，1h)，7.68(s，1h)，7.62-7.60(d，j=10.0hz，1h)，7.55-7.53(d，j=10.0hz，1h)，6.99(s，1h)，5.00(s，1h)，4.67(s，1h)，4.45-4.40(m，2h)，4.16-4.13(t，j=10.3hz，2h)，3.91-3.87(t，j=9.3hz，2h)，3.36-3.29(m，1h)，3.16-3.14(d，j=7.9hz，2h)，1.37(s，3h)，1.04(s，3h)；和
化合物38:(r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基)丙酸，2,2,2-三氟乙酸盐(缓慢洗脱的非对映异构体)。lc/ms::(m+1)+=653.16，1nmr(d2o、500mhz):δ8.19(d，j=1.2hz，1h)，7.72(s，1h)，7.63-7.61(d，j=9.1hz，1h)，7.57-7.54(dd，j=9.1hz和2.4hz，1h)，6.98(s，1h)，4.96(s，1h)，4.68(s，1h)，4.43-4.42(m，2h)，4.16-4.13(t，j=9.5hz，2h),3.91-3.87(t，j=8.8hz，2h)，3.36-3.14(d，j=8.0hz，2h)，1.36(s，3h)，1.07(s，3h)。
实施例39和40
6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c39)和6-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c40)
步骤a:制备3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-((6-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实施例37和38的步骤b)(1.1g，3.6mmol)和环氧乙烷-2-甲酸叔丁酯(2.1g，14.5mmol)于t-buome(6ml)中的悬浮液中添加氯化锂(0.15g，3.6mmol)和nah(0.29g，7.2mmol，60%)。将所得混合物在50℃加热过夜，然后添加额外的氢化钠(0.145g)和环氧乙烷-2-甲酸叔丁酯(1.04g)并将所得混合物在50℃加热3天。通过逐滴添加饱和nahco3(100ml)将反应混合物淬灭。然后将混合物用dcm(3x70ml)萃取，并将合并的有机相经na2so4干燥并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(使用meoh/dcm作为洗脱溶剂)，得到3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=448.3。
步骤b:制备3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(310mg，0.69mmol)于thf(4ml)中的溶液中添加2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(136mg，0.83mmol)、三苯基膦(273mg，1.039mmol)和dead(0.165ml，1.04mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化(使用meoh/dcm作为洗脱溶剂)，得到3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=593.1。
步骤c:制备6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓碘化物向3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.37g，0.62mmol)于乙腈(8ml)中的溶液中添加mei(0.12ml，1.9mmol)。将所得溶液在60℃加热20小时。浓缩溶液，得到6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓碘化物。lc/ms:m+=607.4。
步骤d:制备(z)-6-(3-(叔丁氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓向6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓碘化物(0.47g，0.64mmol)于乙醇(8ml)和ch2cl2(8ml)中的溶液中添加肼(0.030ml，0.96mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后将2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(中间体3)(0.26g，0.96mmol)添加至上述混合物中。将所得混合物在室温下搅拌2小时，并浓缩溶液并将残余物在反相mplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa))作为流动相)，得到(z)-6-(3-(叔丁氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓。lc/ms:m+=731.3。
步骤e:制备6-(3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)-氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓向(z)-6-(3-(叔丁氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓(120mg，0.16mmol)于dmf(4ml)中的溶液中添加dcc(270mg，1.3mmol)和hobt(100mg，0.66mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(138mg，0.66mmol)和碳酸氢钠(275mg，3.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤后，将滤液在反相mplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到6-(3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基-羰基)-氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓。lc/ms:(m+1)+/2=462.4。
步骤f:制备6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐和6-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐向6-(3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓(106mg，0.115mmol)于ch2cl2(2ml)中的溶液中添加tfa(4ml，51.9mmol)。将所得溶液在室温下搅拌50分钟。浓缩溶液并将残余物用et2o处理。收集固体并经高真空干燥。然后将残余物溶解于dmso(2ml)中并在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到:
化合物39:6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(快速洗脱液)，lc/ms:(m+1)+=667.1，1h-nmr(500mhz，d2o)，δ8.19-8.18(d，j=2.1hz，1h)，7.73-7.71(d，j=11.0hz，2h)，7.62-7.59(dd，j=9.8hz和3.0hz，1h)，7.05(s，1h)，5.09-5.07(m，1h)，4.68(s，1h)，4.50-4.43(m，2h)，4.24-4.20(t，j=11.6hz，2h)，3.95-3.90(m，2h)，3.79(s，3h)，3.41-3.34(m，1h)，3.21-3.19(d，j=6.2hz，2h)，1.38(s，3h)，1.02(s，3h)。
化合物40:6-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(缓慢洗脱液)，lc/ms:(m+1)+=667.0，1h-nmr(500mhz，d2o)，δ8.21-8.20(d，j=2.8hz，1h)，7.75-7.73(t，j=4.9hz，2h)，7.64-7.61(dd，j=10.3hz和2.8hz，2h)，7.05(s，1h)，5.04-5.02(m，1h)，4.48-4.44(m，2h)，4.25-4.20(m，2h)，3.95-3.91(m，2h)，3.80(s，3h)，3.41-3.34(m，1h)，3.21-3.19(d，j=7.7hz，2h)，1.38(s，3h)，1.06(s，3h)。
实施例41和42
3-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(c41)和3-((6-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(c42)
步骤a:制备(3-((5-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)-氨基甲酸叔丁酯在0℃向5-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-硫醇(1.06g，5.9mmol)于dmf(8ml)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.49g，5.9mmol)和逐滴添加(3-碘丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.7g，5.9mmol)于dmf(6ml)中的溶液。将所得溶液在0℃搅拌过夜。将混合物在etoac和饱和nahco3之间分配。将有机相用饱和nahco3洗涤三次，经na2so4干燥，浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到(3-((5-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+:338.6。
步骤b:制备2-((3-氨基丙基)硫基)-1h-苯并[d]咪唑-5-醇在0℃向(3-((5-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，7.3mmol)于ch2cl2(30ml)中的溶液中添加bbr3(22ml，22mmol)。将所得溶液在0℃搅拌4小时，并且然后通过添加meoh将反应淬灭。将混合物浓缩，得到2-((3-氨基丙基)硫基)-1h-苯并[d]咪唑-5-醇。lc/ms:(m+1)+:224.2。
步骤c:制备(3-((5-((叔丁氧基羰基)氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯向2-((3-氨基丙基)硫基)-1h-苯并[d]咪唑-5-醇(1.6g，7.3mmol)于二噁烷(50ml)和水(50.0ml)中的溶液中添加k2co3(5.1g，37mmol)和boc2o(5.6ml，24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加naoh(20ml，20mmol)和额外的boc2o(5.61ml，24.16mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。除去挥发物后，向水相中添加meoh(40ml)和thf(80ml)和naoh(1n，80ml)。将所得溶液在室温下搅拌0.5小时。除去挥发物后，将水相用dcm萃取三次，并将合并的有机相经na2so4干燥并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到(3-((5-((叔丁氧基-羰基)氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+:424.3。
步骤d:制备(3-((5-((叔丁氧基羰基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯在0℃向(3-((5-((叔丁氧基羰基)氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.73g，1.7mmol)于dcm(50ml)中的溶液中添加diea(0.60ml，3.4mmol)和sem-cl(0.37ml，2.1mmol)。将所得溶液从0℃至室温搅拌8小时。将溶液在dcm和饱和nahco3之间分配，并将水相用dcm萃取。将合并的有机相经na2so4干燥并浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(使用etoac/己烷作为洗脱溶剂)，得到(3-((5-((叔丁氧基羰基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+:554.5。
步骤e:制备(3-((5-羟基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯向(3-((5-((叔丁氧基羰基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.91g，1.6mmol)于thf(10ml)和meoh(20ml)中的溶液中添加naoh(6.6ml，6.6mmol)。将所得溶液在室温下搅拌4小时。浓缩后，将水相酸化至ph8，然后添加饱和nahco3(100ml)。将混合物用dcm萃取三次。将合并的有机相经na2so4干燥并浓缩，得到(3-((5-羟基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)-氨基甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+:454.8。
步骤f:制备2-((2-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)乙酸乙酯将k2co3(0.43g，3.1mmol)、溴乙酸乙酯(0.21ml，1.8mmol)和(3-((5-羟基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.5mmol)的混合物在80℃加热过夜。过滤后，将滤液浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化(使用etoac/己烷作为洗脱溶剂)，得到2-((2-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)乙酸乙酯。lc/ms:(m+1)+:540.5。
步骤g:制备(3-((5-(2-氧代乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯在-78℃向2-((2-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)硫基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)乙酸乙酯(0.71g，1.3mmol)于ch2cl2(30ml)中的溶液中逐滴添加dibal-h(2.6ml，2.6mmol)。将所得溶液在-78℃搅拌3小时。通过添加meoh(5ml)并与饱和酒石酸钾(100ml)搅拌3小时淬灭反应。将混合物用dcm萃取三次，并将合并的有机相经na2so4干燥，浓缩，得到(3-((5-(2-氧代乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1+18)+:514.4。
步骤h:制备(3-((5-(2-氰基-2-羟基乙氧基)-1-((2-(三甲基-甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯在0℃向(3-((5-(2-氧代乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)-丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.96g，1.9mmol)于t-buome(16ml)和水(3ml)中的溶液中添加乙酸(4ml)和nacn(0.19g，3.9mmol)。将所得溶液从0℃在室温下搅拌过夜。在0℃将该溶液添加至饱和na2co3(200ml)中，并将混合物用etoac萃取。将合并的有机相用饱和nahco3洗涤，经na2so4干燥，然后浓缩，得到(3-((5-(2-氰基-2-羟基乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+:523.4。
步骤i:制备3-((2-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)硫基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-2-羟基丙酸在0℃将(3-((5-(2-氰基-2-羟基乙氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.83g，1.6mmol)于meoh(20ml)中的溶液用hcl鼓泡15分钟。然后将所得溶液从0℃至室温搅拌过夜。逐滴添加水(5ml)，并将所得溶液在室温下搅拌0.5小时，然后在回流下加热0.5小时。除去挥发物后，通过在0℃添加饱和naoh将水相碱化至ph10。然后添加二噁烷(20ml)和boc2o(0.92ml，4.0mmol)并将所得溶液在室温下搅拌2小时。除去挥发物后，将水相用dcm萃取，然后酸化至ph4。然后将溶液在反相mplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa))，得到3-((2-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)硫基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-2-羟基丙酸。lc/ms:(m+1)+:412.3。
化合物41/42遵循针对化合物37/38所述的步骤i-m从3-((2-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)硫基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)-2-羟基丙酸制备。
化合物41:3-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(快速洗脱的非对映异构体)。lc/ms:(m+1)+=673.6，1h-nmr(500mhz，d2o):δ7.47-7.46(d，j=8.8hz，1h)，7.10-7.09(d，j=2.5hz，1h)，7.05-7.03(dd，j=2.3hz和9.2hz，1h)，7.02(s，1h)，8.08-8.07(m，1h)，4.61(s，1h)，4.50-4.41(m，2h)，3.38-3.33(t，j=7.9hz，2h)，3.10-3.07(t，j=7.7hz，2h)，2.07-2.04(m，2h)，1.32(s，3h)，0.99(s，3h)。
化合物42:3-((6-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)硫基)丙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(缓慢洗脱的非对映异构体)。lc/ms:(m+1)+=673.6，1h-nmr(500mhz，d2o):δ7.47-7.46(d，j=9.1hz，1h)，7.11-7.10(d，j=3.1hz，1h)，7.05-7.03(dd，j=8.4hz和2.6hz，1h)，7.02(s，1h)，5.02-5.00(m,1h)，4.62(s，1h)，4.47-4.40(m，2h)，3.36-3.33(t，j=8.0hz，2h)，3.10-3.07(t，j=8.0hz，2h)，2.08-2.02(m，2h)，1.31(s，3h)，0.93(s，3h)。
实施例43
3-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c43)
步骤a:制备(r)-3-((2-溴苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯将环氧乙烷-2-甲酸叔丁酯(1.44g，10.0mmol)、2-溴苯并[d]噻唑-6-醇(0.92g，4.0mmol)和分子筛(4å)(1000mg)和(r,r)-cobaljacobsen催化剂(int.2)(0.17g，0.20mmol)(ref.j.am.chem.soc.，1999，121，6086-6087)于t-buome(8ml)中的混合物在室温下搅拌2天。将混合物过滤，将滤液浓缩，并将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到(r)-3-((2-溴苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=374.1，376.1。
步骤b:制备(r)-3-((2-溴苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸叔丁酯向(r)-3-((2-溴-苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(0.34g，0.91mmol)于乙腈(4ml)中的溶液中添加咪唑(0.31g，4.5mmol)、tbs-cl(0.20g，1.4mmol)和dmap(5.6mg，0.045mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到(r)-3-((2-溴苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-((叔丁基二甲基-甲硅烷基)氧基)丙酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=488.3，490.2。
步骤c:制备(r)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在密封管中将3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(123mg，0.71mmol)、(r)-3-((2-溴-苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸叔丁酯(290mg，0.59mmol)和碳酸铯(580mg，1.8mmol)于二噁烷(10ml)中的混合物通过真空/n2再充满三次脱气，随后添加ruthphos预催化剂g2(92mg，0.12mmol)。将所得混合物通过真空/n2再充满三次进一步脱气，然后在80℃加热16小时。将混合物通过celite过滤。将滤液浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到(r)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=580.5。
步骤d:制备(r)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-苯并[d]-噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃向(r)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.40mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加tbaf(0.40ml，0.40mmol)。将所得溶液在0℃搅拌30分钟。浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到(r)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=466.3。
步骤e:制备(s)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向(r)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(48mg，0.10mmol)于thf(2ml)中的溶液中添加2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(18mg，0.11mmol)、三苯基膦(38mg，0.14mmol)和dead(0.023ml，0.14mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。浓缩后，将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到(s)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=611.4。
步骤f:制备(s)-3-((6-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃向(s)-3-((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(53mg，0.087mmol)于etoh(4ml)和dcm(2ml)中的溶液中添加肼(3.3µl，0.10mmol)。将所得溶液在0℃搅拌1小时。浓缩溶液，得到(s)-3-((6-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=481.4。
步骤g:制备(s,z)-2-(((1-(叔丁氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基-羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸向(s)-3-((6-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.087mmol)于etoh(6ml)和dcm(6ml)中的溶液中添加2-(2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(中间体3)(36mg，0.13mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。浓缩后，将残余物在反相hplc上纯化(使用乙腈和水(0.05%tfa))，得到(s,z)-2-(((1-(叔丁氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸。lc/ms:(m+1)+=735.4。
步骤h:制备3-((6-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基-羰基)-氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向(s,z)-2-(((1-(叔丁氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基-羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸(24mg，0.033mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加dcc(34mg，0.16mmol)和hobt(20mg，0.13mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(27mg，0.13mmol)和碳酸氢钠(27mg，0.33mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。添加额外的dcc(33.7mg，0.163mmol)并将所得混合物在室温下连续搅拌过夜。过滤后，将滤液在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到3-((6-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)-氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=927.6。
步骤i:制备3-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)-苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐向3-((6-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(17mg，0.018mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(2ml，26.0mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。浓缩后将残余物在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到所需的产物。lc/ms:(m+1)+=671.1，1h-nmr(cd3od，500mhz):δ7.46-7.44(d，j=8.6hz，1h)，7.35-7.34(d，j=2.5hz，1h)，7.14(s，1h)，7.00-6.98(dd，j=8.8hz和2.2hz，1h)，5.22-5.20(m，1h)，4.82-4.76(m，1h)，4.54-4.29(m，2h)，4.47-4.43(t，j=9.9hz，2h)，4.33-4.29(m，2h)，3.53-3.49(m，1h)，1.54(s，3h)，1.31(s，3h)。
实施例44
3-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2s,3s)-2-甲基-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c44)
步骤a:(2s,3s)-3-((z)-2-((((s)-1-(叔丁氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸向(s,z)-2-(((1-(叔丁氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯并[d]-噻唑-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基-羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸(实施例43的步骤g)(24mg，0.033mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加dcc(34mg，0.16mmol)和hobt(20.01mg，0.131mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加(2s,3s)-3-氨基-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸(23mg，0.13mmol)和碳酸氢钠(27mg，0.33mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。添加额外的dcc(33.7mg，0.163mmol)并将所得混合物在室温下持续搅拌过夜。过滤后，将滤液在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到(2s,3s)-3-((z)-2-((((s)-1-(叔丁氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基-羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基-羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸。lc/ms:(m+1)+=897.5。
步骤b:制备3-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2s,3s)-2-甲基-4-氧代-1-磺基氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)苯并-[d]噻唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐向(2s,3s)-3-((z)-2-((((s)-1-(叔丁氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-磺酸(21mg，0.023mmol)于ch2cl2(1ml)中的溶液中添加tfa(2ml，26mmol)。将所得溶液在室温下搅拌40分钟。浓缩反应并将残余物在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到所需的产物。lc/ms:(m+1)+=641.4，1h-nmr(500mhz，cd3od):δ7.45-7.43(d，j=9.1hz，1h)，7.36-7.35(d，j=2.5hz，1h)，7.13(s，1h)，7.02-7.00(dd，j=8.6hz，2.5hz，1h)，5.20-5.18(m，1h)，4.77-4.74(m，1h)，4.58-4.55(m，2h)，4.47-4.43(t，j=9.8hz，2h)，4.42-4.41(d，j=3.2hz，1h)，4.34-4.30(m，2h)，4.00-3.99(m，1h)，1.44-1.43(d，j=6.3hz，3h)。
实施例45和46
3-((6-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c45)和3-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c46)
步骤a:制备2-((2-氯喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯向2-氯喹啉-6-醇(5.3g，30mmol)于etoac(100ml)中的溶液中添加k2co3(6.1g，44mmol)和溴乙酸乙酯(3.9ml，35mmol)。将所得混合物在60℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物通过celite过滤并将滤液浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到2-((2-氯喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯。lc/ms:(m+1)+=266.7。
步骤b:制备2-((2-氯喹啉-6-基)氧基)乙烷-1,1-二醇在-78℃向2-((2-氯喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯(5.9g，22mmol)于dcm(100ml)中的溶液中逐滴添加dibal-h(25ml，25mmol)。将所得溶液在-78℃搅拌3小时。通过添加甲醇(5ml)淬灭反应。然后将混合物在-78℃搅拌10分钟。添加饱和酒石酸钾(500ml)和dcm(200ml)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，并用水洗涤固体，并在真空下干燥，得到2-((2-氯喹啉-6-基)氧基)乙烷-1,1-二醇。lc/ms:(m+1)+=239.9。
步骤c:制备3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)-2-羟基丙腈向2-((2-氯喹啉-6-基)氧基)乙烷-1,1-二醇(4.2g，18mmol)于thf(60ml)、乙酸(20ml)和水(5ml)中的混合物中添加氰化钠(1.7g，35mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后在0℃将反应溶液逐滴添加至碳酸钠(60g)于300ml水中的溶液中。蒸发挥发物并将水相用etoac萃取两次。将合并的有机相用水洗涤两次，经na2so4干燥，并浓缩，得到3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)-2-羟基丙腈。lc/ms:(m+1)+=248.8。
步骤d:制备2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)丙腈向3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)-2-羟基-丙腈(4.3g，17mmol)、咪唑(5.9g，87mmol)和tbs-cl(6.6g，43mmol)于乙腈(20ml)中的溶液中添加dmap(0.212g，1.737mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。浓缩后，将残余物于dcm(50ml)中稀释。滤除固体并将滤液在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)丙腈。lc/ms:(m+1)+=363.1。
步骤e:制备6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)-2-氯喹啉向二丁基氧化锡(0.83g，3.4mmol)和2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)丙腈(6.1g，17mmol)于甲苯(100ml)中的混合物中添加tms-n3(6.7ml，50mmol)。将所得混合物在110℃加热1小时。将混合物浓缩并将残余物在etoac(200ml)和饱和nh4cl(100ml)之间分配。将有机相用饱和nh4cl洗涤两次，经na2so4干燥，并浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化(使用meoh/dcm作为洗脱溶剂)，得到6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)-2-氯喹啉。lc/ms:(m+1)+=406.1。
步骤f:制备6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)-2-氯喹啉和6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-四唑-5-基)乙氧基)-2-氯喹啉向6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)-2-氯喹啉(5.4g，11mmol)、四丁基氯化铵水合物(0.33g，1.1mmol)、k2co3(4.6g，33mmol)于dce(100ml)、水(50ml)和乙腈(50ml)中的混合物中添加4-甲氧基苄基氯(1.7ml，12.2mmol)。将所得混合物在40℃加热过夜。在蒸发挥发物后，将混合物悬浮于dcm(200ml)中并然后过滤。将滤液用dcm萃取三次。将合并的有机相经na2so4干燥，浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到两种区域异构体6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)-2-氯喹啉和6-(2-((叔丁基二甲基-甲硅烷基)氧基)-2-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-四唑-5-基)乙氧基)-2-氯喹啉。lc/ms:(m+1)+=527.7。
步骤g:制备3-((6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(4-甲氧基-苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯将3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(290mg，1.7mmol)、6-(2-((叔丁基二甲基-甲硅烷基)氧基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)-2-氯喹啉(810mg，1.54mmol)、碳酸铯(1500mg，4.6mmol)于二噁烷(10ml)中的混合物通过真空/n2再充满三次脱气，随后添加ruthphospre-catg2(240mg，0.31mmol)。将所得混合物通过真空/n2再充满三次进一步脱气，然后在80℃加热16小时。将混合物通过celite过滤，并将滤液浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化(使用etoac/己烷)，得到3-((6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=662.6。
步骤h:制备3-((6-(2-羟基-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃向3-((6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.53g，0.80mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加tbaf(0.80ml，0.80mmol)。将所得溶液在0℃搅拌1小时。浓缩溶液并将残余物在硅胶柱上纯化(使用meoh/dcm作为洗脱溶剂)，得到3-((6-(2-羟基-2-(2-(4-甲氧基-苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=548.2。
步骤i:制备3-((6-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-2-(2-(4-甲氧基-苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向三苯基膦(0.16g，0.59mmol)、3-((6-(2-羟基-2-(2-(4-甲氧基-苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.46mmol)和2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(0.082g，0.50mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加dead(0.097ml，0.59mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后将溶液浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到3-((6-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=693.9。
步骤j:制备3-((6-(2-(氨基氧基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃向3-((6-(2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.36g，0.52mmol)于乙醇(10ml)和dce(20ml)的混合溶剂中的溶液中添加肼(0.018ml，0.57mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，浓缩溶液并将残余物悬浮于dcm(10ml)中。将所得混合物在室温下搅拌10分钟。滤除沉淀，并将滤液浓缩，得到3-((6-(2-(氨基氧基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=563.4。
步骤k:制备(z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((2-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)亚氨基)乙酸向3-((6-(2-(氨基氧基)-2-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.43mmol)于乙醇(10ml)和dce(10ml)中的溶液中添加2-(2-((叔丁氧基-羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(中间体3)(139mg，0.51mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将溶液浓缩，得到(z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((2-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)亚氨基)乙酸。lc/ms:(m+1)+=817.4。
步骤l:制备(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-((2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-(2h-四唑-5-基)乙氧基)亚氨基)乙酸向含有(z)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((2-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-(2-(4-甲氧基苄基)-2h-四唑-5-基)乙氧基)亚氨基)乙酸(350mg，0.43mmol)的烧瓶中添加tfa(4ml)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物再溶解于tfa(4ml)中，并在70℃加热1小时。浓缩溶液，得到(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-((2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-(2h-四唑-5-基)乙氧基)亚氨基)乙酸。lc/ms:(m+1)+=497.3。
步骤m:制备(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-((2-((1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-(2h-四唑-5-基)乙氧基)亚氨基)乙酸在0℃向(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-((2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-(2h-四唑-5-基)乙氧基)亚氨基)乙酸(210mg，0.43mmol)于dmf(4ml)中的溶液中添加tea(0.476ml，3.42mmol)和boc2o(0.12ml，0.51mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。除去挥发物后，将溶液在反相mplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa))，得到(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-喹啉-6-基)氧基)-1-(2h-四唑-5-基)乙氧基)亚氨基)乙酸。lc/ms:(m+1)+=597.4。
步骤n:3-((6-(2-(((z)-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-((2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-(2h-四唑-5-基)乙氧基)亚氨基)乙酸化合物(142mg，0.20mmol)于dmf(6ml)中的溶液中添加dcc(270mg，1.3mmol)和hobt(200mg，1.3mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后添加(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(168mg，0.80mmol)和碳酸氢钠(235mg，2.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。过滤溶液并将滤液在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa))，得到3-((6-(2-(((z)-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。lc/ms:(m+1)+=789.4。
步骤o:制备(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((r)-2-((2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-(2h-四唑-5-基)乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯和(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2-((2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-(2h-四唑-5-基)乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯向3-((6-(2-(((z)-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(135mg，0.150mmol)于ch2cl2(5ml)中的溶液中添加tfa(5ml，64.9mmol)并将所得溶液在室温下搅拌30分钟。浓缩后，将残余物在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((r)-2-((2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-(2h-四唑-5-基)乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯，为tfa盐(快速的洗脱液)，lc/ms:(m+1)+:689.2.1hnmr(500mhz，cd3od):δ8.36-8.34(d，j=9.8hz，1h)，7.83-7.81(d，j=8.7hz，1h)，7.53-7.48(m，2h)，7.12-7.11(d，j=9.6hz，1h)，7.04(s，1h)，6.12-6.10(m，1h)，5.18-5.12(m，1h)，4.75-4.72(m，2h)，4.58-4.55(m,h)，4.54(s，1h)，4.34-4.29(m，2h)，1.46(s，3h)，1.04(s，3h)，和(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2-((2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)喹啉-6-基)氧基)-1-(2h-四唑-5-基)乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯，为tfa盐(缓慢的洗脱液)。lc/ms:(m+1)+:689.2.1hnmr(500mhz，cd3od):δ8.35-8.33(d，j=10.6hz，1h)，7.81-7.79(d，j=8.8hz，1h),7.53-7.51(m，1h)，7.49-7.48(m，1h)，7.12-7.10(d，j=9.3hz，1h)，7.02(s，1h)，6.08-6.06(t，j=4.8hz，1h)，5.17-5.11(m，1h)，4.83-4.81(m，2h)，4.56(s，1h)，4.58-4.53(m，2h)，4.34-4.30(m，2h)，1.5(s，3h)。1.28(s，3h)。
实施例47和48
4-((6-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)哌啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c47)和4-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)哌啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐(c48)
化合物47和48遵循与实施例45和46中所述的类似的程序制备。
化合物47:4-((6-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)哌啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐。lc/ms:(m+1)+=717.1，1h-nmr(500mhz，cd3od):δ8.30-8.28(d，j=10.1hz，1h)，7.86-7.84(d，j=8.9hz，1h)，7.53-7.51(m，1h)，7.47-7.46(d，j=2.8hz，1h)，7.10-7.08(m，1h)，7.04(s，1h)，6.12-6.10(m，1h)，4.87-4.84(m，1h)，4.77-4.73(m，1h)，4.55(s，1h)，4.25-4.21(m，1h)，3.60-3.57(d，j=13.2hz，2h)，3.25-3.20(t，j=12.9hz，2h)，2.41-2.38(d，j=15.hz，2h)，1.94-1.88(m，2h)，1.47(s，3h)，1.09(s，3h)；
化合物48:4-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)喹啉-2-基)氨基)哌啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸盐。lc/ms:(m+1)+=717.0，1h-nmr(500mhz，cd3od):δ8.30-8.28(d，j=9.4hz，1h)，7.85-7.83(d，j=9.4hz，1h)，7.54-7.51(m，1h)，7.48-7.47(d，j=2.7hz，1h)，7.11-7.08(m，1h)，7.03(s，1h)，6.08-6.06(t，j=4.8hz，1h)，4.83-4.82(d，j=6.8hz，2h)，4.58(s，1h)，4.26-4.21(m，1h)，3.60-3.57(d，j=13.2hz，2h)，3.26-3.21(t，j=13.0hz，2h)，2.40-2.37(d，j=14.2hz，2h)，1.95-1.87(m，2h)，1.50(s，3h)，1.30(s，3h)。
实施例49和50
2-((6-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)异喹啉-1-基)氨基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(c49)和2-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)异喹啉-1-基)氨基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐(c50)
化合物49和50基本上遵循与实施例45和46中所述的类似的程序制备。
化合物49:2-((6-((r)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)异喹啉-1-基)氨基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐。lc/ms:(m+1)+=677.1，1h-nmr(500mhz，cd3od):δ8.41-8.40(d，j=8.9hz，1h)，7.60-7.59(d，j=6.1hz，1h)，7.49-7.47(d，j=7.1hz，2h)，7.28-7.27(d，j=7.1hz，1h)，7.04(s，1h)，6.17-6.15(m，1h)，5.00-4.97(m，1h)，4.87-4.82(m，2h)，4.53(s，1h)，3.99-3.88(m，2h)，3.50-3.43(m，2h)，1.46(s，3h)，1.00(s，3h)。
化合物50:2-((6-((s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-2-(2h-四唑-5-基)乙氧基)异喹啉-1-基)氨基)乙烷-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐。lc/ms:(m+1)+=677.3，1h-nmr(500mhz，cd3od):δ4.82-4.80(d，j=8.5hz，1h)，7.60-7.59(d，j=6.5hz，1h)，7.51-7.47(m，2h)，7.26-7.24(d，j=6.9hz，1h)，7.01(s，1h)，6.13-6.11(m，1h)，5.03-4.98(m，1h)，4.55(s，1h)，3.96-3.92(m，2h)，3.47-3.45(t，j=7.6hz，2h)，1.50(s，3h)，1.27(s，3h)。
实施例51
(s)-3-((z)-2-(((s)-2-((2-((r)-3-氨基-2-羟基丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
步骤a:(r)-3-((2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((叔丁基-二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯将(r)-3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(2.35g，7.55mmol)和(s)-(3-氨基-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.53g，8.30mmol)于2-丙醇(20ml)中的溶液在80℃加热4h。然后将溶液冷却至室温，并添加三正丁基膦(5.71ml，22.6mmol)。将所得溶液在80℃加热16h，然后浓缩。将所得残余物在硅胶柱上纯化(用etoac/己烷洗脱)，得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=566.5。
步骤b:(s)-3-((2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯向(r)-3-((2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(1.31g，2.32mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(0.453g，2.78mmol)、三苯基膦(0.911g，3.47mmol)和dead(0.567ml，3.47mmol)。将反应在室温搅拌2h，然后浓缩。将所得残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=711.6。
步骤c:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓在0℃向(s)-3-((2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)丙基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯(2.06g，2.32mmol)于乙腈(30ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸甲酯(0.306ml，2.78mmol)。将所得溶液在室温搅拌1.5h，然后浓缩，得到标题化合物。lc/ms:[m]+=725.6。
步骤d:5-((s)-2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓在0℃向5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(1.68g，2.32mmol)于ch2cl2(15ml)和etoh(15ml)中的溶液中添加肼(0.087ml，2.78mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩，得到标题化合物。lc/ms:[m]+=595.6。
步骤e:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)-亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((叔丁基-二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓向5-((s)-2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(1.25g，2.10mmol)于meoh(12ml)和ch2cl2(12ml)中的溶液中添加2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(0.743g，2.73mmol)。将所得溶液在室温搅拌2h，然后浓缩，得到标题化合物。lc-ms:[m]+=849.6。
步骤f:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)-亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓在0℃向5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-((2-((叔丁氧基-羰基)-氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)-氨基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(1.78g，2.10mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加tbaf(5.24ml，5.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将所得残余物在反相mplc(c18)上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为洗脱溶剂)，得到标题化合物。lc/ms:[m]+=735.5。
步骤g:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓向5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-((2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(1.0g，1.36mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加dcc(1.68g，8.15mmol)和hobt(0.832g，5.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后添加(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(0.857g，4.08mmol)和碳酸氢钠(1.14g，13.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物过滤并将滤液在反相mplc(c18)上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到标题化合物。lc-ms:[m]+=927.8。
步骤h:(s)-3-((z)-2-(((s)-2-((2-((r)-3-氨基-2-羟基丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐向5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-3-((叔丁氧基羰基)-氨基)-2-羟基丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(711mg，0.766mmol)于ch2cl2(4ml)中的溶液中添加tfa(8ml，104mmol)。将反应混合物在室温搅拌50min，然后浓缩。将所得残余物从et2o沉淀。通过移液管将et2o相转移至烧瓶，并将该过程重复三次。将固体在真空下进一步干燥，然后溶解于dmso(5.5ml)中并在反相hplc上纯化(使用乙腈/水(20mmnh4oac))，得到标题化合物。lcms:[m+1]+=671.5。1hnmr(500mhz，d2o):δ8.74(s，1h)，7.64-7.62(d，j=8.2hz，1h)，7.48-7.46(d，j=8.2hz，1h)，7.27(s，1h)，6.93(s，1h)，4.97-4.90(m，3h)，4.44-4.35(m，3h)，4.20(s，3h)，3.38-3.35(m，1h)，3.10-3.06(m，1h)，1.40(s，3h)，1.04(s，3h)。
实施例52
(s)-3-((z)-2-(((s)-2-((2-(3-氨基丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
步骤a:(r)-3-((2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯将(r)-3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(0.5g，1.61mmol)和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.308g，1.77mmol)于2-丙醇(4ml)中的溶液在80℃加热4h。然后将反应冷却至室温，并添加三正丁基膦(1.22ml，4.82mmol)。将反应混合物在80℃加热16h，然后浓缩。将所得残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到标题化合物。lc-ms:[m+1]+:436.3。
步骤b:(s)-3-((2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯向(r)-3-((2-(3-((叔丁氧基羰基)-氨基)丙基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(0.302g，0.693mmol)于thf(10ml)中的溶液中添加2-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.136g，0.832mmol)、三苯基膦(0.273g，1.04mmol)和dead(0.170ml，1.04mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。将所得残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+:581.4。
步骤c:(s)-5-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓在0℃向(s)-3-((2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯(379mg，0.653mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸甲酯(0.079ml，0.718mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩，得到标题化合物。lc/ms:m+:595.4。
步骤d:(s)-5-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓向(s)-5-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(389mg，0.653mmol)于乙醇(5ml)和ch2cl2(5ml)中的溶液中添加肼(0.029ml，0.914mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩，得到标题化合物。lc/ms:m+:465.3。
步骤e:(s)-3-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯在0℃向2-(2-((叔丁氧基-羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸盐酸盐(4.02g，13.02mmol)于乙腈(60ml)中的混合物中添加吡啶(3.16ml，39.1mmol)、(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(5.47g，26.0mmol)和edc(6.24g，32.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3h，然后浓缩。将所得残余物在30%ipa/dcm(300ml)和盐水(200ml)之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，经na2so4干燥，并浓缩。将所得残余物在反相mplc上纯化(使用乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)作为洗脱溶剂)，得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+:465.1。
步骤f:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓向(s)-5-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基羰基)-氨基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(304mg，0.653mmol)于meoh(5ml)和ch2cl2(5.00ml)中的溶液中添加(s)-3-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(425mg，0.914mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将所得残余物在反相mplc上纯化(使用乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸))，得到标题化合物。lc/ms:m+:911.6。
步骤g:(s)-3-((z)-2-(((s)-2-((2-(3-氨基丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)-1-羧基-乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐向5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基-)氨基)-噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)-氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(306mg，0.336mmol)于ch2cl2(2ml)中的溶液中添加tfa(4ml，51.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌45min，然后浓缩。将所得残余物用et2o处理三次。将所得固体在高真空下干燥，然后溶解于dmso中并在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)作为洗脱溶剂)，得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+:655.3。1hnmr(500mhz，d2o):δ8.73(s，1h)，7.67-7.65(d，j=9.9hz，1h)，7.49-7.47(m，1h)，7.29(s，1h)，7.07(s，1h)，5.10(s，1h)，4.79-4.75(d，j=8.8hz，2h)，4.53-4.44(m，3h)，4.19(s，3h)，3.13-3.10(t，j=7.8hz，2h)，2.40-2.35(m，2h)，1.37(s，3h)，0.94(s,1h)。
实施例53
(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-1-羧基-2-((2-((3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
步骤a:(r)-3-((5-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯将(r)-3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-2-羟基-丙酸叔丁酯(1.4g，4.50mmol)和3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.95mmol)于2-丙醇(7ml)中的溶液在80℃加热4h。然后将溶液冷却至室温，并添加三正丁基膦(3.40ml，13.49mmol)。将反应混合物在80℃加热16h，然后浓缩。将所得残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=464.3。
步骤b:(s)-3-((5-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代-丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向(r)-3-((5-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.17g，2.52mmol)于thf(20ml)中的溶液中逐滴添加2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(0.453g，2.78mmol)、三苯基膦(0.993g，3.79mmol)和dead(0.599ml，3.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。将所得残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=609.4。
步骤c:(s)-5-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓在0℃向(s)-3-((5-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.822mmol)于乙腈(4ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸甲酯(0.109ml，0.986mmol)。将所得溶液在0℃搅拌并且然后在室温搅拌1h。然后将反应混合物浓缩，得到标题化合物。lc/ms:[m]+=623.4。
步骤d:(s)-5-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓在℃向(s)-5-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(512mg，0.821mmol)于乙醇(5ml)和ch2cl2(5ml)中的溶液中添加肼(0.028ml，0.903mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将所得残余物用dcm(5ml)处理并将混合物在室温搅拌15min，然后过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物。lc/ms:[m]+=493.3。
步骤e:(s,z)-5-(3-(叔丁氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)-亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓向(s)-5-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(405mg，0.821mmol)于meoh(2ml)和ch2cl2(2ml)中的溶液中添加2-(2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(268mg，0.985mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩，得到标题化合物。lc/ms:[m]+=747.4。
步骤f:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓向(s,z)-5-(3-(叔丁氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)-氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(614mg，0.821mmol)于dmf(8ml)中的溶液中添加dcc(678mg，3.28mmol)和hobt(377mg，2.463mmol)。将所得混合物在室温搅拌0.5h，然后添加(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(518mg，2.46mmol)和碳酸氢钠(690mg，8.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物过滤并将滤液在反相mplc上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为洗脱溶剂)，得到标题化合物。lc/ms:[m]+=939.5。
步骤g:(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-1-羧基-2-((2-((3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐向5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基-羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(287mg，0.305mmol)于ch2cl2(2ml)中的溶液中添加tfa(4ml，51.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌45min，然后浓缩。将所得残余物用et2o处理。将所得固体在高真空下干燥，溶解于dmso(3ml)中并在反相hplc上纯化(使用乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)。将所得产物在反相hplc上再纯化(使用乙腈/乙酸铵(20mm)缓冲剂)，得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=683.4。1hnmr(500mhz，d2o):δ8.79(s，1h)，7.62-7.60(d，j=9hz，1h)，7.47-7.45(dd，j=2.3hz和9.0hz，1h)，7.24(d，j=2.3hz，1h)，6.90(s，1h)，5.08(s，2h)，4.96-4.94(m，1h)，4.41-4.36(m，4h)，4.17(s，3h)，4.11-4.06(t，j=8.8hz，2h)，1.35(s，3h)，0.98(s，3h)。
实施例54
(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2-((2-((3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
步骤a:(r)-3-((5-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯将3-(氨基甲基)-3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1g，4.36mmol)和(r)-3-(3-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(1.36g，4.36mmol)于2-丙醇(8ml)中的溶液在80℃加热4h。冷却至室温后，添加三丁基膦(3.30ml，13.1mmol)，并将反应在80℃加热16h。然后浓缩反应混合物，并将所得残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=491.4。
步骤b:(s)-3-((5-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代-丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向(r)-3-((5-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(325mg，0.663mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(130mg，0.795mmol)、三苯基膦(261mg，0.994mmol)和dead(0.157ml，0.994mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h，然后浓缩。将所得残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=636.5。
步骤c:(s)-3-((5-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃向(s)-3-((5-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(421mg，0.662mmol)于ch2cl2(8ml)和etoh(8ml)中的溶液中添加肼(0.025ml，0.795mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将所得残余物在dcm(20ml)中搅拌10min。滤除所得沉淀并将滤液浓缩，得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=506.5。
步骤d:(s,z)-2-(((1-(叔丁氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)-3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)乙酸向(s)-3-((5-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(335mg，0.663mmol)于ch2cl2(10ml)和meoh(10ml)中的溶液中添加2-(2-((叔丁氧基-羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(180mg，0.663mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。将所得残余物在反相mplc(c18)上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=760.5。
步骤e:3-((5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代-乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃向(s,z)-2-(((1-(叔丁氧基)-3-((2-((1-(叔丁氧基羰基)-3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸(313mg，0.412mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中添加edc(237mg，1.24mmol)、(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(260mg，1.24mmol)和吡啶(0.133ml，1.65mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后浓缩。将所得残余物在反相mplc(c18)上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa))，得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+=952.6。
步骤f:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)-3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓在0℃向3-((5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)-3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(203mg，0.213mmol)于乙腈(5ml)中的溶液中添加碳酸氢钠(35.8mg，0.426mmol)和三氟甲磺酸甲酯(0.028ml，0.256mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并过滤。将滤液浓缩，并将所得残余物在反相mplc(c18)上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到标题化合物。lc/ms:m+=966.6。
步骤g:(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2-((2-((3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-3-基)-甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐向5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)-3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(80mg，0.083mmol)于ch2cl2(2ml)中的溶液中添加tfa(4ml，51.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌45min，并且然后在真空下浓缩。将所得残余物用et2o处理并将所得固体在真空下干燥，然后在反相hplc(c18)上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到标题化合物。lc/ms:[m+1])+=710.5。1hnmr(500mhz，d2o):δ8.77(s，1h)，7.65-7.65(d，j=10.7hz，1)，7.51-7.49(d，j=10.7hz，1h)，7.26(s,1h)，7.04(s，1h)，5.32(s，1h)，5.08-5.06(m，1h)，4.50-4.45(m，4h)，4.40-4.36(m，2h)，4.13(s，3h)，1.35(s，3h)，0.95(s，3h)。
实施例55
(s)-3-((z)-2-(((s)-2-((2-(3-氨基-2-(氨基甲基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
步骤a:(r)-3-((2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)-氨基)甲基)-丙基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯将(r)-3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(1.32g，4.25mmol)和(2-(氨基甲基)丙烷-1,3-二基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.29g，4.25mmol)于2-丙醇(10ml)中的溶液在80℃加热4h。然后将反应冷却至室温，并添加三正丁基膦(3.22ml，12.8mmol)。将反应混合物在80℃加热16h，然后浓缩。将所得残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+:565.5。
步骤b:(s)-3-((2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)-氨基)-甲基)丙基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯向(r)-3-((2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基-羰基)氨基)甲基)丙基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(1.1g，1.95mmol)于thf(20ml)中的溶液中添加2-羟基-异吲哚啉-1,3-二酮(0.381g，2.34mmol)、三苯基膦(60.8g，2.92mmol)和dead(0.463ml，2.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩。将所得残余物在硅胶柱上纯化（使用etoac/己烷作为洗脱溶剂），得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+:710.6。
步骤c:(s)-5-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基-羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓在0℃向(s)-3-((2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)-甲基)丙基)-2h-吲唑-5-基)氧基)-2-((1,3-二氧代-异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯(1.29g，1.82mmol)于乙腈(20ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸甲酯(0.240ml，2.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩，得到标题化合物。lc/ms:m+:724.6。
步骤d:(s)-5-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基羰基)-氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓在0℃向(s)-5-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(1.32g，1.82mmol)于ch2cl2(10ml)和etoh(10.00ml)中的溶液中添加肼(0.068ml，2.180mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩，得到标题化合物。lc/ms:m+:594.6。
步骤e:(s,z)-5-(3-(叔丁氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)-亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基-羰基)-氨基)甲基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓向(s)-5-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(1.08g，1.82mmol)于ch2cl2(10ml)和meoh(10ml)中的溶液中添加2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(0.643g，2.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩，得到标题化合物。lc/ms:m+:848.7。
步骤f:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓向(s,z)-5-(3-(叔丁氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基-羰基)氨基)甲基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(1.52g，1.79mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加dcc(1.48g，7.16mmol)和hobt(0.823g，5.37mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后添加(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(1.13g，5.37mmol)和碳酸氢钠(1.50g，17.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后过滤。将滤液在反相mplc(c18柱)上纯化(使用乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa)作为流动相)，得到标题化合物。lc/ms:m+:1041.4。
步骤g:(s)-3-((z)-2-(((s)-2-((2-(3-氨基-2-(氨基甲基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐向5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基-羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)丙基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(780mg，0.749mmol)于ch2cl2(4ml)中的溶液中添加tfa(8ml，104mmol)。将反应混合物在室温搅拌70min，然后在室温浓缩。将所得残余物用et2o(10ml)处理。收集所得固体，并浓缩et2o溶液并与固体合并。将固体溶解于dmso(6.5ml)中并在反相hplc(c18柱)上纯化(使用乙腈(0.1%甲酸)/水(0.1%甲酸)，得到标题化合物。lc/ms:[m+1]+:684.5.1hnmr(500mhz，d2o):δ8.80(s，1h)，7.64-7.62(d，j=10.1hz，1h)，7.49-7.47(d，j=10.1hz，1h)，7.25(s，1h)，6.94(s，1h)，4.98(s，1h)，4.88-4.87(d，j=7.2hz，2h)，4.46-4.43(m，2h)，4.21(s，3h)，3.53-3.48(m,1h)，3.27-3.22(m，2h)，3.10-3.06(m，2h)，2.86-2.80(m，1h)，1.40(s，3h)，1.00(s，3h)。
实施例56
(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-1-羧基-2-((1-甲基-2-((r)-吡咯烷-3-基)-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
步骤a:(r)-3-(5-((r)-3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯将(r)-3-(3-甲酰基-4-硝基苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(300mg，0.964mmol)和(r)-(+)-1-boc-3-氨基吡咯烷于2-丙醇(2ml)中的溶液在80℃加热4h。然后将反应冷却至室温，并添加三正丁基膦(0.729ml，2.89mmol)。将反应混合物在80℃加热16h，然后浓缩。将所得残余物在硅胶柱(40g)上纯化(使用0-60%etoac/己烷)，得到标题化合物。lc/ms:m/e448.21(m+h)+。
步骤b:(r)-3-(5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代-丙氧基)-2h-吲唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室温向(r)-3-(5-((r)-3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(288mg，0.644mmol)于thf(4.29ml)中的溶液中逐滴添加2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(126mg，0.772mmol)、三苯基膦(253mg，0.965mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(190µl，0.965mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将所得残余物在硅胶柱(40g)上纯化(使用0-70%etoac/己烷)，得到标题化合物。lc/ms:m/e593.17(m+h)+。
步骤c:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓在0℃向(r)-3-(5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(360mg，0.607mmol)于乙腈(6ml)中的溶液中添加三氟甲磺酸甲酯(73.6µl，0.668mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化地用于下一步骤。lc/ms:m/e607.23(m)+。
步骤d:5-((s)-2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓向5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(0.369g，0.607mmol)于乙醇(4.1ml)和ch2cl2(4.1ml)中的溶液中添加肼(0.023ml，0.728mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩。将所得残余物用ch2cl2(10ml)处理，并将混合物在室温搅拌30min。将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到标题化合物。lc/ms:m/e477.21(m)+。
步骤e:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((((z)-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-(羧基)-亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓向5-((s)-2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(0.290g，0.607mmol)于meoh(3.04ml)和ch2cl2(3.04ml)中的溶液中添加2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(0.198g，0.728mmol)。将反应在室温搅拌2h，然后浓缩，得到标题化合物。lc/ms:m/e731.24(m)+。
步骤f:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((((z)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓在室温向5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-((2-((叔丁氧基-羰基)氨基)-噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(444mg，0.607mmol)于dmf(4047µl)中的溶液中添加dcc(376mg，1.82mmol)和hobt(279mg，1.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5h，然后添加(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(383mg，1.82mmol)和nahco3(510mg，6.07mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物过滤并将滤液在反相mplc(c18，100g柱)上纯化(使用10-100%乙腈(0.05%tfa)/水(0.05%tfa))，得到标题化合物。lc/ms:m/e923.22(m+h)+。
步骤g:(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-1-羧基-2-((1-甲基-2-((r)-吡咯烷-3-基)-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐向5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-(1-(2-((叔丁氧基-羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((r)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(70mg，0.076mmol)于ch2cl2(2ml)中的溶液中添加tfa(4ml，51.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌40min，然后浓缩。用et2o洗涤两次，并在真空下干燥。将所得粗产物在rp-hplc(gilson)(sunfire，prepc18，obd，10um，30x150mm，5-25%mecn/含有0.05%tfa的h2o，12min)上纯化，得到标题化合物。lc/ms:m/e667.06(m+h)+。1hnmr(500mhz，d2o):δ(ppm)0.86(s，3h)；1.30(s，3h)；2.67-2.59(m，1h)；2.83(dt，j=14.7，7.4hz，1h)；3.68-3.54(m，2h)；3.79(dd，j=13.7，4.9hz，1h)；4.07(dd，j=13.7，7.9hz，1h)；4.17(s，3h)；4.40(dd，j=11.2，5.8hz，1h)；4.48-4.46(m，1h)；4.64(s，1h)；5.07(dd，j=5.6，2.1hz，1h)；5.76(t，j=6.7hz，1h)；7.02(s，1h)；7.24(d，j=2.3hz，1h)；7.44(dd，j=9.5，2.3hz，1h)；7.61(d，j=9.5hz，1h)；8.88(s，1h)。
表6.实施例57-63中的化合物根据实施例56的程序使用合适的起始原料和试剂制备。
实施例64
(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-1-羧基-2-((2-((3r,4s)-4-羟基吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
步骤a:(3r,4s)-3-氨基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室温向(3r,4s)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，1.24mmol)和咪唑(210mg，3.09mmol)于dcm(12ml)中的溶液中添加tbdms-cl(224mg，1.48mmol)。将反应在室温搅拌过夜，然后在etoac和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱(40g)上纯化(使用10-10%meoh/dcm)，得到标题化合物。
步骤b:(3r,4s)-3-(5-((r)-3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯标题化合物根据针对实施例56所述的程序使用(3r，4s)-3-氨基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备。lc/ms:m/e578.23(m+h)+。
步骤c:(3r，4s)-3-(5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯标题化合物根据针对实施例56所述的程序使用(3r，4s)-3-(5-((r)-3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备。lc/ms:m/e723.24(m+h)+。
步骤d:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((3r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓标题化合物根据针对实施例56所述的程序使用(3r，4s)-3-(5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备。lc/ms:m/e737.22(m)+。
步骤e:5-((s)-2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((3r，4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓标题化合物根据针对实施例56所述的程序使用5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((3r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓制备。lc/ms:m/e607.28(m)+。
步骤f:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((((z)-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((3r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓标题化合物根据针对实施例56所述的程序使用5-((s)-2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((3r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓制备。lc/ms:m/e861.47(m)+。
步骤g:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((((z)-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((3r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓在室温向5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-(((z)-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((3r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓(274mg，0.318mmol)于thf(3ml)中的溶液中添加tbaf(382µl，0.382mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩至干燥，并通过c18柱(150g，10-100%mecn(0.05%tfa)/h2o(0.05%tfa))纯化，得到标题化合物。lc/ms:m/e747.22(m)+。
步骤h:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((((z)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((3r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓标题化合物根据针对实施例56所述的程序使用5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((((z)-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((3r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓制备。lc/ms:m/e939.31(m+h)+。
步骤i:(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-1-羧基-2-((2-((3r,4s)-4-羟基-吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐标题化合物根据针对实施例56所述的程序使用5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((((z)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((3r,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基)-1-甲基-2h-吲唑-1-鎓制备。1hnmr(500mhz，d2o):δ(ppm)0.92(s，3h)；1.37(s，3h)；3.68(m，2h)；4.06(d，j=10.8hz，1h)；4.15(d，j=10.4hz，1h)；4.26(s，3h)；4.50(m，1h)；4.55(m，1h)；4.82(s，1h)；5.15(s，1h)；5.80(m，1h)；7.10(s，1h)；7.33(s，1h)；7.53(d，j=9.4hz，1h)；7.70(d，j=9.5hz，1h)；9.02(s，1h)。lc/ms:m/e683.67(m+h)+。
表7.实施例65和66中的化合物根据实施例64的程序使用合适的起始原料和试剂制备。
实施例67
(3s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1s)-2-((2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-(2,3-二羟基丙基)-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
步骤a:(s)-1-烯丙基-5-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2h-吲唑-1-鎓在室温将3-碘丙-1-烯(569µl，6.22mmol)添加至(s)-3-((5-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2h-吲唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(737mg，1.244mmol)于ch3cn中的溶液中。将反应混合物在60℃搅拌72h，然后冷却至室温并浓缩。将所得残余物通过硅胶(80g)上的柱色谱法纯化，用meoh/dcm(0-15%)洗脱，通过c18柱(150g，0-100%mecn/h2o(0.05%tfa))再纯化，得到标题化合物。lc/ms:m/e633.45(m)+。
步骤b:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基-羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(2，3-二羟基丙基)-2h-吲唑-1-鎓在室温向(s)-1-烯丙基-5-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基)甲基)-2h-吲唑-1-鎓(294mg，0.464mmol)于ch2cl2(9ml)中的溶液中添加4-甲基吗啉n-氧化物(163mg，1.392mmol)和四氧化锇(2.36mg，9.28µmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和na2s2o3淬灭，用ipa/chcl3(1:3)(3x)萃取，经mgso4干燥，过滤，并浓缩。将所得残余物通过c-18柱(150g，0-100%mecn/h2ow/0.05%tfa)纯化，得到标题化合物。
步骤c:5-((s)-2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(2，3-二羟基丙基)-2h-吲唑-1-鎓标题化合物根据针对实施例56所述的程序使用5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(2,3-二羟基丙基)-2h-吲唑-1-鎓制备。lc/ms:m/e537.67(m)+。
步骤d:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((((z)-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-(羧基)亚甲基)-氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(2,3-二羟基丙基)-2h-吲唑-1-鎓标题化合物根据针对实施例56所述的程序使用5-((s)-2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(2，3-二羟基丙基)-2h-吲唑-1-鎓制备。lc/ms:m/e791.00(m)+。
步骤e:5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((((z)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(2,3-二羟基丙基)-2h-吲唑-1-鎓标题化合物根据针对实施例56所述的程序使用5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((((z)-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(2,3-二羟基丙基)-2h-吲唑-1-鎓制备。lc/ms:m/e983.92(m+h)+。
步骤f:(3s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1s)-2-((2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-(2,3-二羟基丙基)-2h-吲唑-1-鎓-5-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐上述化合物根据针对实施例56所述的程序使用5-((s)-3-(叔丁氧基)-2-((((z)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-2-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1-(2,3-二羟基丙基)-2h-吲唑-1-鎓制备。1hnmr(500mhz，d2o):δ(ppm)0.89(d，j=7.3hz，3h)；1.30(s，3h)；3.58-3.55(m，3h)；4.03(m，3h)；4.18(m，2h)；4.45-4.40(m，2h)；4.64-4.67(m，2h):4.75-4.79(m，1h)；5.04-5.00(m，3h)；7.01(s，1h)；7.24(s，1h)；7.44(d，j=9.6hz，1h)；7.64(d，j=9.5hz，1h)；8.72(s，1h)。lc/ms:m/e727.22(m+h)+。
实施例68
(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2-((3-((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓-7-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
步骤a.制备(r)-3-(((7-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氧代丙氧基)异喹啉-3-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((3-氯异喹啉-7-基)氧基)丙酸叔丁酯(i-4，300mg，0.685mmol)于二噁烷(5ml)中的溶液中添加3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(191mg，1.03mmol)、第二代ruphos预催化剂(106mg，0.137mmol)和cs2co3(558mg，1.71mmol)。在脱气和用n2再填充后，将反应在70℃加热过夜。然后将反应混合物用etoac稀释，用nh4cl、水和盐水洗涤。除去溶剂，并将所得残余物通过硅胶(40g)上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷(40%)洗脱，得到标题化合物。lc-ms[m+h]+:m/z589.52。
步骤b.制备(r)-3-(((7-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)异喹啉-3-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向(r)-3-(((7-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氧代丙氧基)异喹啉-3-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.13g，0.221mmol)于thf(3ml)中的溶液中添加tbaf于thf中的溶液(0.221ml，0.221mmol)。将反应在室温搅拌1h，然后除去溶剂。将所得残余物通过硅胶(12g)上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷(30%，15cv)洗脱，得到标题化合物。lc-ms[m+h]:m/z474.42。
步骤c.制备(s)-3-(((7-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)异喹啉-3-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在室温向(r)-3-(((7-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)异喹啉-3-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.253mmol)于thf(1ml)中的溶液中添加2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(0.050g，0.304mmol)和三苯基膦(0.080g，0.304mmol)，随后添加diad(0.059ml，0.304mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后除去溶剂。将所得残余物通过硅胶(24g)上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷(70%15cv)洗脱，得到标题化合物。lc-ms[m+h]:m/z619.36。
步骤d.制备(s)-7-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-3-(((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓碘化物向(s)-3-(((7-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)异喹啉-3-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.129mmol)于acn(0.5ml)中的溶液中添加mei(0.081ml，1.29mmol)。将反应混合物在75℃加热过夜，然后除去溶剂，得到标题化合物。lc-ms[m+h]:m/z633.44。
步骤e.制备(s)-7-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-3-(((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓碘化物向(s)-7-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)-3-(((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓碘化物于acn(1ml)中的溶液中添加肼(3.96µl，0.126mmol)。将反应在室温搅拌1h并且然后浓缩。向所得残余物中添加dcm(3ml)，并将混合物在室温搅拌1h。然后将固体滤除，并除去溶剂，得到标题化合物。lc-ms[m+h]:m/z503.28。
步骤f.制备(s,z)-7-(3-(叔丁氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-3-(((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓,碘化物将(s)-7-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)-3-(((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓，碘化物(60mg，0.095mmol)和2-(2-((叔丁氧基羰基)-氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(33mg，0.12mmol)于etoh(1.5ml)和ch2clch2cl(0.5ml)中的溶液在室温搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，得到标题化合物。lc-ms[m+h]:m/z757.49。
步骤g.制备(s)-3-((z)-2-((((s)-1-(叔丁氧基)-3-((3-(((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓-7-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐向(s,z)-7-(3-(叔丁氧基)-2-((((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)-氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)-3-(((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基-异喹啉-2-鎓(84mg，0.095mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加dcc(58.8mg，0.285mmol)和hobt(43.6mg，0.285mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，然后添加(s)-3-氨基-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢酯(49.9mg，0.238mmol)和碳酸氢钠(39.9mg，0.475mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后将滤除固体。将滤液在rp(c-18柱)(130g)上纯化，用20-100%acn/含有0.05%tfa的水(10cv)洗脱，得到标题化合物。lc-ms[m+h]:m/z949.83。
步骤h:制备(s)-3-((z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2-((3-((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓-7-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐向(s)-3-((z)-2-((((s)-1-(叔丁氧基)-3-((3-(((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基异喹啉-2-鎓-7-基)氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2,2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐(30mg，0.032mmol)于ch2cl2(1ml)中的溶液中添加tfa(2ml，51.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌40min，然后在真空下除去溶剂。将所得残余物用et2o洗涤两次，然后溶解于dmso(0.5ml)中，并在rp-hplc(gilson)(c-18柱)上纯化(用2-40%acn/含有0.05%tfa的水洗脱(12min))，得到标题化合物，为tfa盐。lc-ms[m+h]:m/z692.23。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.84(1h,s)，7.73(1h，d)，7.45(1h，d)，7.35(1h，s)，7.26(1h，s)，7.09(1h，s)，5.18(1h，s)，4.62-4.54(4h，m)，4.21(2h，t)，4.05(3h，s)，3.98(2h，t)，3.71(2h，d)，3.39(1h，m)，3.15(1h，m)，1.37(3h，s)，0.94(3h，s)。
实施例69
(s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((2-((1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)氨基)喹啉-6-基)氧基)丙酸
步骤a:(s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)-氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((2-((1-((1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)氨基)喹啉-6-基)氧基)丙酸向(s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((2-(哌啶-4-基氨基)喹啉-6-基)氧基)-丙酸(实施例3，15mg，0.019mmol)于dmso(0.5ml)中的溶液中添加3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.89mg，0.037mmol)。将反应在室温搅拌1h。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(7.88mg，0.037mmol)并将反应在室温搅拌过夜。然后将反应混合物直接加载在rp-hplc(gilsonc-18柱上(用20-100%acn/含有0.05%tfa的水洗脱(12min))，得到标题化合物。lc-ms[m+h]:m/z862.79。
步骤b:(s)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)-氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)-3-((2-((1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)氨基)喹啉-6-基)氧基)丙酸向(s)-2-((((z)-1-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)-氨基)氧基)-3-((2-((1-((1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基)甲基)-哌啶-4-基)氨基)-喹啉-6-基)氧基)丙酸(5mg，5.12µmol)于ch2cl2(0.25ml)中的溶液中添加tfa(0.5ml，6.49mmol)。将反应在室温搅拌0.5h，然后除去溶剂。将所得残余物用et2o洗涤两次并在真空下干燥，然后在rp-hplc(gilson)(c-18柱)上纯化，用0-40%acn/含有0.05%tfa的水洗脱(12min)，得到标题化合物，为tfa盐。lc-ms[m+h]:m/z760.57。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.08(1h，s)，7.68(1h，d)，7.32(1h，d)，7.25(1h，s)，6.99(1h，s)，6.94(1h，s)，5.04(1h，d)，4.64-4.42(4h，m)，4.21(2h，t)，4.12(1h，m)，4.02(2h，t)，3.58(2h，d)，3.49(3h，m)，3.16(2h，m)，2.33(2h，m)，1.85(2h，m)，1.31(3h，s)，0.91(3h，s)。
表8.实施例70和71中的化合物根据实施例69的程序制备(起始于实施例9并使用合适的试剂)。
实施例72
(s)-3-((2-((3-氨基丙基)(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)丙酸
步骤a.制备(r)-3-(((6-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氧代-丙氧基)喹啉-2-基)(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基)甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向(r)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-((2-氯喹啉-6-基)氧基)丙酸叔丁酯(i-4，1g，2.28mmol)于二噁烷(18ml)中的溶液中添加3-(((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.18g，3.42mmol)、第二代ruphos预催化剂(0.266g，0.342mmol)和cs2co3(1.49g，4.57mmol)。将反应小瓶脱气并用n2再充满。将反应在75℃加热过夜，然后滤除固体并除去溶剂。将所得残余物通过硅胶redi40ggold上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷30%洗脱，得到标题化合物。lc-ms[m+h]:m/z745.87。
步骤b.制备(s)-3-(((6-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)-喹啉-2-基)(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯向(r)-3-(((6-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氧代丙氧基)喹啉-2-基)(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.403mmol)于thf(5ml)中的溶液中添加tbaf于thf中的溶液(0.403ml，0.403mmol，1m)。将溶液在室温搅拌2h，然后除去溶剂。将所得残余物通过硅胶(redi12ggold)上的柱色谱法纯化，用etoac/己烷(0-70%，6cv；70%，10cv)洗脱，得到标题化合物。
lc-ms[m+h]:m/z631.59。
步骤c.制备(s)-3-(((6-(3-(叔丁氧基)-2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代-丙氧基)喹啉-2-基)(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基)-甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在室温向(r)-3-(((6-(3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)喹啉-2-基)(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-丙基)氨基)-甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.22g，0.349mmol)于thf(2ml)中的溶液中添加2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(0.068g，0.419mmol)和三苯基膦(0.110g，0.419mmol)，随后添加diad(0.081ml，0.419mmol)。将反应搅拌过夜并且然后浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法(redi24ggold)纯化，用etoac/己烷(70%，15cv)洗脱，得到标题化合物。lc-ms[m+h]:m/z776.82。
步骤d-g遵循与实施例1的步骤e-h中相同的程序，得到标题化合物。lc-ms[m+h]+:m/z736.89。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.22(1h，d)，7.78(1h，d)，7.46(1h，d)，7.38(1h，s)，7.31(1h，d)，7.09(1h，s)，5.17(1h，d)，4.58-4.50(2h，m)，4.19(1h，m)，3.89-3.80(2h，m)，3.59(1h，m)，3.25(2h，d)，3.10(2h，m)，2.82(1h，m)，2.11(2h，m)，1.35(3h，s)，0.86(3h，s)。
实施例73
(s)-3-((4-氨基-2-((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)喹啉-6-基)氧基)-2-((((z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((s)-2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺基氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙叉基)氨基)氧基)丙酸
实施例73的化合物根据实施例72的程序使用中间体12和3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为起始原料合成。lc-ms[m+h]+:m/z692.5.1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.18(1h，s)，7.53(1h，s)，7.15(1h，s)，6.85(1h，s)，6.55(1h，s)，5.82(1h，s)，4.77(1h，d)，4.73(1h，d)，4.51-4.41(2h，m)，4.02(2h，m)，3.82(2h，m)，3.50(1h，m)，3.06(2h，m)，1.47(3h，s)，1.30(3h，s)。
生物测定
抗生素活性：生长抑制浓度的测定
在通过测量600nm处的光密度(od600)评价细菌生长的测定中测定抑制各种细菌菌株生长所需的化合物的浓度。所测试的细菌菌株包括临床菌株表达ndm-1的大肠杆菌(clb30016)、表达kpc-1的肺炎克雷伯氏菌(cl6569)、表达tem-1、ampc和oxa-24/40的鲍氏不动杆菌(cl6188)和表达ampc的铜绿假单胞菌(cl5701)。在384-孔微量板中，在β-内酰胺酶抑制剂(bli，瑞来巴坦)存在的情况下测试所有化合物。将临床菌株作为冷冻的单次使用储备物储存，解冻并稀释至1.1x阳离子调节的mueller-hintonii培养液(broth)中以达到近似2x105cfu/ml。将测试化合物溶解于dmso中并在测定中1:50稀释，导致100μm至0.098μm的最终浓度范围。在测定当天，将1μl测试化合物添加至板中，随后添加4μl50μg/mlbli/mops缓冲液和45μl稀释的细菌。将板以1000rpm离心30秒，以近似800rpm振荡1分钟，并在35±2℃下孵育22小时。测定中使用的bli的浓度为4μg/ml。在孵育结束时，使用分光光度计测定600nm处的吸光度。通过鉴定抑制95％细菌生长所需的测试化合物的最低浓度来定量抑制。表i中报道了实施例1-73的结果，表示为抑制95％细菌生长的化合物的浓度(最小抑制阈值浓度；mitc95)。
本发明的代表性化合物表现出生长抑制作用。例如，确定实施例1-73的代表性化合物在100μm或更低的浓度下抑制生长。
表i.化合物1-73的抗菌活性