氨基甲酸酯化合物用于预防、缓解或治疗震颤或震颤综合征的用途的制作方法

本发明涉及下式1的氨基甲酸酯化合物用于通过给予包含所述氨基甲酸酯化合物的药物组合物来预防、缓解或治疗震颤或震颤综合征的用途：

[式1]

其中，

R1、R2、A1和A2如本文所定义。

背景技术：

震颤或振荡是身体部位有规律地摇晃的症状，即使它不是有意的。在医学上，震颤被定义为身体的一个部位或多个部位的无意识的和节律性的振荡运动，其由拮抗肌的交替或不规则同步收缩引起。震颤可能由于正常的生理过程、病理机制或某些药物的摄取而发生，并且可能因压力、焦虑、疲劳、咖啡或烟草而加剧。

震颤主要分为两种类型：静止性震颤（rest tremors）和动作性震颤（action tremors）。当肌肉没有自动激活时发生静止性震颤，而肌肉随意收缩则伴有动作性震颤。动作性震颤的亚型包括姿位性震颤、运动性震颤和等轴性震颤。在自发保持对抗重力的位置时存在姿位性震颤。在任何形式的随意运动期间可能发生运动性震颤。等轴性震颤发生在对象发生相同程度的肌肉收缩时，例如紧紧握住测试者的手时。运动性震颤包括(a)与非目标导向的自主动作一起出现的单纯性运动性震颤，(b)意向性震颤，指朝向目标导向运动结束时的运动性震颤加剧，和(c)在执行某些任务和活动期间发生的任务特异性运动性震颤。

由于目前尚无基于病因或病理生理因素的震颤的实践分类，因此震颤或震颤综合征通常基于震颤的临床症状（综合征）进行分类。

1）特发性震颤：仅在伸展手臂或手写时才出现振荡，而当肌肉或肢体静止时则完全不会出现振荡。增强的生理性震颤在原因消除时可以很容易地消除，而在特发性震颤的情况下，无论情况如何变化，它都会始终如一地出现。特发性震颤包括家族性震颤、特发性震颤、老年性震颤等。

2）生理性震颤：正常现象，所有收缩肌群均发生生理性震颤。在运动单位收缩以收缩肌肉的过程中，存在轻微的时间差异和轻微且难以察觉的肌肉颤抖。虽然肉眼很少看到，但生理性震颤的频率在8Hz到13Hz的范围内，因此在肌电图(EMG)中可以敏锐地检测到。

3）增强的生理性震颤：由于某种原因，生理性震颤的幅度加剧，以致肉眼可见。增强的生理性震颤是指这种表现为症状的振荡。这可能发生在所有人身上，并且在焦虑和紧张、怯场、压力、疲劳、运动、感冒、饥饿、兴奋剂使用和酒精戒断，或代谢紊乱如低血糖或甲状腺功能亢进的情况下可能增强生理性震颤。

4）帕金森病性震颤综合征：这是帕金森病患者中观察到的最特征性的震颤，当患者坐着或走路时，指尖处缓慢震颤。这种震颤主要见于患者静止时，并且在任何意向行动期间减少或消失。这是典型的（代表性的）静止性震颤，并且是中枢神经系统(CNS)的退行性疾病，其可以以僵硬、运动迟缓或缓慢和运动贫乏为特征。

5）心因性震颤：它也被称为歇斯底里性震颤，其中震颤发生很少是因为继发效益（secondary benefit）或震颤发生没有任何理由。患有这种震颤的患者的一个观察结果是，当患者认为他/她周围没有人或患者的注意力从存在震颤的区域移开时，震颤消失。

6）小脑性震颤综合征：它也被称为意向性震颤，其中当行为持续或需要微调时暂时出现不规则震颤，这使得意向行为困难，导致患者先前经历过的一些行为不能进行。这种类型的震颤几乎总是由小脑或与小脑的连接部分的异常引起。

7）药物诱发性和毒性震颤综合征：用于治疗其他医学病况的药剂可能诱发震颤。此类药物可包括茶碱、丙戊酸盐、锂、三环类抗抑郁药、精神抑制药、拟交感神经药、安非他明、类固醇和用于治疗内分泌和代谢紊乱的某些药剂。毒性震颤（如锰、砷或汞中毒中所见到的）与其他神经系统症状（如步态紊乱，僵硬，肌张力障碍，共济失调，构音障碍，意识模糊等）关联出现。酒精戒断引起的酒精戒断震颤可能也包括在内。

8）原发性直立性震颤：这是站立时下肢、躯干和上肢肌肉的姿位性震颤，但坐着或斜倚时不存在。在大多数患者中，行走时抑制了直立性震颤。如在EMG上所见，直立性震颤的特征在于对侧和同侧肌肉（主要是下肢）的同步运动单位活动的高频（13Hz至18Hz）输送（entrainment）。

9）未确定的震颤综合征：患有不确定性震颤综合征的患者符合经典特发性震颤(ET)的标准，但具有额外的神经系统体征。

10）肌张力障碍性震颤：这主要是指在受肌张力障碍影响的身体部位发生的姿位性和运动性震颤。

11）任务和位置特异性震颤：这些震颤发生在进行特异性、高度专业化的运动活动时。它们包括原发性书写震颤（定义为仅仅或主要在书写时发生而在其他手部活动时不发生的震颤）；职业性震颤（如影响运动员或音乐家的特异性震颤）；或孤立的声音震颤。

12）Holmes震颤：传统上称其为红核性或中脑性震颤。Holmes震颤被定义为由于影响小脑丘脑系统和多巴胺能系统（例如涉及脑干、小脑和丘脑）的病变引起的症状性静止性震颤、意向性震颤和姿位性震颤。

13）腭肌震颤：这是指在脑干和小脑损伤后发生的软腭的节律性运动。它可能与橄榄假性肥大有关，也可能无关。

14）神经病性震颤综合征：这是指主要受某些外周神经病变，特别是异常丙种球蛋白性神经病变（dysgammaglobulinemic neuropathies）影响的肢体区域的运动性和姿位性震颤。

15）肌节律震颤（myorhythmia）：在脑干损伤的患者中观察到的2Hz至4Hz的慢性震颤，其类似于Holmes震颤。

特发性震颤是一种具有原因不明的振动的神经系统运动障碍，经常引起功能性障碍和潜在的生理和情绪障碍。特发性震颤通常发生于手部，但可能罕见地发生于头部、腿部或声音中，这会影响日常生活(Elan D Louis，Essential tremor，Lancet Neurol.，2005, 4, 100-110)。特发性震颤的特征是在随意肌的运动期间或在保持对抗重力的力的同时发生的规律性摆动。特发性震颤经常被误诊为帕金森病，因为在帕金森病的情况下，身体会僵硬和减慢，并且可能出现手抖症状。

特发性震颤是20多种类型中最常见的震颤类型。特发性震颤的发生频率是帕金森病(PD)的10至20倍，仅在美国就影响了500万至1000万人。虽然特发性震颤的平均发病年龄通常为40岁，但其可能首先出现在其他年龄组，如儿童和老年人(JN Panicker, PK Pal, Clinical Features, Assessment and Treatment of Essential Tremor, JAPI, 2003, 51, 276-279)。

虽然特发性震颤的原因尚不清楚，但鉴于大多数患者的发现，遗传相关性经常被报道为原因。然而，即使没有家族史，也可能发展特发性震颤。已知特发性震颤的流行病学相关性是由于脑特定部位（包括小脑、丘脑和脑干）之间异常信号转导的发生（Hao Deng, Weidong Le, Joseph Jankovic, Genetics of essential tremor, Brain, 2007, 13, 1456-1464; Elan D Louis, Jean Paul G Vonsattel, The Emerging Neuropathology of Essential Tremor, Mov. Disord., 2008, 23, 174-182）。

由于震颤具有各种类型，其治疗方法存在差异，对这些治疗的反应也各不相同。没有FDA批准的药物用于治疗特发性震颤，批准用于治疗其他疾病的药物用于震颤疗法，并且由于这些药物的功效和副作用，其使用受到限制。已知β-肾上腺素受体拮抗剂如普萘洛尔会削弱特发性震颤和生理性震颤，但也可能影响中枢神经系统(T.J. Murray, Essential tremor, 1981, CMA JOURNAL, 1981, 124, 1559-1570）。

大多数的特发性震颤患者受益于药物疗法，并且许多患者经历了震颤的显著减少。然而，震颤完全消失是非常罕见的，并且没有一种药物对所有患者都有效。此外，在一些经受长期疗法的患者中可能会报告耐受性，由此患者可能会经历相当恶化的震颤症状。

此外，由于与药物相关的合并症导致治疗效果水平不令人满意或由于副作用，药物的使用仍然存在局限性。因此，需要具有改善的功效和较少副作用的新药(Mark Lees, Loren Regier, Brent Jensen, Pharmacologic management of essential tremor, Canadian Family Physician, 2010, 56, 250-252)。

技术实现要素：

[待解决的问题]

本发明旨在提供一种预防、缓解或治疗震颤或震颤综合征，特别是特发性震颤的方法。

本发明还旨在提供下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于预防、缓解或治疗震颤或震颤综合征，特别是特发性震颤的用途：

[式1]

其中，

R1、R2、A1和A2如本文所定义。

[解决问题的技术方案]

本发明提供用于预防、缓解或治疗震颤或震颤综合征，特别是特发性震颤的药物，其包含治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：

[式1]

其中，

R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8硫代烷氧基和C1-C8烷氧基；和

A1和A2中的一个是CH，且另一个是N。

此外，本发明提供用于预防、缓解或治疗震颤或震颤综合征，特别是特发性震颤的药物组合物，其包含治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，和另外一种或多种药学上可接受的载体。

此外，本发明提供预防、缓解或治疗对象的震颤或震颤综合征，特别是特发性震颤的方法，包括向所述对象给予治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

此外，本发明提供上式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于预防、缓解或治疗震颤或震颤综合征，特别是特发性震颤或用于改善与其相关的症状的用途。

在本发明的一个实施方案中，在上式1中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。

在本发明的一个实施方案中，卤代C1-C8烷基是全氟烷基。

根据本发明的另一个实施方案，上式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯：

[式2]

。

合成化合物领域的普通技术人员可以使用已知化合物或可由其容易地制备的化合物来容易地制备上式1和2的氨基甲酸酯化合物。特别是，制备上式1的化合物的方法详细描述于PCT公开号WO 2006/112685 A1、WO 2010/150946 A1和WO 2011/046380 A2中，其公开内容通过引用并入本文。上式1的化合物可以通过上述文献中描述的任何方法化学合成，但这些方法仅是示例性的方法，如果需要，可以选择性地改变单元操作的顺序等。因此，上述方法不旨在限制本发明的范围。

上式1的氨基甲酸酯化合物可用于预防、缓解或治疗震颤或震颤综合症。

特别是，上式1的氨基甲酸酯化合物可用于预防、缓解或治疗特发性震颤。

根据本发明的一个实施方案，震颤或震颤综合征包括静止性震颤、动作性震颤和它们的组合性（复合性）震颤。

静止性震颤包括帕金森病性震颤综合征、肌节律震颤、小脑性震颤综合征、神经病性震颤综合征、心因性震颤等。

动作性震颤可分类为姿位性震颤、运动性震颤和等轴性震颤。姿位性震颤包括特发性震颤、生理性震颤、增强的生理性震颤、肌张力障碍性震颤等。运动性震颤包括单纯性运动性震颤、意向性震颤、任务特异性运动性震颤等，还包括小脑性震颤综合征、腭肌震颤、部分神经病性震颤综合征、药物诱发性和毒性震颤综合征、肌节律震颤、心因性震颤等。等轴性震颤包括原发性直立性震颤等。其他不属于上述震颤的复合性震颤包括Holmes震颤、腭肌阵挛等。

作为评估可以有效治疗震颤和其他震颤综合征（包括特发性震颤）的治疗剂的潜在功效的模型的一个例子，可以使用氧化震颤素（oxotremorine）诱发的动物震颤(B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180)。

用于预防、缓解或治疗上述疾病的式1的氨基甲酸酯化合物的剂量通常可以根据疾病的严重程度、对象的体重和代谢状态而变化。对于个体患者的“治疗有效量”是指足以实现上述药理作用（即如上所述的治疗效果）的活性化合物的量。本发明化合物的治疗有效量为50至500mg、50至400mg、50至300mg、100至400mg、100至300mg、50至200mg或100至200mg，基于游离形式和每日一次的人类给药。治疗有效量优选为50至300mg，更优选为50至200mg。

本发明化合物可以通过任何用于给予治疗剂的常规方法给药，例如口服、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或直肠给药。

根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物可包含治疗有效量的选自本发明的氨基甲酸酯化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物及其组合的化合物。

上式1的氨基甲酸酯化合物的药学上可接受的盐的实例独立地包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、酒石酸氢盐、乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐（estolate）、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐（gluceptate）、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、glycoloyl arsanilate、己基间苯二酚盐（hexylresorcinate）、hydravamine、氢溴酸盐、盐酸盐、碳酸氢盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐（lactobionate）、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐或半琥珀酸盐、硫酸盐或半硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、草酸盐或半酒石酸盐、氯茶碱盐（teoclate）、triethiodide、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、铵、四甲基铵、钙、锂、镁、钾、钠和锌。

根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物可以口服或肠胃外给药。肠胃外给药可包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、内皮给药、局部给药、鼻内给药、阴道内给药、肺内给药、直肠给药等。在口服给药的情况下，根据本发明一个实施方案的药物组合物可以配制成普通片剂（未包衣片剂）或使得活性剂被包衣或保护其免于在胃中降解。另外，组合物可以通过能够将活性物质转移至靶细胞的任何装置给药。给药途径可根据待治疗对象的一般状况和年龄、治疗病况的性质和所选的活性成分而变化。

根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物的合适剂量可以根据诸如配制方法、给药方法、患者的年龄、体重和性别、病理状况、饮食、给药时间、给药途径、排泄率和反应灵敏度等因素而变化，并且具有普通技能的医生可以容易地确定和开出对所需治疗或预防有效的剂量。根据一个实施方案的药物组合物可以以一个或多个剂量给药，例如每天一至四次。根据一个实施方案的药物组合物可以含有以游离形式计50至500mg、50至400mg、50至300mg、100至400mg、100至300mg、50至200mg或100至200mg的量的式1化合物，优选50至300mg，更优选50至200mg。

根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物可以根据本领域普通技术人员可以容易地实施的方法，使用药学上可接受的载体和/或赋形剂来配制，从而以单位剂量形式制备或包含在多剂量容器中。上述制剂可以是油或水性介质中的溶液、悬浮液或乳液（乳化溶液）、浸膏(extract)、粉末、颗粒、片剂或胶囊，并且还可以包括分散剂或稳定剂。此外，药物组合物可以以栓剂、喷雾剂、软膏、乳膏、凝胶、吸入剂或皮肤贴剂的形式给药。药物组合物也可以制备用于哺乳动物给药，更优选用于人类给药。

药学上可接受的载体可以是固体或液体，并且可以是选自以下的一种或多种：填充剂、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、分散剂、吸附剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、崩解剂、甜味剂、调味剂、助流剂、释放控制剂、润湿剂、稳定剂、悬浮剂和润滑剂。此外，药学上可接受的载体可选自盐水、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物。

在一个实施方案中，合适的填充剂包括但不限于糖（例如右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖）、淀粉（例如玉米淀粉）、糖醇（例如甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇和木糖醇）、淀粉水解产物（例如糊精和麦芽糖糊精）、纤维素或纤维素衍生物（例如微晶纤维素）或其混合物。

在一个实施方案中，合适的粘合剂包括但不限于聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、树胶、蔗糖、淀粉或其混合物。

在一个实施方案中，合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、氯丁醇、没食子酸酯、羟基苯甲酸酯、EDTA或其混合物。

在一个实施方案中，合适的崩解剂包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素或其混合物。

在一个实施方案中，合适的甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、糖精、糖精钠、糖精钾、糖精钙、安赛蜜或环己基氨基磺酸钠、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖或其混合物。

在一个实施方案中，合适的助流剂包括但不限于二氧化硅、胶体二氧化硅、滑石等。

在一个实施方案中，合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯蜡或其混合物。

如本文所用，术语“预防（prevent，preventing和prevention）”是指降低或消除疾病的可能性。

如本文所用，术语“缓解（alleviate，alleviating和alleviation）”是指完全或部分地改善疾病和/或其伴随症状。

如本文所用，术语“治疗（treat，treating和treatment）”是指完全或部分地消除疾病和/或其伴随症状。

如本文所用，术语“对象”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物（例如灵长类动物（例如人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等），最优选人。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指在系统、动物或人体中引发生物或医学反应（包括缓解待治疗的疾病或病症的症状）的活性化合物或药物制剂的量，其中所述量由研究人员、兽医、医生（医师）或其他临床医生寻求。

如本文所用，术语“组合物”包括含有特定量的特定成分的产品和由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。

[发明效果]

根据本发明的药物和药物组合物可以有效地治疗和预防震颤或震颤综合症，尤其是多发性特发性震颤。

附图简述

图1是显示在实施例1中进行的氧化震颤素诱发的震颤实验的结果的图。

[实施本发明的具体实施方案]

在下文中，将通过工作实施例更详细地解释本发明。然而，以下工作实施例仅旨在说明一个或多个实施方案，而不是旨在限制本发明的范围。

制备实施例：氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯的合成

根据PCT公开号WO2010/150946的制备实施例50中描述的方法制备氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯（式2化合物，下文中称为“受试化合物”）。

实施例1：对氧化震颤素诱发的大鼠震颤的效果

氧化震颤素诱发的震颤

作为评估能够有效治疗特发性震颤和其他震颤综合征的治疗药剂的潜在功效的模型，使用氧化震颤素诱发的大鼠震颤[B Cox, D Potkonjak, Effects of drugs on tremor and increase in brain acetylcholine produced by oxotremorine in the rat, Br. J. Pharmac., 1970, 38, 171-180]。

雄性SD大鼠(CrjBgi：CD(SD)IGS)购自韩国的Orient Bio，Inc.，并且在环境温度为20至24℃、相对湿度为55至75％、自动控制12小时的光暗周期并可自由获取饲料（购自Agri Brands Purina Korea，Inc.）和水的条件下置于金属丝网笼中。根据Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)的实验室动物护理标准对大鼠进行饲养和维持。稳定约一周后，在实验中使用重200至240g的大鼠。通过在实验前16小时移去饲料来使要用于实验的大鼠禁食，并在实验前3小时置于震颤测量装置(Tremor Monitor^TM，San Diego Instruments，CA)中并适应10分钟。

在每次实验前30-45分钟通过将受试化合物溶解在用作媒介物的30％聚乙二醇400（购自Sigma）中来制备受试化合物。将媒介物和受试化合物(3、10和30mg/kg剂量)分别以每1kg大鼠体重4ml的体积给予口腔。60分钟后，将溶解于盐水中并以1mg/kg的体积制备的氧化震颤素(氧化震颤素倍半富马酸盐，1-(4-[1-吡咯烷基]-2-丁炔基)-2-吡咯烷酮倍半富马酸盐；购自Sigma)或盐水以每1kg大鼠体重2ml的体积皮下注射到大鼠颈部后侧。将给予氧化震颤素的大鼠立即置于震颤测量装置中（滤波器频率12Hz，带宽6Hz，滤波器数目2），并且自动测量和记录在2,048秒内进展至少0.5秒的震颤行为的次数。每组大鼠的数量是16。

实验结果的统计分析

所有数据均表示为平均值±SEM。用受试化合物处理的组中氧化震颤素诱发的震颤行为的次数表示为与媒介物组相比的％抑制。通过使用GraphPad Prism ver. 4.0程序，使用单因素ANOVA（单因素方差分析）和Dunnett多重比较检验来进行组间震颤行为次数的统计分析。观察到媒介物/氧化震颤素组中震颤行为的平均次数为29.8±8.1，并且观察到媒介物/盐水组中震颤行为的平均次数为9.2±2.5。在受试化合物给药组中，以剂量依赖性方式抑制震颤行为，显示3mg/kg时的抑制率为50.3％，10mg/kg时的抑制率为78.7％，30mg/kg时的抑制率为130.4％。半数有效剂量(ED50)值经计算为1.67mg/kg。受试化合物在氧化震颤素诱发的震颤行为模型中显示出显著的药理活性，该模型是特发性震颤综合征的代表性动物模型。表1总结了实验数据（抑制率），实验结果在图1中显示。

[表1]