用于免疫疗法的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的制作方法

本申请要求于2016年7月15日提交的第62/362,959号美国临时申请的优先权，该临时申请的全文并入本文。

背景技术：

免疫疗法是用于癌症治疗的新兴方法。免疫疗法基于使用免疫系统的成分如细胞因子、趋化因子、抗体、治疗性疫苗、抗原呈递细胞或t细胞来调节患者的免疫应答并指导其消除恶性肿瘤或肿瘤。许多免疫疗法需要在细胞表面上表达蛋白质、多肽或肽抗原，在一些情况下，这种表达直接在表面上(跨膜蛋白和分泌蛋白就是这种情况)，或者在一些情况下，这种表达包含用作适应性免疫系统的抗原的与主要组织相容性分子(mhc)相缔合的肽。

许多病毒感染导致潜伏感染的确立。另外，许多癌症与潜伏性病毒感染相关。当存在病毒，但其不表达病毒蛋白质，如病毒胸苷激酶、蛋白激酶和可在细胞表面上表达的其他蛋白质和多肽时，发生潜伏感染。免疫疗法需要存在病毒相关抗原。

技术实现要素：

本文提供了用于治疗有需要的个体的疾病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的：(a)hdac抑制剂，其中所述hdac抑制剂包含(2-(6-{[(6-氟喹啉-2-基)甲基]氨基}-3-氮杂双环己-3-基)-n-羟基嘧啶-5-甲酰胺)；以及(b)免疫治疗剂。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂经口服施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂以小于80mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂以小于40mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂以小于20mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂在施用所述免疫治疗剂之前施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂在施用所述免疫治疗剂期间施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂在施用所述免疫治疗剂之后施用。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为疫苗。在某些实施方案中，所述疫苗包含细菌或病毒编码的多肽。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为细胞因子。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为抗体。在某些实施方案中，所述抗体为单克隆抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段与检查点抑制物结合。在某些实施方案中，所述检查点抑制物包括pd-l1、pdl-2、ctla-4、pd-1、pd-2、tim-3、vista、kir、ido、a2ar、b7-h3、b7-h4、btla、tigit或cd155中的一种或多种。在某些实施方案中，所述检查点抑制物包括pd-1、pd-2、pd-l1、pd-l2或ctla-4中的一种或多种。在某些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包括纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、伊匹木单抗(ipilimumab)、皮地利珠单抗(pidilizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)或其组合。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂是基于细胞的。在某些实施方案中，所述基于细胞的免疫治疗剂是t细胞。在某些实施方案中，所述t细胞是过继转移的t细胞群体。在某些实施方案中，所述t细胞群体是自体的。在某些实施方案中，所述t细胞群体是同种异体的。在某些实施方案中，所述t细胞具有嵌合抗原受体。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂在体外与所述基于细胞的治疗剂一起温育。在某些实施方案中，所述嵌合抗原受体对病毒编码的多肽是特异性的。在某些实施方案中，所述疾病为癌症。在某些实施方案中，所述癌症是病毒感染的结果。在某些实施方案中，所述病毒来自疱疹病毒科(herpesviridae)。在某些实施方案中，所述疱疹病毒科成员是eb病毒。在某些实施方案中，所述疱疹病毒科成员是巨细胞病毒。在某些实施方案中，所述疱疹病毒科成员是人疱疹病毒8。在某些实施方案中，所述癌症为实体瘤。在某些实施方案中，所述癌症为白血病、淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、粘液表皮样癌、多形性胶质母细胞瘤、乳腺癌、卡波西肉瘤或胃癌。在某些实施方案中，所述疾病为慢性病毒感染。在某些实施方案中，所述慢性病毒感染为乙型肝炎、丙型肝炎、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒1或单纯疱疹病毒2感染。在某些实施方案中，所述疾病为持续性细菌感染。在某些实施方案中，所述持续性细菌是结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)、麻风分枝杆菌(mycobacteriumleprae)、幽门螺杆菌(helicobacterpylori)或疏螺旋体属(borrelia)细菌感染的结果。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂增加t细胞上存在的检查点抑制物的表达。在某些实施方案中，检查点抑制物为pd-1。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为ctla-4。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂增加癌细胞上存在的检查点抑制物的表达。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l1。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l2。在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用抗病毒剂。在某些实施方案中，所述抗病毒剂包括缬更昔洛韦。在某些实施方案中，在用治疗有效量的(2-(6-{[(6-氟喹啉-2-基)甲基]氨基}-3-氮杂双环己-3-基)-n-羟基嘧啶-5-甲酰胺)和免疫治疗剂治疗前施用所述抗病毒剂。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂的施用改善了免疫疗法的功效。

本文提供了用于治疗有需要的个体的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的hdac抑制剂和免疫治疗剂，其中所述hdac抑制剂改善所述免疫治疗剂在所述个体中的功效。用于治疗有需要的个体的癌症的方法包括施用治疗有效量的：(a)hdac抑制剂，其中所述hdac抑制剂包含(2-(6-{[(6-氟喹啉-2-基)甲基]氨基}-3-氮杂双环己-3-基)-n-羟基嘧啶-5-甲酰胺)；以及(b)免疫治疗剂。在一些实施方案中，所述癌症为病毒诱导的恶性肿瘤。在某些实施方案中，hdac抑制剂的施用诱导通常在可被免疫治疗剂靶向的病毒感染细胞中掩蔽、隐藏、未表达或沉默的病毒蛋白质或抗原的表达。在某些实施方案中，hdac抑制剂的施用诱导通常由可被免疫治疗剂靶向的病毒感染细胞表达的病毒蛋白质或抗原的更高表达。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂为伏林司他(vorinostat)/辛二酰苯胺异羟肟酸、jnj-26481585(n-羟基-2-(4-((((1-甲基-1h-吲哚-3-基)甲基)氨基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺)、r306465/jnj-16241199(n-羟基-5-(4-(萘-2-基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-甲酰胺)、chr-3996(2-(6-{[(6-氟喹啉-2-基)甲基]氨基}-3-氮杂双环己-3-基)-n-羟基嘧啶-5-甲酰胺)、贝林司他(belinostat)/pxd101、帕比司他(panobinostat)/lbh-589、曲古抑菌素(trichostatin)a/tsa(7-[4-(二甲基氨基)苯基]-n-羟基-4,6-二甲基-7-氧代庚-2,4-二烯酰胺)、itf2357、cbha、吉维司他(givinostat)/itf2357、罗米地新(romidepsin)、pci-24781、缩酚酸肽、丁酸盐、丁酸苯酯、丙戊酸、an-9、ci-994、恩替司他(entinostat)/ms-275/sndx-275、莫西司他(mocetinostat)/mgcd0103(n-(2-氨基苯基)-4-((4-吡啶-3-基嘧啶-2-基氨基)甲基)苯甲酰胺)、间羧基肉桂酸、双异羟肟酸、辛二酸双异羟肟酸、oxamflatin、abha、sb-55629、pyroxamide、丙烯酰胺、芳酰基吡咯基羟肟酸酯(aroylpyrrolylhydroxamides)或laq824(((e)-n-羟基-3-[4-[[2-羟乙基-[2-(1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]丙-2-烯酰胺)、西达本胺(chidamide)或4sc-202。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂经口服施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂以小于80mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂以小于40mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂以小于20mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂在施用所述免疫治疗剂之前施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂在施用所述免疫治疗剂期间施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂在施用所述免疫治疗剂之后施用。

本文提供了用于治疗有需要的个体的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的hdac抑制剂和免疫治疗剂。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为疫苗。在某些实施方案中，所述疫苗包含源自eb病毒的抗原。

在某些实施方案中，所述疫苗包含抗原呈递细胞。在某些实施方案中，所述抗原呈递细胞包含树突细胞、b细胞或巨噬细胞。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为细胞因子。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为抗体。在某些实施方案中，所述抗体为单克隆抗体。在某些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段与检查点抑制物结合。在某些实施方案中，所述检查点抑制物包括pd-1、pd-2、pd-l1、pd-l2或ctla-4中的一种或多种。在某些实施方案中，所述抗体与pd-1、pd-2、pd-l1、pd-l2或抗ctla-4中的任何一种或多种结合。在某些实施方案中，所述抗体对eb病毒编码的多肽是特异性的。在某些实施方案中，所述eb病毒编码的多肽是lmp-1或lmp-2。

在某些实施方案中，所述免疫治疗剂是基于细胞的。在某些实施方案中，所述嵌合抗原受体对eb病毒编码的多肽是特异性的。在某些实施方案中，所述eb病毒编码的多肽是lmp-1或lmp-2。在某些实施方案中，所述基于细胞的免疫治疗剂是t细胞。在某些实施方案中，所述t细胞是过继转移的t细胞群体。在某些实施方案中，所述t细胞群体是cd8阳性的。在某些实施方案中，所述t细胞群体是cd4阳性的。在某些实施方案中，所述t细胞具有嵌合抗原受体。在某些实施方案中，所述嵌合抗原受体对eb病毒编码的多肽是特异性的。在某些实施方案中，所述eb病毒编码的多肽是lmp-1或lmp-2。

本文提供了用于治疗有需要的个体的癌症的方法。在某些实施方案中，所述癌症是病毒感染的结果。在某些实施方案中，所述病毒感染来自疱疹病毒科。在某些实施方案中，所述疱疹病毒科成员是eb病毒。在某些实施方案中，所述癌症为白血病、淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、鼻咽癌或胃癌。在某些实施方案中，所述疱疹病毒科成员是巨细胞病毒。在某些实施方案中，所述癌症为白血病、淋巴瘤、粘液表皮样癌、多形性胶质母细胞瘤或乳腺癌。在某些实施方案中，所述疱疹病毒科成员是人疱疹病毒8。在某些实施方案中，所述癌症为卡波西肉瘤。

在某些实施方案中，所述hdac抑制剂降低t细胞上存在的检查点抑制物的表达。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-1。在某些实施方案中，所述检查点抑制物调节物为ctla-4。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂降低癌细胞上存在的检查点抑制物的表达。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l1。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l2。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂与使现有免疫细胞能够消灭所述癌症的检查点抑制物拮抗剂结合使用。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l1、pdl-2、ctla-4、pd-1或pd-2。在某些实施方案中，所述检查点抑制物拮抗剂是与pd-l1、pdl-2、ctla-4、pd-1或pd-2特异性结合的抗体或抗体片段。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l1、pdl-2、ctla-4、pd-1、pd-2、tim-3、vista、kir、ido、a2ar、b7-h3、b7-h4、btla、tigit或cd155。在某些实施方案中，所述检查点抑制物拮抗剂是与pd-l1、pdl-2、ctla-4、pd-1、pd-2、tim-3、vista、kir、ido、a2ar、b7-h3、b7-h4、btla、tigit或cd155特异性结合的抗体或抗体片段。

在某些实施方案中，所述hdac抑制剂增加t细胞上存在的检查点抑制物的表达。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-1。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为ctla-4。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂增加癌细胞上存在的检查点抑制物的表达。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l1。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l2。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂与检查点抑制物拮抗剂结合使用。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l1、pdl-2、ctla-4、pd-1或pd-2。在某些实施方案中，所述检查点抑制物拮抗剂是与pd-l1、pdl-2、ctla-4、pd-1或pd-2特异性结合的抗体或抗体片段。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l1、pdl-2、ctla-4、pd-1、pd-2、tim-3、vista、kir、ido、a2ar、b7-h3、b7-h4、btla、tigit或cd155。在某些实施方案中，所述检查点抑制物拮抗剂是与pd-l1、pdl-2、ctla-4、pd-1、pd-2、tim-3、vista、kir、ido、a2ar、b7-h3、b7-h4、btla、tigit或cd155特异性结合的抗体或抗体片段。

在某些实施方案中，所述方法进一步包括施用抗病毒剂。在某些实施方案中，所述抗病毒剂包含缬更昔洛韦。在某些实施方案中，在治疗有效量的(2-(6-{[(6-氟喹啉-2-基)甲基]氨基}-3-氮杂双环己-3-基)-n-羟基嘧啶-5-甲酰胺)和免疫治疗剂的治疗之前施用所述抗病毒剂。

本文还提供了用于治疗有需要的个体的疾病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的：(a)hdac抑制剂，其中所述hdac抑制剂包含(2-(6-{[(6-氟喹啉-2-基)甲基]氨基}-3-氮杂双环己-3-基)-n-羟基嘧啶-5-甲酰胺)；以及(b)特异性结合并拮抗检查点抑制物的抗体或其抗原结合片段。在某些实施方案中，所述检查点抑制物包括pd-1、pd-2、pd-l1、pd-l2或ctla-4中的一种或多种。在某些实施方案中，所述抗体或抗原结合片段包含纳武单抗、派姆单抗、伊匹木单抗、皮地利珠单抗、阿特珠单抗或其组合。

援引并入

本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。

附图说明

本文所述的新特征在随附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下对在其中利用到本文所述特征的原理的说明性实例加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本文所述特征和优点的更好的理解，在附图中：

图1a-图1b。图1a示出了来自用恩替司他(1μm)或vrx-3996(1μm、500nm、100nm、1nm)处理的balb/c脾细胞的定量fac数据(cd4+，cd25+，foxp3+百分比)。图1b示出了来自用1μm、500nm、100nm的vrx-3996处理的balb/c脾细胞的定量fac数据。

图2a-图2b示出了接种ct26肿瘤细胞系并用抗pd-1和vrx-3996组合处理的小鼠的平均肿瘤体积。图2a示出了用10mg/kgvrx-3996和10mg/kg抗pd-1处理的小鼠(填充图形)。图2b示出了用25mg/kgvrx-3996和10mg/kg抗pd-1处理的小鼠(填充图形)。

图3a-图3b示出了接种4t1肿瘤细胞系并用抗pd-1和vrx-3996组合处理的小鼠的平均肿瘤体积。图3a示出了用10mg/kgvrx-3996和10mg/kg抗pd-1处理的小鼠(填充图形)。图3b示出了用25mg/kgvrx-3996和10mg/kg抗pd-1处理的小鼠(填充图形)。

具体实施方式

本文提供了用于治疗和/或预防有需要的个体的疾病的方法和组合物。在某些实施方案中，该疾病为癌症。在某些实施方案中，该疾病与潜伏性病毒感染或持续性细菌感染相关。在某些实施方案中，这种与潜伏性病毒感染或持续性细菌感染相关的疾病是癌症。在某些实施方案中，所述治疗可包括向受试者施用治疗有效量的hdac抑制剂和免疫疗法的步骤。在某些实施方案中，该方法包括在免疫疗法开始之前施用hdac抑制剂。在某些实施方案中，该方法包括共同施用hdac抑制剂和免疫疗法。在某些实施方案中，该方法包括在免疫疗法开始之后施用hdac抑制剂。

本文提供了用于治疗和/或预防有需要的个体的癌症的方法和组合物。在某些实施方案中，所述癌症与潜伏性病毒感染相关。在某些实施方案中，所述治疗可包括向受试者施用治疗有效量的hdac抑制剂和免疫疗法的步骤。在某些实施方案中，该方法包括在免疫疗法开始之前施用hdac抑制剂。在某些实施方案中，该方法包括共同施用hdac抑制剂和免疫疗法。在某些实施方案中，该方法包括在免疫疗法开始之后施用hdac抑制剂。

本文提供了用于治疗有需要的个体的病毒诱导的恶性肿瘤的方法，其包括施用治疗有效量的hdac抑制剂和免疫治疗剂，其中所述hdac抑制剂改善所述免疫治疗剂在所述个体中的功效。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂的施用诱导通常在病毒感染的细胞中掩蔽、隐藏、未表达或沉默的病毒蛋白质或抗原的表达，其中该病毒蛋白质或抗原可被免疫治疗剂靶向。

所提供的方法和组合物可用于治疗和/或预防本文公开的任何癌症。本文所述的任何hdac抑制剂和/或免疫疗法可在所提供的发明的方法和组合物中使用。

本发明的另一个方面涉及包含药剂或药剂组合(例如，hdaci和免疫疗法)的药物组合物的制剂、给药途径和有效剂量。hdaci、免疫疗法或一种或多种额外的药剂可以在分开的药物组合物中施用于受试者，或者可以共配制在单一药物组合物中。

还提供了与hdaci和免疫疗法的给药方案有关的方法。可以通过“脉冲给药”在一段时间内向受试者施用一种或多种药物组合物。

综述

疱疹病毒科是在人类中引起疾病的dna病毒的一个大科。该科的成员也被称为疱疹病毒。该科中的病毒包括单纯疱疹病毒(hsv)1和2；巨细胞病毒(cmv)；eb病毒(ebv)；以及人类疱疹病毒(hhv)6、7和8。hhv-8也被称为卡波西肉瘤相关疱疹病毒。

在疱疹病毒感染后，病毒dna在细胞核中被转录成rna。然后经由两个不同的阶段进行感染；裂解阶段和潜伏阶段。在裂解复制期间，病毒复制通常导致细胞死亡和出现症状，该症状可以包括发热、头痛、喉咙痛、皮疹，并且对于一些病毒，包括出现疮。裂解性基因根据它们在进入细胞后何时表达而归入以下表达类别：即时早期、早期和晚期。即时早期基因产物包括：ebv基因bzlf1和brlf1；hsv基因rs1/icp4、icp0、ul54/icp27、us1/icp22、us12/icp47；以及cmv基因pp71、ie1和ie2。早期基因产物包括：ebv基因bnlf2；以及hsv基因ul5、ul8、ul29、ul30、ul42、ul52和icp8。晚期基因产物包括诸如ebv基因vca以及hsv基因ul31和ul34等结构组分。还已知疱疹病毒具有确立潜伏感染的能力。在潜伏感染期间，病毒复制很少或不存在，并且患者通常是非症状性的。在潜伏性病毒感染期间，许多基因转录物和病毒蛋白质不表达或以低水平表达。与潜伏相关的基因的实例是：ebv基因ebna-1、ebna-2、ebna-3a、ebna-3b、ebna-3c、ebna-lp、lmp-1、lmp-2a、lmp-2b和eber；hsv基因潜伏相关转录物(lat)；以及cmv基因us28和反义ul81-82。本文提供了诱导来自疱疹病毒的基因产物的表达以增加各种疱疹病毒相关癌症的免疫疗法功效的方法。

许多疱疹病毒与癌症相关。ebv与鼻咽癌(鼻后部区域的癌症)、白血病、淋巴瘤、诸如伯基特淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤的淋巴瘤以及胃癌相关。hhv-8与卡波西肉瘤相关。cmv与唾液腺癌和粘液表皮样癌相关。

例如，先前使用患者来源的细胞的体外研究，以及从对一系列ebv相关淋巴瘤患者的i/ii期临床研究，已经清楚地表明了这种联合治疗方法的巨大前景。eb病毒(ebv)与各种人淋巴恶性肿瘤之间的强流行病学关联以及显示许多ebv潜伏基因产物的致瘤活性的体外研究表明了ebv与这些疾病之间的因果关系。然而，由于ebv在这些淋巴瘤中保持潜伏感染状态，所以典型的抗疱疹病毒药物如核苷类似物更昔洛韦(gcv)或阿昔洛韦是无效的，因为为了使它们具有活性，这些前药需要表达裂解期ebv蛋白、胸苷激酶(tk)或蛋白激酶(ebv-pk)。因此，由于对ebv感染的肿瘤细胞产生细胞毒性靶向性，所以在携带潜伏性ebv的淋巴瘤细胞中选择性诱导ebv裂解期基因表达，并同时暴露于抗病毒药物，已经发展为有前景的靶向疗法。

包括短链脂肪酸和化学治疗药物在内的多种药剂已经用于诱导培养细胞中的ebv裂解期感染，但这些体外研究一般不会导致临床应用。例如，在最近的i/ii期临床试验中，丁酸精氨酸和gcv已成功用于治疗ebv阳性淋巴恶性肿瘤。在这项包括15名复发性或难治性ebv阳性淋巴肿瘤患者的研究中，4名患者达到完全的肿瘤缓解且6名患者达到部分肿瘤缓解。然而，丁酸盐的快速代谢需要连续的高剂量静脉内(iv)给药。丁酸盐具有泛hdac(pan-hdac)抑制活性，并且已经确定该活性导致诱导ebv-tk蛋白质。已显示出hdac抑制剂在ebv感染的肿瘤中诱导ebv-tk和ebv-pk两者。

许多其他病毒在裂解性感染后确立潜伏。人类免疫缺陷病毒(hiv)和人类亲t淋巴细胞病毒(htlv)是与人类疾病相关的逆转录病毒的两个实例。hiv表达几种其裂解性复制所必需的基因gag、pol、env、tat、rev、nef、vpr、vif和vpu。本文提供了诱导来自逆转录病毒的基因产物的表达以增加各种逆转录病毒相关癌症和疾病的免疫疗法功效的方法。人乳头瘤病毒(hpv)感染上皮细胞，并且是宫颈癌、生殖系统癌、头癌和颈癌的主要原因。乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染肝，并且慢性感染导致肝细胞癌。本文提供了诱导来自hpv和肝炎病毒的基因产物的表达以增加与这些病毒相关的癌症的免疫疗法功效的方法。

免疫疗法如细胞因子治疗、单克隆抗体和疫苗是治疗由病毒感染引起的癌症和慢性感染的理想候选物。嵌合抗原受体t细胞(cart细胞)代表新的基于细胞的治疗剂，其具有治疗癌症和持续性病毒感染的潜力。包含转基因靶向受体(在许多情况下衍生自抗体分子)的cart细胞使得t细胞能杀死靶细胞，而不像传统的那样需要在mhc环境中呈递的肽。这在病毒感染的细胞的情况下尤其重要，因为包括疱疹病毒和逆转录病毒在内的许多病毒通过干扰经典抗原呈递来逃避免疫应答。

方法和组合物

在一个方面，本文提供了用于治疗和/或预防癌症、病毒诱导的癌症或病毒相关癌症的方法。在一些实施方案中，该癌症与潜伏性病毒感染相关。在某些实施方案中，该方法包括施用hdac抑制剂(hdaci)和免疫疗法。在某些实施方案中，共同配制所述hdaci和免疫疗法。在一些实施方案中，该方法包括进一步施用额外的hdaci。在其他实施方案中，该方法包括进一步施用额外的免疫疗法。在一些实施方案中，该方法包括施用额外的单独剂量的hdaci。在某些方面，该方法包括在用hdaci和免疫治疗剂治疗癌症之前施用hdaci和胸苷激酶抑制剂，如缬更昔洛韦或阿昔洛韦。这种预处理可用于在施用免疫疗法之前使肿瘤减少或减积(debulk)。

在一个方面，本文提供了用于治疗和/或预防慢性病毒感染或持续性细菌感染的方法。在某些实施方案中，该方法包括施用hdac抑制剂(hdaci)和免疫疗法。在某些实施方案中，共同配制所述hdaci和所述免疫疗法。在一些实施方案中，该方法包括进一步施用额外的hdaci。在其他实施方案中，该方法包括进一步施用额外的免疫疗法。在一些实施方案中，该方法包括施用额外的单独剂量的hdaci。

定义

如本文所用的，词语“约”是指在所述量的1％、5％或10％内的数字。

关于病症的术语“病毒性的”、“病毒相关的”和“病毒诱导的”在整个说明书中可互换使用。

术语“包括”和“包含”旨在赋予它们广泛的含义，并且可以意指“包含”、“包括”等。

术语“受试者”、“患者”或“个体”在本文中可互换使用，并且是指患有本文所述病症的人类个体。

如本文所用的术语“治疗”或“处理”以及其他语法等同词包括缓解、抑制或减轻症状，降低或抑制疾病或病况的严重程度，降低疾病或病况的发病率，对疾病或病况的预防性治疗，减少或抑制疾病或病况的复发，延迟疾病或病况的发作，延迟疾病或病况的复发，缓和或改善疾病或病况症状，改善症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病况例如阻止疾病或病况的发展，减轻疾病或病况，导致疾病或病况消退，减轻由疾病或病况引起的状况，或停止疾病或病况的症状。该术语还包括实现治疗益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的潜在病症，和/或根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状，使得在患者中观察到改善。

如本文所用的术语“预防”或“防止”以及其他语法等同词包括预防其他症状、预防症状的潜在代谢病因、抑制疾病或病况例如阻止疾病或病况的发展，并且旨在包括预防。该术语还包括实现防治益处。为了防治益处，任选地将组合物施用于处于发生特定疾病风险下的患者、报告了疾病的一种或多种生理学症状的患者或处于疾病复发风险下的患者。

如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指达到所期望的结果，例如在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状的足量的至少一种所施用的药剂。在某些情况下，该结果为减轻和/或缓解疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任何其他所期望的改变。在某些情况下，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病的临床上显著的降低所需的包含如本文所述药剂的组合物的量。使用任何合适的技术如剂量递增研究来确定任何个别情况下适当的“有效”量。

如本文所用的术语“施用”、“给药”等是指用于使药剂或组合物能够递送至所需的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。在一些情况下与本文所述的药剂和方法一起使用的施用技术包括例如在goodman和gilman,thepharmacologicalbasisoftherapeutics(当前版本),pergamon；和remington’s,pharmaceuticalsciences(当前版本),mackpublishingco.,easton,pa中所讨论的技术。在某些实施方案中，本文所述的药剂和组合物经口服施用。在一些实施方案中，本文所述的组合物经肠胃外施用。

本文中的术语“抗体”以最宽泛的意义使用，并且包括多克隆和单克隆抗体，其包括完整抗体及其功能性(抗原结合)抗体片段，该片段包括片段抗原结合(fab)片段、f(ab')2片段、fab'片段、fv片段、重组igg(rigg)片段、单链抗体片段，该单链抗体片段包括单链可变片段(sfv或scfv)以及单域抗体(例如，sdab、sdfv、纳米抗体)片段。该术语包括遗传工程和/或以其他方式修饰的形式的免疫球蛋白，如胞内抗体(intrabodies)、肽体(peptibodies)、嵌合抗体、完全人抗体、人源化抗体以及异源缀合抗体、多特异性抗体，例如双特异性抗体、双抗体、三抗体和四抗体、串联di-scfv、串联tri-scfv。除非另有说明，否则术语“抗体”应被理解为包括其功能性抗体片段。该术语还包括完整或全长抗体，其包括任何类别或亚类的抗体，包括igg及其亚类、igm、ige、iga和igd。

所提供的可用于包含在本文所述免疫缀合物中的抗体有单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体和多反应性抗体)和抗体片段。抗体包括抗体-缀合物和包含抗体的分子，如嵌合分子。因此，抗体包括但不限于全长抗体和天然抗体，以及保留其结合特异性的其片段和部分，如其任何特异性结合部分，包括具有任何数目的免疫球蛋白类别和/或同种型(例如，igg1、igg2、igg3、igg4、igm、iga、igd、ige和igm)的那些；以及生物学相关(抗原结合)片段或其特异性结合部分，包括但不限于fab、f(ab')2、fv和scfv(单链或相关实体)。单克隆抗体通常为基本上同质的抗体的组合物内的抗体；因此，除了可能少量存在的可能自然发生的突变之外，单克隆抗体组合物内包含的任何单个抗体是相同的。多克隆抗体是这样的制品：其包含通常针对两种或更多种不同决定簇(表位)的不同序列的不同抗体。

通过参考以下旨在例示本发明非限制性实施方案的详细描述和说明性实例，可以更全面地理解本发明。

hdac抑制剂

所提供的发明的方法包括使用本文提供的一种或多种包含hdac抑制剂(hdaci)的药物组合物。在某个实施方案中，该hdaci诱导病毒感染的细胞中基因产物的表达。在其他方面，该hdaci改变靶细胞或组织中的基因表达，从而使其被免疫疗法杀死。所表达的基因产物可以是病毒酶或细胞酶或主要在病毒感染的细胞中表达的活性。可被靶向的表达产物包括与dna复制有关的酶，例如用于基因组的修复或复制、完整病毒颗粒的组装、病毒膜或壁的产生、rna转录或蛋白质翻译或这些活性的组合。对这些过程的干扰可以通过诱导并随后作用于酶(优选该过程中的关键酶)来进行。可在所提供发明的方法和组合物中使用的诱导剂在例如美国专利号6,197,743和6,677,302中描述，所述专利的全文通过引用并入本文。

根据本文提供的方法或组合物的hdac抑制剂包括但不限于短链脂肪酸(scfa)衍生物、异羟肟酸、环肽、脂肪酸、缩酚酸肽和苯甲酰胺。

在一些实施方案中，所述hdaci为scfa衍生物。scfa诱导剂的实例包括丙酸、丁酸、琥珀酸、丙戊酸、富马酸单乙酯、二甲基丁酸、三氟丁醇、氯丙酸、异丙酸、2-氧基戊酸、2,2-或3,3-二甲基丁酸、2,2-或3,3-二乙基丁酸、丁酸乙酯、2-甲基丁酸、富马酸及其酰胺和盐。其他实例包括甲氧基乙酸、甲氧基丙酸、n-乙酰甘氨酸、巯基乙酸、1-或2-甲基环丙烷甲酸、方酸、2-或3-苯氧基丙酸、甲氧基丁酸、苯氧基乙酸、2-或3-苯氧基丁酸、苯基乙酸、苯基丙酸、3-苯基丁酸、乙基-苯基乙酸、4-氯-2-苯氧基-2-丙酸、正二甲基丁酸甘氨酸酰胺、邻苯甲酰基乳酸、邻二甲基丁酸乳酸酯、肉桂酸、二氢肉桂酸(c6h5chch3cooh)、α-甲基-二氢肉桂酸、硫代苯氧基乙酸，以及这些化学品的胺、酰胺和盐。有用的胺和酰胺可包括异丁基羟胺、富马酸单酰胺、富马酰胺、琥珀酰胺或异丁酰胺。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为异羟肟酸，例如伏林司他/辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)、双羟肟酸/cbha、droxinostat、quisinostat/jnj-26481585、r306465/jnj-16241199、chr-3996、贝林司他/pxd101、帕比司他/lbh-589、曲古抑菌素a/tsa、itf2357、间羧基肉桂酸、吉维司他/itf2357、pracinostat/sb939、resminostat/4sc-201、达西司他/laq824、abexinostat/pci-24781、pcyc-0402、pcyc-0403、a161906、sb-55629、ar42、cudc-101、scriptaid、oxamflatin和tubacin。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂为嘧啶异羟肟酸，例如，jnj-26481585、jnj-16241199或chr-3996。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为异羟肟酸衍生物。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂为嘧啶异羟肟酸。在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为不含哌啶的嘧啶异羟肟酸衍生物。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂包含氮杂双环己烷。在其他实施方案中，所述hdac抑制剂包含氟。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂包含氟喹啉基团。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为环肽。在某些实施方案中，该环肽为hc-毒素、apcidin、trapoxina、trapoxinb、wf-3161、chlamydocin或azumamidea。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为缩酚酸肽。在某些实施方案中，该缩酚酸肽为罗米地新(fk228)、罗米地新类似物和衍生物、拉格唑拉、拉格唑拉类似物和衍生物、diheteropeptin、fr901375或spiruchostatin。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为苯甲酰胺。在某些实施方案中，该苯甲酰胺为etinostat/ms275、rg-2833、ci994、4sc-202、莫西司他/mgcd0103、rg2833、cduc-101或西达本胺。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为acy-822、acy-957、acy-1071、acy-1112或acy-1215。

在一些实施方案中，病毒诱导剂(例如hdac抑制剂)穿透血脑屏障。在某些实施方案中，穿透血脑屏障的病毒诱导剂包括丁酸精氨酸、saha、西达本胺、4sc-202或chr-3996。

在某个实施方案中，所述hdac抑制剂靶向特定的hdac或hdac的类别。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂抑制i类、iia类、iib类、iii类或iv类hdac中的任何一种或多种。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂抑制i类hdac。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂抑制hdac1、hdac2、hdac3、hdac4、hdac5、hdac6、hdac7、hdac8、hdac9、hdac10或hdac11中的任何一种或多种。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂抑制hdac1、hdac2、hdac3或hdac8中的任何一种或多种。

在某些实施方案中，所述hdac抑制剂以小于400mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，所述hdac抑制剂以约1mg/天、约2mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约140mg/天、约150mg/天、约160mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约190mg/天、约200mg/天、约225mg/天、约250mg/天、约275mg/天、约300mg/天、约325mg/天、约350mg/天、约375mg/天、约400mg/天、约425mg/天、约450mg/天、约475mg/天或约500mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂以小于1mg/天、小于2mg/天、小于5mg/天、小于10mg/天、小于15mg/天、小于20mg/天、小于25mg/天、小于30mg/天、小于35mg/天、小于40mg/天、小于45mg/天、小于50mg/天、小于60mg/天、小于70mg/天、小于80mg/天、小于90mg/天、小于100mg/天、小于120mg/天、小于125mg/天、小于140mg/天、小于150mg/天、小于160mg/天、小于175mg/天、小于180mg/天、小于190mg/天、小于200mg/天、小于225mg/天、小于250mg/天、小于275mg/天、小于300mg/天、小于325mg/天、小于350mg/天、小于375mg/天、小于400mg/天、小于425mg/天、小于450mg/天、小于475mg/天或小于500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，所述hdac抑制剂以大于1mg/天、大于2mg/天、大于5mg/天、大于10mg/天、大于15mg/天、大于20mg/天、大于25mg/天、大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于60mg/天、大于70mg/天、大于80mg/天、大于90mg/天、大于100mg/天、大于120mg/天、大于125mg/天、大于140mg/天、大于150mg/天、大于160mg/天、大于175mg/天、大于180mg/天、大于190mg/天、大于200mg/天、大于225mg/天、大于250mg/天、大于275mg/天、大于300mg/天、大于325mg/天、大于350mg/天、大于375mg/天、大于400mg/天、大于425mg/天、大于450mg/天、大于475mg/天或大于500mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂以大于1mg/天且小于500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，所述hdac抑制剂以大于20mg/天且小于80mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，所述hdac抑制剂每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为acy-957。在某些实施方案中，acy-957以200mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，acy-957以约1mg/天、约2mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天、约300mg/天、约350mg/天、约400mg/天、约450mg/天或约500mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，4sc-202以小于1mg/天、小于2mg/天、小于5mg/天、小于10mg/天、小于15mg/天、小于20mg/天、小于25mg/天、小于30mg/天、小于35mg/天、小于40mg/天、小于45mg/天、小于50mg/天、小于60mg/天、小于70mg/天、小于80mg/天、小于90mg/天或小于100mg/天、小于150mg/天、小于200mg/天、小于250mg/天、小于300mg/天、小于350mg/天、小于400mg/天、小于450mg/天或小于500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，acy-957以大于1mg/天、大于2mg/天、大于5mg/天、大于10mg/天、大于15mg/天、大于20mg/天、大于25mg/天、大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于60mg/天、大于70mg/天、大于80mg/天、大于90mg/天、大于100mg/天、大于150mg/天、大于200mg/天、大于250mg/天、大于300mg/天、大于350mg/天、大于400mg/天、大于450mg/天或大于500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，acy-957以约10mg/天至约1000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，acy-957以约20mg/天至约800mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，acy-957以约25mg/天至约600mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，acy-957每日一次(q.d.)、每日两次(b.i.d.)或每日三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，所述剂量为每日两次约50mg。在一些实施方案中，所述剂量为每日两次约100mg。在一些实施方案中，所述剂量为每日两次约150mg。在一些实施方案中，所述剂量为每日两次约200mg。在一些实施方案中，所述剂量为每日两次约250mg。在一些实施方案中，所述剂量为每日两次约300mg。在一些实施方案中，acy-957每日一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。在一些实施方案中，acy-957每月一次、每月两次、每月三次或每月4次施用。在某些实施方案中，acy-957为延迟、缓慢或定时释放形式。

在一些实施方案中，共配制的hdac抑制剂acy-957和抗病毒剂的单位剂量包含小于400mg的hdac抑制剂acy-957和小于1000mg的抗病毒剂。在一些实施方案中，共配制的hdac抑制剂acy-957和抗病毒剂的单位剂量包含小于200mg的hdac抑制剂acy-957和小于1000mg的抗病毒剂。在某些实施方案中，所述单位剂量包含小于50mg的hdac抑制剂acy-957和小于500mg的抗病毒剂。在其他实施方案中，所述单位剂量包含小于80mg的hdac抑制剂acy-957和小于1500mg的抗病毒剂。在一些实施方案中，所述单位剂量包含小于50mg的hdac抑制剂acy-957和小于1000mg的抗病毒剂。在一些实施方案中，所述单位剂量包含约20mg的hdac抑制剂acy-957和约450mg的抗病毒剂。在某些实施方案中，所述单位剂量包含约40mg的hdac抑制剂acy-957和约900mg的抗病毒剂。在一些实施方案中，所述抗病毒剂被配制成控制释放、延迟释放或缓慢释放。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为acy-1215。在某些实施方案中，acy-1215以200mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，acy-1215以约1mg/天、约2mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约160mg/天、约170mg/天、约200mg/天、约250mg/天、约300mg/天、约350mg/天、约400mg/天、约450mg/天或约500mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，4sc-202以小于1mg/天、小于2mg/天、小于5mg/天、小于10mg/天、小于15mg/天、小于20mg/天、小于25mg/天、小于30mg/天、小于35mg/天、小于40mg/天、小于45mg/天、小于50mg/天、小于60mg/天、小于70mg/天、小于80mg/天、小于90mg/天或小于100mg/天、小于150mg/天、小于200mg/天、小于250mg/天、小于300mg/天、小于350mg/天、小于400mg/天、小于450mg/天或小于500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，acy-1215以大于1mg/天、大于2mg/天、大于5mg/天、大于10mg/天、大于15mg/天、大于20mg/天、大于25mg/天、大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于60mg/天、大于70mg/天、大于80mg/天、大于90mg/天、大于100mg/天、大于150mg/天、大于200mg/天、大于250mg/天、大于300mg/天、大于350mg/天、大于400mg/天、大于450mg/天或大于500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，acy-1215以约10mg/天至约1000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，acy-1215以约20mg/天至约800mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，acy-1215以约25mg/天至约600mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，acy-1215以约50mg/天至约400mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，acy-1215以约100mg/天至约300mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，acy-1215以约100mg/天至约200mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，acy-1215每日一次(q.d.)、每日两次(b.i.d.)或每日三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，所述剂量为每日两次约50mg。在一些实施方案中，所述剂量为每日两次约100mg。在一些实施方案中，所述剂量为每日两次约150mg。在一些实施方案中，所述剂量为每日两次约200mg。在一些实施方案中，所述剂量为每日两次约250mg。在一些实施方案中，所述剂量为每日两次约300mg。在一些实施方案中，acy-1215每日一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。在一些实施方案中，acy-1215每月一次、每月两次、每月三次或每月4次施用。在某些实施方案中，acy-1215为延迟、缓慢或定时释放形式。

在一些实施方案中，共配制的hdac抑制剂acy-1215和抗病毒剂的单位剂量包含小于400mg的hdac抑制剂acy-1215和小于1000mg的抗病毒剂。在一些实施方案中，共配制的hdac抑制剂acy-1215和抗病毒剂的单位剂量包含小于200mg的hdac抑制剂acy-1215和小于1000mg的抗病毒剂。在某些实施方案中，所述单位剂量包含小于50mg的hdac抑制剂acy-1215和小于500mg的抗病毒剂。在其他实施方案中，所述单位剂量包含小于80mg的hdac抑制剂acy-1215和小于1500mg的抗病毒剂。在一些实施方案中，所述单位剂量包含小于50mg的hdac抑制剂acy-1215和小于1000mg的抗病毒剂。在一些实施方案中，所述单位剂量包含约20mg的hdac抑制剂acy-1215和约450mg的抗病毒剂。在某些实施方案中，所述单位剂量包含约40mg的hdac抑制剂acy-1215和约900mg的抗病毒剂。在一些实施方案中，所述抗病毒剂被配制成控制释放、延迟释放或缓慢释放。

在一些实施方案中，用于本文所述方法的hdac抑制剂为i类hdac抑制剂。在一些实施方案中，该hdac抑制剂为chr-3996(也称为vrx-3996，其在化学上是相同的)。chr-3996的化学式为(2-(6-{[(6-氟喹啉-2-基)甲基]氨基}-3-氮杂双环己-3-基)-n-羟基嘧啶-5-甲酰胺)。chr-3996为选择性i类hdac抑制剂，且在美国专利号7,932,246中公开，该专利的全文通过引用并入本文。在某些实施方案中，chr-3996以40mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，chr-3996以约1mg/天、约2mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天或约100mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，chr-3996以小于1mg/天、小于2mg/天、小于5mg/天、小于10mg/天、小于15mg/天、小于20mg/天、小于25mg/天、小于30mg/天、小于35mg/天、小于40mg/天、小于45mg/天、小于50mg/天、小于60mg/天、小于70mg/天、小于80mg/天、小于90mg/天或小于100mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，chr-3996以大于1mg/天、大于2mg/天、大于5mg/天、大于10mg/天、大于15mg/天、大于20mg/天、大于25mg/天、大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于60mg/天、大于70mg/天、大于80mg/天、大于90mg/天或大于100mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，chr-3996以大于30mg/天且小于50mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，chr-3996以大于5mg/天且小于80mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，chr-3996以大于10mg/天且小于80mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，chr-3996以大于20mg/天且小于80mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，chr-3996以约1mg/天、约2mg/天、约5mg/天、约6mg/天、约7mg/天、约8mg/天、约9mg/天、约10mg/天、约11mg/天、约12mg/天、约13mg/天、约14mg/天、约15mg/天、约16mg/天、约17mg/天、约18mg/天、约19mg/天、约20mg/天、约22mg/天、约23mg/天、约25mg/天、约27mg/天、约28mg/天、约30mg/天、约32mg/天、约33mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天或约100mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，chr-3996每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，chr-3996每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为西达本胺。在某些实施方案中，西达本胺以40mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以约1mg/天、约2mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天、约300mg/天、约350mg/天或约400mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，西达本胺以小于1mg/天、小于2mg/天、小于5mg/天、小于10mg/天、小于15mg/天、小于20mg/天、小于25mg/天、小于30mg/天、小于35mg/天、小于40mg/天、小于45mg/天、小于50mg/天、小于60mg/天、小于70mg/天、小于80mg/天、小于90mg/天、小于100mg/天、小于150mg/天、小于200mg/天、小于250mg/天、小于300mg/天、小于350mg/天或小于400mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以大于1mg/天、大于2mg/天、大于5mg/天、大于10mg/天、大于15mg/天、大于20mg/天、大于25mg/天、大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于60mg/天、大于70mg/天、大于80mg/天、大于90mg/天、大于100mg/天、大于150mg/天、大于200mg/天、大于250mg/天、大于300mg/天、大于350mg/天或大于400mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以约1mg/天至约100mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，西达本胺以约5mg/天至约80mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以每周两次5mg至每周两次80mg的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以每周三次5mg至每周三次80mg的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以约10mg/天至约60mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以每周两次10mg至每周两次60mg的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以每周三次10mg至每周三次60mg的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以20mg/天至50mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以每周两次20mg至每周两次50mg的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以每周三次20mg至每周三次50mg的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以30mg/天至40mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以每周两次30mg至每周两次40mg的剂量施用。在一些实施方案中，西达本胺以每周三次30mg至每周三次40mg的剂量施用。在某些实施方案中，西达本胺每日一次(q.d.)、每日两次(b.i.d.)或每日三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，西达本胺每日一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。在一些实施方案中，西达本胺每月一次、每月两次、每月三次或每月4次施用。在某些实施方案中，西达本胺为延迟、缓慢或定时释放形式。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为4sc-202。在某些实施方案中，4sc-202以200mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，4sc-202以约1mg/天、约2mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天、约300mg/天、约350mg/天、约400mg/天、约450mg/天或约500mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，4sc-202以小于1mg/天、小于2mg/天、小于5mg/天、小于10mg/天、小于15mg/天、小于20mg/天、小于25mg/天、小于30mg/天、小于35mg/天、小于40mg/天、小于45mg/天、小于50mg/天、小于60mg/天、小于70mg/天、小于80mg/天、小于90mg/天或小于100mg/天、小于150mg/天、小于200mg/天、小于250mg/天、小于300mg/天、小于350mg/天、小于400mg/天、小于450mg/天或小于500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，4sc-202以大于1mg/天、大于2mg/天、大于5mg/天、大于10mg/天、大于15mg/天、大于20mg/天、大于25mg/天、大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于60mg/天、大于70mg/天、大于80mg/天、大于90mg/天、大于100mg/天、大于150mg/天、大于200mg/天、大于250mg/天、大于300mg/天、大于350mg/天、大于400mg/天、大于450mg/天或大于500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，4sc-202以约10mg/天至约1000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，4sc-202以约20mg/天至约800mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，4sc-202以约25mg/天至约600mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，4sc-202每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，所述剂量为每天两次约50mg。在一些实施方案中，所述剂量为每天两次约100mg。在一些实施方案中，所述剂量为每天两次约150mg。在一些实施方案中，所述剂量为每天两次约200mg。在一些实施方案中，所述剂量为每天两次约250mg。在一些实施方案中，所述剂量为每天两次约300mg。在一些实施方案中，4sc-202每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。在一些实施方案中，4sc-202每月一次、每月两次、每月三次或每月4次施用。在某些实施方案中，4sc-202为延迟、缓慢或定时释放形式。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为itf-2357。在某些实施方案中，itf-2357以100mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，itf-2357以约1mg/天、约2mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约140mg/天、约150mg/天、约160mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约200mg/天、约225mg/天、约250mg/天、约275mg/天或约300mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，itf-2357以小于1mg/天、小于2mg/天、小于5mg/天、小于10mg/天、小于15mg/天、小于20mg/天、小于25mg/天、小于30mg/天、小于35mg/天、小于40mg/天、小于45mg/天、小于50mg/天、小于60mg/天、小于70mg/天、小于80mg/天、小于90mg/天、小于100mg/天、小于120mg/天、小于125mg/天、小于140mg/天、小于150mg/天、小于160mg/天、小于175mg/天、小于180mg/天、小于200mg/天、小于225mg/天、小于250mg/天、小于275mg/天或小于300mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，itf-2357以大于1mg/天、大于2mg/天、大于5mg/天、大于10mg/天、大于15mg/天、大于20mg/天、大于25mg/天、大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于60mg/天、大于70mg/天、大于80mg/天、大于90mg/天、大于100mg/天、大于120mg/天、大于125mg/天、大于140mg/天、大于150mg/天、大于160mg/天、大于175mg/天、大于180mg/天、大于200mg/天、大于225mg/天、大于250mg/天、大于275mg/天或大于300mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，itf-2357以大于80mg/天且小于120mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，itf-2357以大于40mg/天且小于120mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，itf-2357以大于50mg/天且小于240mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，itf-2357每日一次(q.d.)、每日两次(b.id.)或每日三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，itf-2357每日一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为jnj-16241199/r306465。在某些实施方案中，jnj-16241199/r306465以100mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，jnj-16241199/r306465以约1mg/天、约2mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约140mg/天、约150mg/天、约160mg/天、约175mg/天、约180mg/天、约200mg/天、约225mg/天、约250mg/天、约275mg/天或约300mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，jnj-16241199/r306465以小于1mg/天、小于2mg/天、小于5mg/天、小于10mg/天、小于15mg/天、小于20mg/天、小于25mg/天、小于30mg/天、小于35mg/天、小于40mg/天、小于45mg/天、小于50mg/天、小于60mg/天、小于70mg/天、小于80mg/天、小于90mg/天、小于100mg/天、小于120mg/天、小于125mg/天、小于140mg/天、小于150mg/天、小于160mg/天、小于175mg/天、小于180mg/天、小于200mg/天、小于225mg/天、小于250mg/天、小于275mg/天或小于300mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，jnj-16241199/r306465以大于1mg/天、大于2mg/天、大于5mg/天、大于10mg/天、大于15mg/天、大于20mg/天、大于25mg/天、大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于60mg/天、大于70mg/天、大于80mg/天、大于90mg/天、大于100mg/天、大于120mg/天、大于125mg/天、大于140mg/天、大于150mg/天、大于160mg/天、大于175mg/天、大于180mg/天、大于200mg/天、大于225mg/天、大于250mg/天、大于275mg/天或大于300mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，jnj-16241199/r306465以大于80mg/天且小于120mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，jnj-16241199/r306465以大于40mg/天且小于120mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，jnj-16241199/r306465以大于50mg/天且小于240mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，jnj-16241199/r306465每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，jnj-16241199/r306465每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为jnj-26481585。在某些实施方案中，jnj-26481585以10mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，jnj-26481585以约0.1mg/天、约0.2mg/天、约0.5mg/天、约1mg/天、约2mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天或约100mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，jnj-26481585以小于0.1mg/天、小于0.2mg/天、小于0.5mg/天、小于1mg/天、小于2mg/天、小于5mg/天、小于10mg/天、小于15mg/天、小于20mg/天、小于25mg/天、小于30mg/天、小于35mg/天、小于40mg/天、小于45mg/天、小于50mg/天、小于60mg/天、小于70mg/天、小于80mg/天、小于90mg/天或小于100mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，jnj-26481585以大于0.1mg/天、大于0.2mg/天、大于0.5mg/天、大于1mg/天、大于2mg/天、大于5mg/天、大于10mg/天、大于15mg/天、大于20mg/天、大于25mg/天、大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于60mg/天、大于70mg/天、大于80mg/天、大于90mg/天或大于100mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，jnj-26481585以大于2mg/天且小于20mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，jnj-26481585以大于5mg/天且小于30mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，jnj-26481585每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，jnj-26481585每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为mgcd0103。在某些实施方案中，mgcd0103以45mg/m²/天的剂量施用。在一些实施方案中，mgcd0103以约1mg/m²/天、约2mg/m²/天、约5mg/m²/天、约10mg/m²/天、约15mg/m²/天、约20mg/m²/天、约25mg/m²/天、约30mg/m²/天、约35mg/m²/天、约40mg/m²/天、约45mg/m²/天、约50mg/m²/天、约60mg/m²/天、约70mg/m²/天、约80mg/m²/天、约90mg/m²/天或约100mg/m²/天的剂量施用。在某些实施方案中，mgcd0103以小于1mg/m²/天、小于2mg/m²/天、小于5mg/m²/天、小于10mg/m²/天、小于15mg/m²/天、小于20mg/m²/天、小于25mg/m²/天、小于30mg/m²/天、小于35mg/m²/天、小于40mg/m²/天、小于45mg/m²/天、小于50mg/m²/天、小于60mg/m²/天、小于70mg/m²/天、小于80mg/m²/天、小于90mg/m²/天或小于约100mg/m²/天的剂量施用。在一些实施方案中，mgcd0103以大于1mg/m²/天、大于2mg/m²/天、大于5mg/m²/天、大于10mg/m²/天、大于15mg/m²/天、大于20mg/m²/天、大于25mg/m²/天、大于30mg/m²/天、大于35mg/m²/天、大于40mg/m²/天、大于45mg/m²/天、大于50mg/m²/天、大于60mg/m²/天、大于70mg/m²/天、大于80mg/m²/天、大于90mg/m²/天或大于100mg/m²/天的剂量施用。在某些实施方案中，mgcd0103以大于30mg/m²/天且小于80mg/m²/天的剂量施用。在一些实施方案中，mgcd0103以大于45mg/m²/天且小于60mg/m²/天的剂量施用。在某些实施方案中，mgcd0103每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，mgcd0103每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为ms-275。在某些实施方案中，ms-275以4mg/m²/天的剂量施用。在一些实施方案中，ms-275以约0.1mg/m²/天、约0.2mg/m²/天、约0.5mg/m²/天、约1mg/m²/天、约2mg/m²/天、约3mg/m²/天、约4mg/m²/天、约5mg/m²/天、约6mg/m²/天、约7mg/m²/天、约8mg/m²/天、约9mg/m²/天、约10mg/m²/天、约15mg/m²/天、约20mg/m²/天、约25mg/m²/天、约30mg/m²/天、约35mg/m²/天、约40mg/m2/天、约45mg/m²/天、约50mg/m²/天、约60mg/m²/天、约70mg/m²/天、约80mg/m²/天、约90mg/m²/天或约100mg/m²/天的剂量施用。在某些实施方案中，ms-275以小于0.1mg/m²/天、小于0.2mg/m²/天、小于0.5mg/m²/天、小于1mg/m²/天、小于2mg/m²/天、小于3mg/m²/天、小于4mg/m²/天、小于5mg/m²/天、小于6mg/m²/天、小于7mg/m²/天、小于8mg/m²/天、小于9mg/m²/天、小于10mg/m²/天、小于15mg/m²/天、小于20mg/m²/天、小于25mg/m²/天、小于30mg/m²/天、小于35mg/m²/天、小于40mg/m2/天、小于45mg/m²/天、小于50mg/m²/天、小于60mg/m²/天、小于70mg/m²/天、小于80mg/m²/天、小于90mg/m²/天或小于100mg/m²/天的剂量施用。在一些实施方案中，ms-275以大于0.1mg/m²/天、大于0.2mg/m²/天、大于0.5mg/m²/天、大于1mg/m²/天、大于2mg/m²/天、大于3mg/m²/天、大于4mg/m²/天、大于5mg/m²/天、大于6mg/m²/天、大于7mg/m²/天、大于8mg/m²/天、大于9mg/m²/天、大于10mg/m²/天、大于15mg/m²/天、大于20mg/m²/天、大于25mg/m²/天、大于30mg/m²/天、大于35mg/m²/天、大于40mg/m2/天、大于45mg/m²/天、大于50mg/m²/天、大于60mg/m²/天、大于70mg/m²/天、大于80mg/m²/天、大于90mg/m²/天或大于100mg/m²/天的剂量施用。在某些实施方案中，ms-275以大于2mg/m²/天且小于10mg/m²/天的剂量施用。在一些实施方案中，ms-275以大于2mg/m²/天且小于40mg/m²/天的剂量施用。在某些实施方案中，ms-275以大于2mg/m²/天且小于6mg/m²/天的剂量施用。在一些实施方案中，ms-275以大于6mg/m²/天且小于8mg/m²/天的剂量施用。在某些实施方案中，ms-275每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，ms-275每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为sb939。在某些实施方案中，sb939以60mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，sb939以约1mg/天、约2mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约120mg/天、约125mg/天、约140mg/天、约150mg/天、约160mg/天、约175mg/天、约180mg/天或约200mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，sb939以小于1mg/天、小于2mg/天、小于5mg/天、小于10mg/天、小于15mg/天、小于20mg/天、小于25mg/天、小于30mg/天、小于35mg/天、小于40mg/天、小于45mg/天、小于50mg/天、小于60mg/天、小于70mg/天、小于80mg/天、小于90mg/天、小于100mg/天、小于120mg/天、小于125mg/天、小于140mg/天、小于150mg/天、小于160mg/天、小于175mg/天、小于180mg/天或小于200mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，sb939以大于1mg/天、大于2mg/天、大于5mg/天、大于10mg/天、大于15mg/天、大于20mg/天、大于25mg/天、大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于60mg/天、大于70mg/天、大于80mg/天、大于90mg/天、大于100mg/天、大于120mg/天、大于125mg/天、大于140mg/天、大于150mg/天、大于160mg/天、大于175mg/天、大于180mg/天或大于200mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，sb939以大于30mg/天且小于70mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，sb939以大于10mg/天且小于90mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，sb939每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，sb939每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为罗米地新。在某些实施方案中，罗米地新以14mg/m²/天的剂量施用。在一些实施方案中，罗米地新以约0.1mg/m²/天、约0.2mg/m²/天、约0.5mg/m²/天、约1mg/m²/天、约2mg/m²/天、约3mg/m²/天、约4mg/m²/天、约5mg/m²/天、约6mg/m²/天、约7mg/m²/天、约8mg/m²/天、约9mg/m²/天、约10mg/m²/天、约11mg/m²/天、约12mg/m²/天、约13mg/m²/天、约14mg/m²/天、约15mg/m²/天、约16mg/m²/天、约17mg/m²/天、约18mg/m²/天、约19mg/m²/天、约20mg/m²/天、约25mg/m²/天、约30mg/m²/天、约35mg/m²/天、约40mg/m²/天、约45mg/m²/天、约50mg/m²/天、约60mg/m²/天、约70mg/m²/天、约80mg/m²/天、约90mg/m²/天或约100mg/m²/天的剂量施用。在某些实施方案中，罗米地新以小于0.1mg/m²/天、小于0.2mg/m²/天、小于0.5mg/m²/天、小于1mg/m²/天、小于2mg/m²/天、小于3mg/m²/天、小于4mg/m²/天、小于5mg/m²/天、小于6mg/m²/天、小于7mg/m²/天、小于8mg/m²/天、小于9mg/m²/天、小于10mg/m²/天、小于11mg/m²/天、小于12mg/m²/天、小于13mg/m²/天、小于14mg/m²/天、小于15mg/m²/天、小于16mg/m²/天、小于17mg/m²/天、小于18mg/m²/天、小于19mg/m²/天、小于20mg/m²/天、小于25mg/m²/天、小于30mg/m²/天、小于35mg/m²/天、小于40mg/m²/天、小于45mg/m²/天、小于50mg/m²/天、小于60mg/m²/天、小于70mg/m²/天、小于80mg/m²/天、小于90mg/m²/天或小于100mg/m²/天的剂量施用。在一些实施方案中，罗米地新以大于0.1mg/m²/天、大于0.2mg/m²/天、大于0.5mg/m²/天、大于1mg/m²/天、大于2mg/m²/天、大于3mg/m²/天、大于4mg/m²/天、大于5mg/m²/天、大于6mg/m²/天、大于7mg/m²/天、大于8mg/m²/天、大于9mg/m²/天、大于10mg/m²/天、大于11mg/m²/天、大于12mg/m²/天、大于13mg/m²/天、大于14mg/m²/天、大于15mg/m²/天、大于16mg/m²/天、大于17mg/m²/天、大于18mg/m²/天、大于19mg/m²/天、大于20mg/m²/天、大于25mg/m²/天、大于30mg/m²/天、大于35mg/m²/天、大于40mg/m2/天、大于45mg/m²/天、大于50mg/m²/天、大于60mg/m²/天、大于70mg/m²/天、大于80mg/m²/天、大于90mg/m²/天或大于100mg/m²/天的剂量施用。在某些实施方案中，罗米地新以大于13mg/m²/天且小于18mg/m²/天的剂量施用。在一些实施方案中，罗米地新以大于10mg/m²/天且小于20mg/m²/天的剂量施用。在某些实施方案中，罗米地新每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，罗米地新每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为lbh589。在某些实施方案中，lbh589以20mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，lbh589以约1mg/天、约2mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天或约100mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，lbh589以小于1mg/天、小于2mg/天、小于5mg/天、小于10mg/天、小于15mg/天、小于20mg/天、小于25mg/天、小于30mg/天、小于35mg/天、小于40mg/天、小于45mg/天、小于50mg/天、小于60mg/天、小于70mg/天、小于80mg/天、小于90mg/天或小于100mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，lbh589以大于1mg/天、大于2mg/天、大于5mg/天、大于10mg/天、大于15mg/天、大于20mg/天、大于25mg/天、大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于60mg/天、大于70mg/天、大于80mg/天、大于90mg/天或大于100mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，lbh589以大于10mg/天且小于20mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，lbh589以大于5mg/天且小于30mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，lbh589每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，lbh589每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为pxd101。在某些实施方案中，pxd101以1000mg/m²/天的剂量施用。在一些实施方案中，pxd101以约10mg/m²/天、约15mg/m²/天、约20mg/m²/天、约50mg/m²/天、约75mg/m²/天、约100mg/m²/天、约150mg/m²/天、约200mg/m²/天、约300mg/m²/天、约400mg/m²/天、约500mg/m²/天、约600mg/m²/天、约700mg/m²/天、约800mg/m²/天、约900mg/m²/天、约1000mg/m²/天、约1100mg/m²/天、约1200mg/m²/天、约1300mg/m²/天、约1400mg/m²/天、约1500mg/m²/天、约1750mg/m²/天或约2000mg/m²/天的剂量施用。在某些实施方案中，pxd101以小于10mg/m²/天、小于15mg/m²/天、小于20mg/m²/天、小于50mg/m²/天、小于75mg/m²/天、小于100mg/m²/天、小于150mg/m²/天、小于200mg/m²/天、小于300mg/m²/天、小于400mg/m²/天、小于500mg/m²/天、小于600mg/m²/天、小于700mg/m²/天、小于800mg/m²/天、小于900mg/m²/天、小于1000mg/m²/天、小于1100mg/m²/天、小于1200mg/m²/天、小于1300mg/m²/天、小于1400mg/m²/天、小于1500mg/m²/天、小于1750mg/m²/天或小于2000mg/m²/天的剂量施用。在一些实施方案中，pxd101以大于10mg/m²/天、大于15mg/m²/天、大于20mg/m²/天、大于50mg/m²/天、大于75mg/m²/天、大于100mg/m²/天、大于150mg/m²/天、大于200mg/m²/天、大于300mg/m²/天、大于400mg/m²/天、大于500mg/m²/天、大于600mg/m²/天、大于700mg/m²/天、大于800mg/m²/天、大于900mg/m²/天、大于1000mg/m²/天、大于1100mg/m²/天、大于1200mg/m²/天、大于1300mg/m²/天、大于1400mg/m²/天、大于1500mg/m²/天、大于1750mg/m²/天或大于2000mg/m²/天的剂量施用。在某些实施方案中，pxd101以大于600mg/m²/天且小于1000mg/m²/天的剂量施用。在一些实施方案中，pxd101以大于15mg/m²/天且小于1000mg/m²/天的剂量施用。在某些实施方案中，pxd101每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，pxd101每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。

在一些实施方案中，所述hdac抑制剂为伏林司他。在某些实施方案中，伏林司他以400mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，伏林司他以约10mg/天、约20mg/天、约30mg/天、约40mg/天、约50mg/天、约60mg/天、约70mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约125mg/天、约150mg/天、约175mg/天、约200mg/天、约225mg/天、约250mg/天、约275mg/天、约300mg/天、约325mg/天、约350mg/天、约375mg/天、约400mg/天、约450mg/天、约500mg/天、约550mg/天、约600mg/天、约650mg/天、约700mg/天、约750mg/天、约800mg/天、约900mg/天或约1000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，伏林司他以小于10mg/天、小于20mg/天、小于30mg/天、小于40mg/天、小于50mg/天、小于60mg/天、小于70mg/天、小于80mg/天、小于90mg/天、小于100mg/天、小于125mg/天、小于150mg/天、小于175mg/天、小于200mg/天、小于225mg/天、小于250mg/天、小于275mg/天、小于300mg/天、小于325mg/天、小于350mg/天、小于375mg/天、小于400mg/天、小于450mg/天、小于500mg/天、小于550mg/天、小于600mg/天、小于650mg/天、小于700mg/天、小于750mg/天、小于800mg/天、小于900mg/天或小于1000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，伏林司他以大于10mg/天、大于20mg/天、大于30mg/天、大于40mg/天、大于50mg/天、大于60mg/天、大于70mg/天、大于80mg/天、大于90mg/天、大于100mg/天、大于125mg/天、大于150mg/天、大于175mg/天、大于200mg/天、大于225mg/天、大于250mg/天、大于275mg/天、大于300mg/天、大于325mg/天、大于350mg/天、大于375mg/天、大于400mg/天、大于450mg/天、大于500mg/天、大于550mg/天、大于600mg/天、大于650mg/天、大于700mg/天、大于750mg/天、大于800mg/天、大于900mg/天或大于1000mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，伏林司他以大于100mg/天且小于400mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，伏林司他以大于100mg/天且小于500mg/天的剂量施用。在某些实施方案中，伏林司他每天一次(q.d.)、每天两次(b.i.d.)或每天三次(t.i.d.)施用。在一些实施方案中，伏林司他每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次施用。

在一些实施方案中，hdac抑制剂抑制病毒阳性细胞的生长。在一些实施方案中，hdac抑制剂抑制ebv阳性细胞的生长。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂抑制ebv阳性淋巴瘤细胞的生长。在一些实施方案中，所述hdac抑制剂在约100μm、约90μm、约80μm、约75μm、约70μm、约60μm、约50μm、约40μm、约30μm、约25μm、约20μm、约10μm、约5μm、约2μm、约1μm、约900nm、约800nm、约700nm、约600nm、约500nm、约400nm、约300nm、约200nm、约100nm、约75nm、约50nm、约20nm或约10nm的浓度下具有生长抑制活性。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂在小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于75μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于25μm、小于20μm、小于10μm、小于5μm、小于2μm、小于1μm、小于900nm、小于800nm、小于700nm、小于600nm、小于500nm、小于400nm、小于300nm、小于200nm、小于100nm、小于75nm、小于50nm、小于20nm或小于10nm的浓度下具有生长抑制活性。在一些实施方案中，所述hdac抑制剂在大于100μm、大于90μm、大于80μm、大于75μm、大于70μm、大于60μm、大于50μm、大于40μm、大于30μm、大于25μm、大于20μm、大于10μm、大于5μm、大于2μm、大于1μm、大于900nm、大于800nm、大于700nm、大于600nm、大于500nm、大于400nm、大于300nm、大于200nm、大于100nm、大于75nm、大于50nm、大于20nm或大于10nm的浓度下具有生长抑制活性。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂在大于50nm且小于100nm时具有生长抑制活性。在一些实施方案中，所述hdac抑制剂在大于200nm且小于500nm时具有生长抑制活性。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂在大于100nm且小于200nm时具有生长抑制活性。

hdac抑制剂和诱导剂(诱导表达的药剂)可以直接作用于病毒基因组或通过病毒表达所需的细胞因子而间接作用于病毒基因组。例如，病毒基因表达可以通过调节病毒转录因子(如zta、rta、tat和tax)、细胞转录因子(如ap-1、ap-2、sp1、nf-κb)和其他转录激活物和/或阻抑物(因子)、共激活物和共阻抑物、组蛋白乙酰化物和脱乙酰物、dna甲基化酶和脱甲基酶、癌基因或原癌基因、或蛋白激酶c来调节。这些蛋白质起到调节并从而控制特定的病毒和/或其他细胞遗传元素的表达的作用。根据本发明的方法，对其表达的控制可以导致对感染的控制。其表达可以用诱导剂来调节的病毒和细胞来源的其他基因产物包括蛋白酶、聚合酶、逆转录酶、细胞表面受体、主要组织相容性抗原、生长因子和这些产物的组合。

某些转录因子表达的改变可影响基因表达的调节和细胞周期的调节。在乳腺癌细胞系mcf-7中，丁酸盐诱导细胞增殖的阻断，这与雌激素和催乳激素受体mrna表达的表达降低相关，从而阻断雌激素和催乳激素引起的潜在生长刺激。这些作用与egf受体的表达增加相关。也已经证明丁酸盐诱导c-myc和p53mrna的下调并上调c-fos转录因子的表达。在小鼠成纤维细胞中，丁酸盐将细胞周期阻断在g1期。当用血清、tpa或胰岛素来刺激这些细胞进行增殖时，即时早期反应转录因子c-myc和c-jun不受调节。然而，不表达晚期g1期下游基因标志物cdc-2mrna，并且防止细胞进入s期。

在一个方面，在用hdaci和抗病毒剂的组合进行任何其他治疗之前可任选地对肿瘤进行治疗。在一些实施方案中，所述抗病毒剂为阿昔洛韦、更昔洛韦或缬更昔洛韦。在一些实施方案中，所述抗病毒剂为缬更昔洛韦。在某些实施方案中，所述抗病毒剂以至少约100mg/天、200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1600mg/天、1800mg/天或2000mg/天的剂量递送。在某些实施方案中，所述抗病毒剂以约100mg/天至约2000mg/天、约200mg/天至约1500mg/天、约300mg/天至约1200mg/天、约500mg/天至约1000mg/天、约600mg/天至约1000mg/天或约800mg/天至约1000mg/天的剂量递送。在某些实施方案中，所述剂量为约800、825、850、875、900、925、950、975或1000mg/天。该剂量可以以任何便利的方式分开施用，该方式包括每日一次、两次或三次以达到每日剂量。在某些实施方案中，在用hdaci和免疫疗法治疗之前，可以使个体接受至少1周、2周、3周、4周、6周、8周或12周的hdaci和抗病毒剂治疗。在某些实施方案中，可以在用hdaci和免疫疗法治疗至少1周、2周、3周、4周、6周、8周或12周之后进行用hdaci和抗病毒剂的治疗。

hdac抑制剂与针对特定病症最有效的免疫治疗剂的特定组合可由本领域普通技术人员根据经验测试来确定，并且优选地，根据对每种药剂的作用机理的了解来确定。例如，许多rna病毒如hiv和其他逆转录病毒需要逆转录酶将其基因组转录成dna。本领域普通技术人员已知一些诱导逆转录病毒及其编码的基因(例如逆转录酶)的表达或活性的药剂。对逆转录酶具有特异性并且已经经受离体刺激和扩增的自体溶细胞性t细胞可过继转移给患者。另一个实例利用ebv的lmp-1蛋白，该蛋白在感染ebv的b细胞表面上表达。具有靶向lmp-1的嵌合抗原受体的t细胞群体可以与增加lmp-1表达的hdac抑制剂一起施用。这可以通过增加细胞上抗原的量的表达来促使嵌合抗原受体t细胞的功效增加。例如，hdac抑制剂还增加作为细胞内例如ebv胸苷激酶的病毒蛋白质的表达。hdac抑制剂可与疫苗接种、自体细胞毒性t细胞或嵌合抗原受体t细胞(其对mhc环境中的源自细胞内抗原的抗原具有特异性)组合，并改善这些疗法的总体有效性。hdac抑制剂还可以通过降低免疫系统的负调节物或检查点调节物的表达来增加免疫治疗剂的功效，所述调节物例如是在t细胞上表达的pd-1(cd279)或ctla-4；或在抗原呈递细胞上表达的b7.1(cd80)、b7.2(cd86)或pd-l1/pd-l2。这可以通过允许更强的免疫引发或免疫应答的加强来改善疫苗的功效。同样地，它们可以通过减少通过这些受体传播的负反馈，使用自体或异源细胞来改善过继性t细胞疗法的功效。hdac抑制剂还可以通过增加肿瘤细胞表面上表达的抗原的丰度来直接作用于肿瘤细胞，所述抗原可被抗体靶向，从而通过补体或抗体依赖性细胞毒性引起肿瘤细胞杀伤的增加。

在一些实施方案中，在治疗24h后，hdac抑制剂诱导病毒基因表达超过4倍。在某些实施方案中，在治疗24h后，hdac抑制剂诱导tk或ebv-pk表达超过4倍。在一些实施方案中，hdac抑制剂在约48h、约36h、约24h、约18h、约12h、约8h、约6h、约4h、约3h、约2h、约1h或约30分钟后诱导病毒基因表达。在某些实施方案中，hdac抑制剂在小于48h、小于36h、小于24h、小于18h、小于12h、小于8h、小于6h、小于4h、小于3h、小于2h、小于1h或小于30分钟内诱导病毒基因表达。在一些实施方案中，hdac抑制剂在大于48h、大于36h、大于24h、大于18h、大于12h、大于8h、大于6h、大于4h、大于3h、大于2h、大于1h或大于30分钟内诱导病毒基因表达。在某些实施方案中，hdac抑制剂在大于30分钟且小于24h后诱导病毒基因表达。

在某些实施方案中，hdac抑制剂在小于500nm的浓度下能够诱导基因表达。在一些实施方案中，所述诱导剂为hdac抑制剂。在某些实施方案中，所述诱导剂能够诱导tk或ebv-pk表达。在某些实施方案中，诱导剂在约100μm、约90μm、约80μm、约75μm、约70μm、约60μm、约50μm、约40μm、约30μm、约25μm、约20μm、约10μm、约5μm、约2μm、约1μm、约900nm、约800nm、约700nm、约600nm、约500nm、约400nm、约300nm、约200nm、约100nm、约75nm、约50nm、约20nm或与10nm的浓度下能够诱导基因表达。在一些实施方案中，诱导剂在小于100μm、小于90μm、小于80μm、小于75μm、小于70μm、小于60μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于25μm、小于20μm、小于10μm、小于5μm、小于2μm、小于1μm、小于900nm、小于800nm、小于700nm、小于600nm、小于500nm、小于400nm、小于300nm、小于200nm、小于100nm、小于75nm、小于50nm、小于20nm或小于10nm的浓度下能够诱导基因表达。在某些实施方案中，诱导剂在大于100μm、大于90μm、大于80μm、大于75μm、大于70μm、大于60μm、大于50μm、大于40μm、大于30μm、大于25μm、大于20μm、大于10μm、大于5μm、大于2μm、大于1μm、大于900nm、大于800nm、大于700nm、大于600nm、大于500nm、大于400nm、大于300nm、大于200nm、大于100nm、大于75nm、大于50nm、大于20nm或大于10nm的浓度下能够诱导基因表达。在一些实施方案中，诱导剂在大于50nm且小于100nm的浓度下能够诱导基因表达。在某些实施方案中，诱导剂在大于200nm且小于500nm的浓度下能够诱导基因表达。在一些实施方案中，诱导剂在大于100nm且小于200nm时能够诱导基因表达。

在一些实施方案中，hdac抑制剂在大于1h且小于6h后诱导病毒基因表达。在某些实施方案中，hdac抑制剂诱导约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约12倍、约15倍、约20倍、约25倍、约30倍、约35倍、约40倍、约45倍或约50倍的病毒基因表达。在一些实施方案中，hdac抑制剂诱导小于2倍、小于3倍、小于4倍、小于5倍、小于6倍、小于7倍、小于8倍、小于9倍、小于10倍、小于12倍、小于15倍、小于20倍、小于25倍、小于30倍、小于35倍、小于40倍、小于45倍或小于50倍的病毒基因表达。在某些实施方案中，hdac抑制剂诱导大于2倍、大于3倍、大于4倍、大于5倍、大于6倍、大于7倍、大于8倍、大于9倍、大于10倍、大于12倍、大于15倍、大于20倍、大于25倍、大于30倍、大于35倍、大于40倍、大于45倍或大于50倍的病毒基因表达。在一些实施方案中，hdac抑制剂诱导大于2倍且小于50倍的病毒基因表达。在某些实施方案中，hdac抑制剂诱导大于5倍且小于40倍的病毒基因表达。

在某些实施方案中，所述hdac抑制剂可诱导hsv的ul1、ul2、ul3、ul4、ul5、ul6、ul7、ul8、ul9、ul10、ul11、ul12、ul13、ul14、ul15、ul16、ul17、ul18、ul19、ul20、ul21、ul22、ul23、ul24、ul25、ul26、ul27、ul28、ul29、ul30、ul31、ul32、ul33、ul34、ul35、ul36、ul37、ul38、ul39、ul40、ul41、ul42、ul43、ul44、ul45、ul46、ul47、ul48、ul49、ul50、ul51、ul52、ul53、ul54、ul55、ul56、us1、us2、us3、us4、us5、us6、us7、us8、us9、us10、us11、us12、rs1、icp0、lrp1、lrp2、rl1或lat基因的表达。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂可诱导ebv的bdlf1、bfrf3、borf1、bbrf1、bdrf1、bllf1、bxlf2、balf4、balf4、balf4、bzlf2、bbrf3、bilf2、blrf1、bdlf3、bkrf2、bmrf2、bplf1、bglf2、bolf1、bvrf1、bblf1、bglf1、bsrf1、bglf4、bnrf1、blrf2、brrf2、bdlf2、bkrf4、borf2、balf2、bxlf1、bmrf1、ebna-1、ebna-2、ebna-3a、ebna-3b、ebna-3c、ebna-lp、lmp-1、lmp-2a、lmp-2b、bnlf2、bzlf1或brlf1基因的表达。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂可诱导cmv的us1、us10、us11、us12、us2、us3、us6、us7、us8、us9、irs1、rl1、rl10、rl11、rl12、rl13、rl2、rl4、rl6、rl9、trs1、ul10、ul100、ul102、ul103、ul104、ul105、ul108、ul109、ul11、ul110、ul111a、ul112、ul113、ul114、ul115、ul116、ul117、ul119、ul12、ul121、ul122、ul123、ul124、ul127、ul129、ul13、ul130、ul132、ul14、ul146、ul147、ul15、ul16、ul17、ul18、ul19、ul2、ul20、ul20a、ul21、ul23、ul24、ul25、ul26、ul27、ul28、ul29、ul3、ul30、ul31、ul32、ul33、ul34、ul35、ul36、ul37.1、ul37.3、ul38、ul39、ul4、ul42、ul43、ul44、ul45、ul46、ul47、ul48、ul48.5、ul49、ul5、ul50、ul51、ul52、ul53、ul54、ul55、ul56、ul57、ul59、ul6、ul60、ul62、ul64、ul65、ul67、ul69、ul7、ul70、ul71、ul72、ul73、ul74、ul75、ul76、ul77、ul78、ul79、ul8、ul80、ul82、ul83、ul84、ul85、ul86、ul87、ul88、ul89.1、ul89.2、ul9、ul90、ul91、ul92、ul93、ul94、ul95、ul96、ul97、ul98、ul99、us13、us14、us15、us16、us17、us18、us19、us20、us21、us22、us23、us24、us25、us26、us27、us28、us29、us30、us31、us32、us33或us34基因的表达。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂可以诱导hiv的gag、pol、env、tat、rev、nef、vpr、vif或vpu基因的表达。

在某些实施方案中，所述hdac抑制剂改变细胞表面上免疫共刺激分子或检查点调节物的表达。通过改变作为正调节物的共刺激分子的表达，hdac将通过增加依赖于共刺激或引发的诸如疫苗的免疫疗法的功效来加强治疗。hdac抑制剂还可以影响被称为检查点抑制物的负抑制物的转录/细胞表面表达。在肿瘤细胞上表达的检查点抑制物(例如pdl-1或pdl-2)与它们在免疫效应细胞上的配体(例如，t细胞上的pd-1)接合以抑制免疫应答。当在肿瘤或慢性感染的细胞上表达时，该接合允许这些细胞逃避免疫监视，并降低诸如用过继转移的免疫细胞或肿瘤相关抗原特异性抗体治疗的免疫疗法的效果。

检查点分子是在免疫系统中起作用以增加或减少免疫应答的分子。增加免疫应答的检查点分子包括：例如cd27、cd28、icoscd40、ox40、gitr、cd122和cd137。减少免疫应答的检查点分子(例如，检查点抑制物)包括：例如ctla4、pd-1、pdl-1、pdl-2、tim-3、vista、kir、ido、a2ar、b7-h3、b7-h4、btla、tigit或cd155。本文所述的方法包括将hdac抑制剂与拮抗检查点抑制物活性的分子(例如，抗体、多肽或小分子)联合施用。在某些实施方案中，所述检查点抑制物是结合pd-l1、pd-l2、ctla-4或pd-1的抗体或多肽。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂包括chr-3996(vrx-3996)。在某个实施方案中，该方法包括施用chr-3996(vrx-3996)和抗pd-1抗体。在某个实施方案中，该方法包括施用chr-3996(vrx-3996)和抗pd-l1抗体。在某个实施方案中，该方法包括施用chr-3996(vrx-3996)和抗pd-l2抗体。在某些实施方案中，所述抗pd-1抗体为纳武单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗或其任何组合。在某些实施方案中，所述抗pd-1结合多肽为amp-514、aunp-12或其任何组合。

在某些实施方案中，所述hdac抑制剂增加负免疫调节物或检查点抑制物的表达，从而允许检查点抑制物拮抗剂分子和抗体的功效增加。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-1。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为ctla-4。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l1。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l2。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为tim-3。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为vista。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为kir。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为ido。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为a2ar。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为b7-h3。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为b7-h4。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为btla。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为cd155。与单独用媒介物处理的相同细胞相比，hdac抑制剂可使癌性或潜伏感染细胞的检查点抑制物表达增加至少25％、50％、75％、100％、200％、300％或更多。

在某些实施方案中，所述hdac抑制剂降低负免疫调节物或检查点抑制物的表达。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-1。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为ctla-4。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l1。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为pd-l2。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为tim-3。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为vista。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为kir。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为ido。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为a2ar。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为b7-h3。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为b7-h4。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为btla。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为tigit。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为cd155。与单独用媒介物处理的相同细胞相比，hdac抑制剂可使癌性或潜伏感染细胞的检查点抑制物表达降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或更多。

在某些实施方案中，所述hdac抑制剂增加正免疫调节物的表达。在某些实施方案中，所述正调节物为cd28。在某些实施方案中，所述正调节物为cd40。在某些实施方案中，所述正调节物为cd40l。在某些实施方案中，所述正调节物为ox40。在某些实施方案中，所述正调节物为40l。在某些实施方案中，所述正调节物为icos。在某些实施方案中，所述正调节物为icos-l。在某些实施方案中，所述正调节物为b7.1。在某些实施方案中，所述正调节物为b7.2。与单独用媒介物处理的相同细胞相比，hdac抑制剂可使癌性或潜伏感染细胞的正免疫调节物表达增加至少25％、50％、75％、100％、200％、300％或更多。

cd4+t调节性细胞对免疫应答进行负调节。减少cd4+treg是增加对免疫疗法的治疗响应的重要策略。foxp3是调节性t细胞表型的转录调节物。在某些实施方案中，本文所述的hdac抑制剂减少foxp3+，cd4+t调节性细胞群体。在某些实施方案中，本文所述的hdac抑制剂将foxp3+，cd4+t调节性细胞群体减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或更多。在hdac抑制剂给药之后但在免疫疗法之前，这些t细胞群体可在个体中减少。在某些实施方案中，与用安慰剂治疗的个体相比，本文所述的hdac抑制剂在用hdac抑制剂治疗的个体中将foxp3+，cd4+t调节性细胞群体减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更多。在某些实施方案中，与用媒介物对照处理或未予处理的pbmc相比，本文所述的hdac抑制剂使离体培养的外周血单核细胞中的foxp3+，cd4+t调节性细胞群体减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或更多。

免疫治疗剂

在某些实施方案中，所述免疫治疗剂导致个体的免疫系统激活。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为生物药物。在某些实施方案中，免疫治疗剂为细胞因子。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为趋化因子。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂结合并拮抗检查点抑制物。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为抗体。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为单克隆抗体。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为人源化单克隆抗体。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为抗体-药物缀合物。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为双特异性抗体。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为疫苗。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为抗原呈递细胞。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为树突细胞。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为b细胞。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为巨噬细胞。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为t细胞。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为γ-δt细胞。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为cd8+t细胞。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为cd4+t细胞。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为自体t细胞。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为异源t细胞。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为具有遗传修饰的抗原受体的t细胞。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为嵌合抗原受体。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为具有嵌合抗原受体的t细胞。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂对病毒编码的多肽是特异性的。在某些实施方案中，免疫治疗剂对ebv编码的多肽是特异性的。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂对lmp-1是特异性的。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂对lmp-2是特异性的。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为卡介苗(bacilluscalmette-guérin)。

在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为检查点抑制物拮抗剂。该拮抗剂可以是抗体、结合分子(例如，dna片段或适体)或小分子抑制剂。在某些实施方案中，所述检查点抑制物拮抗剂为pd-1抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物拮抗剂为ctla-4抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物拮抗剂为pd-l1抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物拮抗剂为pd-l2抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物拮抗剂为tim-3抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为vista抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为kir抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为ido抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为a2ar抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为b7-h3抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为b7-h4抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为btla抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为tigit抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物为cd155抗体。在某些实施方案中，所述检查点抑制物拮抗剂为hippo信号传导途径的抑制剂。

在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为单克隆抗体。在某些实施方案中，所述单克隆抗体为兰罗利珠单抗(lambrolizumab)、度丕卢单抗(dupilumab)、它布鲁单抗(tabalumab)、加利昔单抗(galiximab)、普立木单抗(pritumumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、阿麦妥昔单抗(amatuximab)、coltuximabravtansine、恩司昔单抗(ensituximab)、拉-英达西单抗(indatuximabravtansine)、isatuximab、mirvetuximabsoravtansine、司妥昔单抗(siltuxima)、ublituximab、zatuximab、欧特西珠单抗(ontuxizumab)、帕束妥昔珠单抗(pasotuxizumab)、安妥单抗(anetumabravtansine)、阿斯万卡单抗(ascrinvacumab)、可那木单抗(conatumumab)、达雷木单抗(daratumumab)、度夫芦单抗(durvalumab)、度司荼单抗(dusigitumab)、依格珠单抗(elgemtumab)、ganitumab、尹马鲁单抗(imalumab)、英杜斯妥单抗(indusatumabvedotin)、来沙木单抗(lexatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、纳鲁特单抗(narnatumab)、奈弗库单抗(nesvacumab)、纳武单抗(nivolumab)、olaratum、parsatuzumab、帕曲土单抗(patritumab)、radretumab、robatumuma、色瑞班妥单抗(seribantumab)、它瑞妥单抗(tarextumab)、替西木单抗(ticilimumab)(曲美木单抗(tremelimumab))、tovetumab、曲美木单抗(tremelimumab)、vantictumab、阿比特珠单抗(abituzumab)、培化阿珠单抗(alacizumabpegol)、阿特珠单抗(atezolizumab)、cbr96-多柔比星免疫缀合物、克锥特珠单抗(codrituzumab)、德姆茨单抗(demcizumab)、地宁图珠单抗(denintuzumabmafodotin)、依麻特珠单抗(emactuzumab)、依米特珠单抗(emibetuzumab)、enoblituzumab、尹戈妥珠单抗(imgatuzumab)、伊珠单抗奥加米星(inotuzumabozogamicin)、利伐特珠单抗(lifastuzumabvedotin)、林妥珠单抗(lintuzuma)、莫-洛伏珠单抗(lorvotuzumabmertansin)、lumretuzumab、margetuximab、莫加珠单抗(mogamulizumab)、ocaratuzumab、奥纳珠单抗(onartuzumab)、莫奥珠单抗(oportuzumabmonatox)、奥特托珠单抗(otlertuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、匹伐珠单抗(pinatuzumabvedotin)、波拉妥珠单抗(polatuzumabvedotin)、沙斯妥珠单抗(sacituzumabgovitecan)、samalizumab、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、tacatuzumabtetraxetan、替加珠单抗(tigatuzumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、vandortuzumabvedotin、凡诺西珠单抗(vanucizumab)、vorsetuzumabmafodotin、匹狄立珠单抗(pidilizumab)、drozitumab、伊库克单抗(icrucumab)、乌瑞鲁单抗(urelumab)、达洛珠单抗(dalotuzumab)、恩凡珠单抗(enavatuzumab)、ficlatuzumab、派姆单抗(pembrolizumab)、恩夫图单抗(enfortumabvedotin)、巴维昔单抗(bavituximab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、莫坎妥珠单抗(cantuzumabravtansine)、森纳西珠单抗(sonepcizumab)、妥韦单抗(tuvirumab)、鲁昔单抗(lumiliximab)、奥法木单抗(ofatumumab)、tgn1412、吉瑞昔单抗(girentuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、美妥珠单抗(cantuzumabmertansine)、伏妥莫单抗(votumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、瑞加韦单抗(regavirumab)、司韦单抗(sevirumab)、奥昔珠单抗(otelixizumab)、imab362、贝伦妥单抗-维多汀(brentuximabvedotin)、达西珠单抗(dacetuzumab)、乌克普鲁单抗(ulocuplumab)、替妥木单抗(teprotumumab)、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿托木单抗(atorolimumab)、伊妥木单抗(iratumumab)、tnx-650、阿托珠单抗(afutuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、依美昔单抗(ecromeximab)、trbs07、flanvotumab、伊匹木单抗(ipilimumab)、格莱木单抗-维多汀(glembatumumabvedotin)、埃达珠单抗(etaracizumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、依洛珠单抗(elotuzumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)、鲁卡木单抗(lucatumumab)、定妥昔单抗(dinutuximab)、贝利木单抗(belimumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、奈昔木单抗(necitumumab)、卡鲁单抗(carlumab)、罗姆珠单抗(romosozumab)、地舒单抗(denosumab)、法利珠单抗(farletuzumab)、pankomab、sofituzumabvedotin、泊西他珠单抗(citatuzumabbogatox)、clivatuzumabtetraxetan、阿昔单抗(abciximab)、达克珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、阿德木单抗(adecatumumab)、derlotuximabbiotin、芦利珠单抗(ruplizumab)、克立昔单抗(clenoliximab)、卡那奴单抗(canakinumab)、弗乐提单抗(fletikumab)、mavrilimumab、希鲁库单抗(sirukumab)、ald518、阿利珠单抗(atlizumab)(托珠单抗(tocilizumab))、clazakizumab、英利昔单抗(infliximab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、扎木单抗(zanolimumab)、戈利木单抗(golimumab)、萨里单抗(sarilumab)、阿达木单抗(adalimumab)、非扎奴单抗(fezakinumab)、伏洛昔单抗(volociximab)、西妥木单抗(cixutumumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、利妥木单抗(rilotumumab)、英妥木单抗(intetumumab)、莫-比伐珠单抗(bivatuzumabmertansine)、扎芦木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、安弗露单抗(anifrolumab)、罗利珠单抗(rontalizumab)、美替木单抗(metelimumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)或帕特利珠单抗(pateclizumab)。在某些实施方案中，所述单克隆抗体为bms-936559、msb0010718c或medi4736。

在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于10mg/天。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于9mg/天。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于8mg/天。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于7mg/天。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于6mg/天。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于5mg/天。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于4mg/天。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于3mg/天。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于2mg/天。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于1mg/天。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于0.5mg/天。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于20mg/周。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于15mg/周。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于10mg/周。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于9mg/周。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于8mg/周。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于7mg/周。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于6mg/周。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于5mg/周。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于4mg/周。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于3mg/周。在某些实施方案中，单克隆抗体的剂量小于2mg/周。在某些实施方案中，所述单克隆抗体经静脉内递送。在某些实施方案中，所述单克隆抗体被直接递送至肿瘤部位。

在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为细胞因子。在某些实施方案中，该细胞因子为干扰素。在某些实施方案中，该细胞因子为干扰素α。在某些实施方案中，该细胞因子为干扰素β。在某些实施方案中，该细胞因子为干扰素γ。在某些实施方案中，该细胞因子为白介素。在某些实施方案中，该细胞因子为白介素1。在某些实施方案中，该细胞因子为白介素2。在某些实施方案中，该细胞因子为造血生长因子。

在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为疫苗。本文提供的疫苗包括包含灭活或减毒病毒的典型疫苗、全细胞细菌制品或纯化细菌或病毒抗原的无细胞制品。在某些实施方案中，该抗原包含1种或多种合成的、纯化的或分离的多肽。在某些实施方案中，该多肽为疾病为病毒肽。在某些实施方案中，该病毒多肽来自ebv。在某些实施方案中，该病毒多肽来自cmv。在某些实施方案中，该病毒多肽来自hhv8。在某些实施方案中，所述疫苗包含1种或多种合成的、纯化的或分离的蛋白质。在某些实施方案中，该蛋白质为病毒蛋白质。在某些实施方案中，该病毒蛋白质来自ebv。在某些实施方案中，该病毒蛋白质来自cmv。在某些实施方案中，该病毒蛋白质来自hhv8。在某些实施方案中，所述细菌抗原来自能够确立持续性病毒感染的细菌。在某些实施方案中，所述细菌抗原来自结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、幽门螺杆菌或疏螺旋体属细菌。在某些实施方案中，所述疫苗是基于细胞的。在某些实施方案中，所述疫苗是基于抗原呈递细胞的。在某些实施方案中，所述疫苗是基于细胞的。在某些实施方案中，所述疫苗是基于树突细胞的。在某些实施方案中，所述疫苗是基于b细胞的。

在某些实施方案中，所述疫苗可包含源自病毒或细菌基因的蛋白质、蛋白质片段、多肽或肽。在某些实施方案中，所述蛋白质、蛋白质片段、多肽或肽源自hsv的ul1、ul2、ul3、ul4、ul5、ul6、ul7、ul8、ul9、ul10、ul11、ul12、ul13、ul14、ul15、ul16、ul17、ul18、ul19、ul20、ul21、ul22、ul23、ul24、ul25、ul26、ul27、ul28、ul29、ul30、ul31、ul32、ul33、ul34、ul35、ul36、ul37、ul38、ul39、ul40、ul41、ul42、ul43、ul44、ul45、ul46、ul47、ul48、ul49、ul50、ul51、ul52、ul53、ul54、ul55、ul56、us1、us2、us3、us4、us5、us6、us7、us8、us9、us10、us11、us12、rs1、icp0、lrp1、lrp2、rl1或lat基因。在某些实施方案中，所述蛋白质、蛋白质片段、多肽或肽源自ebv的bdlf1、bfrf3、borf1、bbrf1、bdrf1、bllf1、bxlf2、balf4、balf4、balf4、bzlf2、bbrf3、bilf2、blrf1、bdlf3、bkrf2、bmrf2、bplf1、bglf2、bolf1、bvrf1、bblf1、bglf1、bsrf1、bglf4、bnrf1、blrf2、brrf2、bdlf2、bkrf4、borf2、balf2、bxlf1、bmrf1、ebna-1、ebna-2、ebna-3a、ebna-3b、ebna-3c、ebna-lp、lmp-1、lmp-2a、lmp-2b、bnlf2、bzlf1或brlf1基因。在某些实施方案中，所述蛋白质、蛋白质片段、多肽或肽源自cmv的us1、us10、us11、us12、us2、us3、us6、us7、us8、us9、irs1、rl1、rl10、rl11、rl12、rl13、rl2、rl4、rl6、rl9、trs1、ul10、ul100、ul102、ul103、ul104、ul105、ul108、ul109、ul11、ul110、ul111a、ul112、ul113、ul114、ul115、ul116、ul117、ul119、ul12、ul121、ul122、ul123、ul124、ul127、ul129、ul13、ul130、ul132、ul14、ul146、ul147、ul15、ul16、ul17、ul18、ul19、ul2、ul20、ul20a、ul21、ul23、ul24、ul25、ul26、ul27、ul28、ul29、ul3、ul30、ul31、ul32、ul33、ul34、ul35、ul36、ul37.1、ul37.3、ul38、ul39、ul4、ul42、ul43、ul44、ul45、ul46、ul47、ul48、ul48.5、ul49、ul5、ul50、ul51、ul52、ul53、ul54、ul55、ul56、ul57、ul59、ul6、ul60、ul62、ul64、ul65、ul67、ul69、ul7、ul70、ul71、ul72、ul73、ul74、ul75、ul76、ul77、ul78、ul79、ul8、ul80、ul82、ul83、ul84、ul85、ul86、ul87、ul88、ul89.1、ul89.2、ul9、ul90、ul91、ul92、ul93、ul94、ul95、ul96、ul97、ul98、ul99、us13、us14、us15、us16、us17、us18、us19、us20、us21、us22、us23、us24、us25、us26、us27、us28、us29、us30、us31、us32、us33或us34基因。在某些实施方案中，所述蛋白质、蛋白质片段、多肽或肽源自hiv的gag、pol、env、tat、rev、nef、vpr、vif或vpu基因。

在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为t细胞。该t细胞可以是α-βt细胞或γ-δt细胞。可以刺激t细胞在体外扩增并过继转移至有需要的个体。过继转移的t细胞可以是患者自身的t细胞(例如，自体的)或源自患者以外的个体(例如，异源的)。可以在抗原和一种或多种细胞因子的存在下扩增或刺激这些细胞。任选地，可以用hdac抑制剂处理这些细胞以减少抑制性t细胞表型(例如，分泌il-10的t细胞或foxp3+t细胞)。在某些实施方案中，所述hdac抑制剂包含(2-(6-{[(6-氟喹啉-2-基)甲基]氨基}-3-氮杂双环己-3-基)-n-羟基嘧啶-5-甲酰胺)。在某些实施方案中，所述t细胞已经被遗传修饰。在某些实施方案中，所述t细胞对于被治疗的个体是自体的。在某些实施方案中，所述t细胞对于被治疗的个体是异源的(同种异体的)。

在某些实施方案中，所述t细胞表达嵌合抗原受体(cart细胞)。cart细胞是表达细胞表面多肽的细胞系，该细胞表面多肽包含抗原结合部分(靶向域)、跨膜域和增强t细胞效应子功能的细胞内信号传导域。在某些实施方案中，所述cart细胞具有包含源自抗体分子的氨基酸残基的靶向域。在某些实施方案中，所述靶向域对α-叶酸受体、caix、cd19、cd20、cd22、cd30、cd33、cd44v7/8、cea、egp-2、egp-40、erb-b2、erb-b2、erb-b3、erb-b4、fbp、胎儿乙酰胆碱受体、gd2、gd3、her2/neu、il-13r-a2、kdr、κ轻链、ley、l1细胞粘附分子、mage-a1、间皮素、鼠cmv感染的细胞、muc1、nkg2d配体、癌胚抗原(h5t4)、psca、psma、被mabige靶向的taa、tag-72或vegf-r2是特异性的。在某些实施方案中，所述cart细胞具有包含信号传导域的靶向受体。在某些实施方案中，所述信号传导域包含cd3、cd28、ox40、41-bb、zap70、pi3k、traf2或cd137。在某些实施方案中，所述靶向域对诸如由细菌或病毒表达的多肽的病毒或细菌相关抗原是特异性的。在某个实施方案中，所述cart细胞是通用型cart细胞。通用型cart细胞是已被工程化以用于多个不同个体的同种异体细胞。

在某些实施方案中，所述cart细胞具有对源自病毒基因的蛋白质、蛋白质片段、多肽或肽具有特异性的靶向受体。在某些实施方案中，所述蛋白质、蛋白质片段、多肽或肽源自hsv的ul1、ul2、ul3、ul4、ul5、ul6、ul7、ul8、ul9、ul10、ul11、ul12、ul13、ul14、ul15、ul16、ul17、ul18、ul19、ul20、ul21、ul22、ul23、ul24、ul25、ul26、ul27、ul28、ul29、ul30、ul31、ul32、ul33、ul34、ul35、ul36、ul37、ul38、ul39、ul40、ul41、ul42、ul43、ul44、ul45、ul46、ul47、ul48、ul49、ul50、ul51、ul52、ul53、ul54、ul55、ul56、us1、us2、us3、us4、us5、us6、us7、us8、us9、us10、us11、us12、rs1、icp0、lrp1、lrp2、rl1或lat基因。在某些实施方案中，所述蛋白质、蛋白质片段、多肽或肽源自ebv的bdlf1、bfrf3、borf1、bbrf1、bdrf1、bllf1、bxlf2、balf4、balf4、balf4、bzlf2、bbrf3、bilf2、blrf1、bdlf3、bkrf2、bmrf2、bplf1、bglf2、bolf1、bvrf1、bblf1、bglf1、bsrf1、bglf4、bnrf1、blrf2、brrf2、bdlf2、bkrf4、borf2、balf2、bxlf1、bmrf1、ebna-1、ebna-2、ebna-3a、ebna-3b、ebna-3c、ebna-lp、lmp-1、lmp-2a、lmp-2b、bnlf2、bzlf1或brlf1基因。在某些实施方案中，所述蛋白质、蛋白质片段、多肽或肽源自cmv的us1、us10、us11、us12、us2、us3、us6、us7、us8、us9、irs1、rl1、rl10、rl11、rl12、rl13、rl2、rl4、rl6、rl9、trs1、ul10、ul100、ul102、ul103、ul104、ul105、ul108、ul109、ul11、ul110、ul111a、ul112、ul113、ul114、ul115、ul116、ul117、ul119、ul12、ul121、ul122、ul123、ul124、ul127、ul129、ul13、ul130、ul132、ul14、ul146、ul147、ul15、ul16、ul17、ul18、ul19、ul2、ul20、ul20a、ul21、ul23、ul24、ul25、ul26、ul27、ul28、ul29、ul3、ul30、ul31、ul32、ul33、ul34、ul35、ul36、ul37.1、ul37.3、ul38、ul39、ul4、ul42、ul43、ul44、ul45、ul46、ul47、ul48、ul48.5、ul49、ul5、ul50、ul51、ul52、ul53、ul54、ul55、ul56、ul57、ul59、ul6、ul60、ul62、ul64、ul65、ul67、ul69、ul7、ul70、ul71、ul72、ul73、ul74、ul75、ul76、ul77、ul78、ul79、ul8、ul80、ul82、ul83、ul84、ul85、ul86、ul87、ul88、ul89.1、ul89.2、ul9、ul90、ul91、ul92、ul93、ul94、ul95、ul96、ul97、ul98、ul99、us13、us14、us15、us16、us17、us18、us19、us20、us21、us22、us23、us24、us25、us26、us27、us28、us29、us30、us31、us32、us33或us34基因。在某些实施方案中，所述蛋白质、蛋白质片段、多肽或肽源自hiv的gag、pol、env、tat、rev、nef、vpr、vif或vpu基因。

在某些实施方案中，所述cart细胞通过静脉内输注施用。在某些实施方案中，施用约1x10⁵个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约2x10⁵个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约3x10⁵个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约4x10⁵个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约5x10⁵个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约6x10⁵个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约7x10⁵个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约8x10⁵个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约9x10⁵个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约1x10⁶个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约2x10⁶个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约3x10⁶个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约4x10⁶个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约5x10⁶个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约6x10⁶个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约7x10⁶个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约8x10⁶个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约9x10⁶个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约1x10⁷个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约2x10⁷个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约3x10⁷个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约4x10⁷个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约5x10⁵个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约6x10⁶个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约7x10⁷个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约8x10⁷个细胞/m²。在某些实施方案中，施用约9x10⁷个细胞/m²。

在某些实施方案中，cart细胞每天施用一次。在某些实施方案中，cart细胞每周施用一次。在某些实施方案中，cart细胞每个月施用一次。在某些实施方案中，cart细胞每周施用两次。在某些实施方案中，cart细胞每个月施用两次。在某些实施方案中，cart细胞每周施用三次。在某些实施方案中，cart细胞每个月施用三次。在某些实施方案中，cart细胞每个月施用四次。

在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为使肿瘤对免疫细胞杀伤敏感的小分子。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为蛋白酶体抑制剂。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米(ixazomib)。在某些实施方案中，所述免疫治疗剂为阿扎胞苷

癌症

在某些实施方案中，本发明的方法用于癌症的治疗。在某些实施方案中，本发明的方法用于增强癌症的治疗。在某些实施方案中，所述癌症为急性淋巴母细胞性白血病，成人；急性淋巴母细胞性白血病，儿童；急性髓样白血病，成人；急性髓样白血病，儿童；肾上腺皮质癌；肾上腺皮质癌，儿童；青春期癌症；aids相关癌症；aids相关淋巴瘤；肛门癌；阑尾癌；星形细胞瘤，儿童；非典型畸胎样/横纹肌样瘤，儿童，中枢神经系统；基底细胞癌；胆管癌，肝外；膀胱癌；膀胱癌，儿童；骨癌，骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤；脑干胶质瘤，儿童；脑瘤，成人；脑瘤，脑干胶质瘤，儿童；脑瘤，中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤，儿童；脑瘤，中枢神经系统胚胎瘤，儿童；脑瘤，星形细胞瘤，儿童；脑瘤，颅咽管瘤，儿童；脑瘤，室管膜母细胞瘤，儿童；脑瘤，室管膜瘤，儿童；脑瘤，髓母细胞瘤，儿童；脑瘤，髓上皮瘤，儿童；脑瘤，中度分化的松果体实质瘤，儿童；脑瘤，幕上原始神经外胚层瘤和松果体母细胞瘤，儿童；脑和脊髓瘤，儿童(其他)；乳腺癌；乳腺癌和妊娠；乳腺癌，儿童；乳腺癌，男性；支气管瘤，儿童；伯基特淋巴瘤；类癌瘤，儿童；类癌瘤，胃肠；原发部位不明癌；中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤，儿童；中枢神经系统胚胎瘤，儿童；中枢神经系统(cns)淋巴瘤，原发性；宫颈癌；宫颈癌，儿童；儿童癌症；脊索瘤，儿童；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓性白血病；慢性脊髓增生性病症；结肠癌；结直肠癌，儿童；颅咽管瘤，儿童；皮肤t细胞淋巴瘤；胚胎瘤，中枢神经系统，儿童；子宫内膜癌；室管膜母细胞瘤，儿童；室管膜瘤，儿童；食管癌；食管癌，儿童；鼻腔神经胶质瘤，儿童；尤因肉瘤肿瘤家族；颅外生殖细胞瘤，儿童；性腺外生殖细胞瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑色素瘤；眼癌，视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胃癌；胃癌，儿童；胃肠道类癌瘤；胃肠道间质瘤(gist)；胃肠道间质细胞瘤，儿童；生殖细胞瘤，颅外，儿童；生殖细胞瘤，性腺外；生殖细胞瘤，卵巢；妊娠滋养细胞瘤；胶质瘤，成人；胶质瘤，儿童脑干；毛细胞白血病；头颈癌；心脏癌，儿童；肝细胞(肝)癌，成人(原发性)；肝细胞(肝)癌，儿童(原发性)；组织细胞增多症，朗格汉斯细胞；霍奇金淋巴瘤，成人；霍奇金淋巴瘤，儿童；下咽癌；眼内黑色素瘤；胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)；卡波西肉瘤；肾(肾细胞)癌；肾癌，儿童；朗格汉斯细胞增生症；喉癌；喉癌，儿童；急性淋巴母细胞性白血病，成人；急性淋巴母细胞性白血病，儿童；急性髓样白血病，成人；急性髓样白血病，儿童；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓性白血病；白血病，毛细胞；唇和口腔癌；肝癌，成人(原发性)；肝癌，儿童(原发性)；肺癌，非小细胞；肺癌，小细胞；淋巴瘤，aids相关；淋巴瘤，伯基特；淋巴瘤，皮肤t细胞；淋巴瘤，霍奇金，成人；淋巴瘤，霍奇金，儿童；淋巴瘤，非霍奇金，成人；淋巴瘤，非霍奇金，儿童；淋巴瘤，原发性中枢神经系统(cns)；巨球蛋白血症，瓦尔登斯特伦；骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤；髓母细胞瘤，儿童；髓上皮瘤，儿童；黑色素瘤；黑色素瘤，眼内(眼)；梅克尔细胞癌；间皮瘤，成人恶性；间皮瘤，儿童；原发隐匿性转移鳞状颈癌；口癌；多发性内分泌瘤综合征，儿童；多发性骨髓瘤/浆细胞瘤；蕈样肉芽肿病；骨髓增生异常综合征；骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤；髓性白血病，慢性；髓样白血病，成人急性；髓样白血病，儿童急性；骨髓瘤，多发性；骨髓增生性病症，慢性；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；鼻咽癌，儿童；神经母细胞瘤；非霍奇金淋巴瘤，成人；非霍奇金淋巴瘤，儿童；非小细胞肺癌；口癌，儿童；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌，儿童；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞瘤；卵巢低恶性潜在肿瘤；胰腺癌；胰腺癌，儿童；胰腺癌，胰岛细胞瘤；乳头状瘤病，儿童；鼻窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；咽癌；中度分化的松果体实质瘤，儿童；松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤，儿童；垂体瘤；浆细胞瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤，儿童；妊娠和乳腺癌；原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；肾盂和输尿管癌，移行细胞癌；具有染色体15改变的呼吸道癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤，儿童；涎腺癌；涎腺癌，儿童；肉瘤，尤因肉瘤肿瘤家族；肉瘤，卡波西；肉瘤，软组织，成人；肉瘤，软组织，儿童；肉瘤，子宫；塞扎里综合征；皮肤癌(非黑色素瘤)；皮肤癌，儿童；皮肤癌(黑色素瘤)；皮肤癌，梅克尔细胞；小细胞肺癌；小肠癌；软组织肉瘤，成人；软组织肉瘤，儿童；鳞状细胞癌；原发隐匿性鳞状颈瘤，转移性；胃癌；幕上原始神经外胚层瘤，儿童；t细胞淋巴瘤，皮肤；睾丸癌；喉癌；胸腺瘤和胸腺癌；甲状腺癌；甲状腺癌，儿童；肾盂和输尿管的移行细胞癌；滋养细胞瘤，妊娠期；原发部位不明癌，成人；原发部位不明癌，儿童；儿童不寻常癌症；输尿管和肾盂癌，移行细胞癌；尿道癌；尿道癌，子宫内膜；子宫肉瘤；阴道癌；外阴癌；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；或维尔姆斯瘤。

给药方案

一种或多种药剂(例如，hdac抑制剂或免疫疗法)的给药可以是间歇的；例如，给药可以是每两天一次、每三天一次、每五天一次、每周一次、每月一次或两次等。量、形式和/或不同形式的量可以在不同的给药时间内变化。

一种或多种hdac抑制剂或免疫疗法的脉冲给药可用于治疗或预防病毒诱导的癌症。脉冲给药可以比连续治疗更有效，因为脉冲剂量可以低于从连续施用相同的组合物所预期的剂量。可以减少每个脉冲剂量，并且可以使在治疗过程中向患者施用的药物总量最小化。

对于脉冲疗法，药剂的体内水平可以降低至低于有效连续治疗所需的水平。脉冲给药可以减少向患者施用的每个剂量或每个总治疗方案的组合物的量，并且有效性增加。脉冲给药可以节省时间、精力和费用，并且较低的有效剂量可以减少受试者可能经历的并发症的数量和严重程度。因此，脉冲可以比连续施用相同的组合物更有效。

可以在几个小时如约2、4、6、8、10、12、14或16小时，或几天如2、3、4、5、6或7天，或约1小时至约24小时或约3小时至约9小时的时间段内向受试者连续递送各个脉冲。或者，可以在短时间段，例如小于1或2小时内以组合物的单次团注或少量数目的注射施用周期性剂量。例如，可以在4天的时间段内施用丁酸精氨酸，每天输注约8小时或过夜输注，随后是7天的无治疗期。

脉冲之间的间隔或无递送的间隔可以大于24小时或可以大于48小时，并且甚至可以更长如3、4、5、6、7、8、9或10天，两周、三周或四周或甚至更长时间。脉冲之间的间隔可以由本领域的普通技术人员确定。当在递送下一个脉冲之前在患者中不再可检测到组合物或组合物的活性组分时，脉冲之间的间隔可以通过施用另一剂量的组合物来计算。间隔也可以由组合物的体内半衰期来计算。间隔可以被计算为大于体内半衰期，或者比组合物的半衰期大2、3、4、5倍，甚至10倍。间隔可以是化学组合物半衰期的25、50、100、150、200、250、300倍，甚至500倍。

单一治疗方案中的脉冲的数目可以只有两个，但也可以为约5至10个、10至20个、15至30个或更多个。根据本发明的方法，受试者(例如，患者)可以终身接受一种或多种药剂(例如，药物)。组合物可以通过大多数方式施用，并且可以以注射(例如静脉内、皮下、动脉内)、输注或滴注并且更优选通过口服摄入的方式递送至患者。在美国专利号4,747,825；4,723,958；4,948,592；4,965,251和5,403,590中公开了通过输注或其他形式向患者递送脉冲组合物的各种方法和装置。

在某些实施方案中，每天施用包含hdac抑制剂和免疫疗法的共配制的单位剂量。在另外的实施方案中，给药是连续的。在一些实施方案中，共配制的单位剂量的给药是通过脉冲给药进行的。在某些实施方案中，脉冲给药包括施用共配制的单位剂量的脉冲约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约10天、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约9个月或约12个月。在一些实施方案中，脉冲给药包括未施用共配制的单位剂量的约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约10天、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约9个月或约12个月的间隔。

在一些实施方案中，共配制的单位剂量的给药是通过脉冲给药进行的。在某些实施方案中，脉冲给药包括施用共配制的单位剂量约8周，随后不施用共配制的单位剂量约4周。在一些实施方案中，脉冲给药包括施用共配制的单位剂量约6周，随后不施用共配制的单位剂量约2周。在某些实施方案中，脉冲给药包括施用共配制的单位剂量约4周，随后不施用共配制的单位剂量约2周。在一些实施方案中，脉冲给药包括施用共配制的单位剂量约2周，随后不施用共配制的单位剂量约2周。在一些实施方案中，脉冲给药包括施用共配制的单位剂量的脉冲约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约10天、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约9个月或约12个月。在某些实施方案中，脉冲给药包括未施用共配制的单位剂量的约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约10天、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约9个月或约12个月的间隔。在一些实施方案中，给药是连续的。在某些实施方案中，给药持续受试者的终身。在其他实施方案中，给药持续约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约9个月或约12个月。在一些实施方案中，在未施用共配制的单位剂量的间隔期间施用免疫治疗剂。在某些实施方案中，除了共配制的单位剂量之外，还施用免疫治疗剂。在一些实施方案中，免疫治疗剂与共配制的单位剂量同时施用。在其他实施方案中，免疫治疗剂与共配制的单位剂量分开施用。

可以在向受试者施用包含免疫治疗剂的药物组合物之前向受试者施用包含hdac抑制剂的药物组合物。包含hdac抑制剂的药物组合物可以与包含免疫治疗剂的药物组合物共施用于受试者。包含hdac抑制剂的药物组合物可以与包含免疫治疗剂的药物组合物和包含一种或多种额外的药剂的药物组合物共施用。免疫治疗剂可以通过脉冲给药来提供。例如，可以向受试者施用包含hdac抑制剂的药物组合物，随后经过一段时间后向受试者施用包含免疫治疗剂的药物组合物，并且可以以相同或类似的时间间隔重复这种顺序的给药，例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次。

实施例

实施例1：用vrx-3996处理脾细胞减少foxp3+调节性t细胞

chr-39996特异性地减少cd4+，cd25+和foxp3+调节性细胞。与另一种hdac抑制剂恩替司他相比，这种减少尤为显著。

对于该实验，建立7个处理组(未经处理、经dmso处理、1μm的恩替司他、1μm的vrx-3996、500nm的vrx-3996、100nm的vrx-3996和1nm的vrx-3996)。对从5只幼稚balb/c小鼠(每个处理组n＝5)分离的脾细胞进行各个处理。使用miltenyigentlemacs将脾加工成单细胞悬浮液。使用rbc裂解缓冲液来裂解红细胞。对细胞进行计数并将其重悬于含有10％fbs的rpmi培养基中。根据下表将来自每个脾的细胞以3x10⁶个细胞/孔接种在12孔板中。将测试试剂以下表中所示的浓度添加到每个板中，并在facs分析之前温育24小时。facs分析由以下标志物组成：活/死、cd45、cd3、cd4、cd25和foxp3。结果在以下表1中示出。与1μm恩替司他相比，vrx-3996导致foxp3，cd25+t细胞减少近47倍(表1的最后一列和图1a)。至少在低至100nm观察到这种抑制效果(表1的最后一列和图1b)

实施例2：vrx-3996增加免疫疗法在小鼠异种移植模型中的功效

在调节性t细胞上观察到的vrx-3996的作用可以导致免疫治疗剂(如靶向pd-1/pd-l1轴的免疫治疗剂)的功效增强。在该实施例中，在两种不同的肿瘤异种移植模型4t1和ct26中将vrx-3996治疗与抗pd-1抗体治疗进行组合。每个模型在6个不同的治疗组中进行测试(媒介物、10mg/kg抗pd-1、25mg/kgvrx-3996、10mg/kgvrx-3996、10mg/kg抗pd-1和25mg/kgvrx-3996、10mg/kg抗pd-1和10mg/kgvrx-3996)，每组由8只动物组成。在动物的右后胁部接种4t1或ct26，当肿瘤为65-90mm³时开始给药并持续21天。每天向动物给予vrx-3996，并且每周给予抗pd-1两次。图2a和图2b显示，与单独给予pd-1或vrx-3996相比，经抗pd-1和vrx-3996(填充图形)组合治疗，接受ct26肿瘤的小鼠在肿瘤生长方面展示出更大的减少。对于两种浓度的vrx-3995(10mg/kg/天，图2a，以及25mg/kg/天，图2b)均观察到这种情况。图3a和图3b显示4t1肿瘤细胞系对该作用具有抗性。实际上，该肿瘤对单独抗pd1治疗具有抗性，从而表明用vrx-3996进行的hdac治疗可以与免疫疗法(如抗pd-1和可能的所有检查点抑制物)特异性地协同作用。

实施例3：用cart细胞治疗接受hdac抑制剂的患者

可以治疗经诊断患有或疑似患有eb病毒(ebv)相关恶性肿瘤(如鼻咽癌、霍奇金病、伯基特淋巴瘤、移植后淋巴组织增生性疾病或胃癌)的患者。医疗保健专业人员施用含有jnj-26481585的药物组合物的剂量，然后用以5x10⁶个细胞/m²的剂量经静脉内施用的cart细胞进行治疗。该cart细胞是自体的，由患者的血液制备，并通过用编码嵌合抗原受体的逆转录病毒转导该细胞来表达嵌合受体。以片剂形式向患者施用单日剂量，其中该片剂含有5mgjnj-26481585。在用jnj-26481585治疗后两周施用cart细胞。在施用期间，受试者还可任选地施用额外的化学治疗剂以治疗恶性肿瘤。

实施例4：用cart细胞治疗接受hdac抑制剂的患者

患者经诊断患有或疑似患有cmv阳性粘液表皮样癌。医疗保健专业人员施用含有西达本胺的药物组合物的剂量，然后用以1x10⁷个细胞/m²的剂量经静脉内施用cart细胞进行治疗。该cart细胞是自体的，由患者的血液制备，并通过用编码对cmv蛋白具有特异性的嵌合抗原受体的逆转录病毒转导该细胞来表达嵌合受体。向患者施用含有20mg西达本胺的口服组合物，每周两次，持续两周。用西达本胺治疗两周后施用cart细胞。在施用期间，受试者还可任选地施用额外的化学治疗剂以治疗恶性肿瘤。

尽管本文已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本发明的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在用以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。