本发明属于医药领域，具体涉及银线草内酯a、银线草内酯c、银线草内酯d、银线草内酯e和银线草内酯f用作吲哚胺2，3-双加氧酶1抑制剂的生物医药用途。
背景技术：
：银线草chloranthusjaponicussieb.为金粟兰科金粟兰属植物，始载于《神农本草经》，别名四大天王、四叶金、四叶对、四叶草、四块瓦、灯笼花等，以根或全草入药，分布于中国北方地区，在远东、朝鲜半岛、日本亦有发现，主要生长于海拔500～2500m的山坡、山谷杂木林下荫湿处或沟边草丛中。该植物具有很强的活血化瘀、消肿止痛、祛风除湿作用，《陕西中草药》记载其“祛湿散寒，理气活血，散疲解毒。主治劳伤，腰腿疼，跌打损伤，感冒等”，《长白山药用植物志》记载其“主治风寒咳嗽，无名肿毒，皮肤瘙痒”。银线草内酯a、银线草内酯c、银线草内酯d、银线草内酯e、银线草内酯f和银线草内酯醇为从银线草中分离得到的天然化合物，这几个化合物的活性报道极少。近年来，因免疫检查点抑制剂，嵌合抗原受体t细胞疗法(car-t)以及肿瘤浸润淋巴细胞的过继性细胞疗法在多种肿瘤中的显著疗效，使肿瘤免疫疗法成为新兴抗肿瘤疗法。目前在临床开发和市场上可用的肿瘤免疫疗法主要是抗体等大分子生物制剂。而小分子免疫调节剂因其相对简单的给药方式和较低的研发成本，也逐渐发展成为肿瘤免疫疗法中一个重要的研究领域。犬尿氨酸通路在免疫调节中具有重要作用，吲哚胺2，3-双加氧酶1(indoleamine2，3-dioxygenase1，ido1)作为l-色氨酸(l-tryptophan，l-trp)沿犬尿氨酸途径氧化裂解的关键酶，被认为是肿瘤免疫疗法的潜在小分子靶点。大量研究表明，ido1的异常表达与肿瘤细胞逃避免疫系统有关，因此抑制ido1有望成为一种新型肿瘤治疗策略。目前，indoximod、epacadostat和nlg919是处于临床研究阶段的ido1抑制剂，此外还有多个抑制剂处于生物活性测试阶段。ido1抑制剂前景广阔。目前未见银线草内酯a、银线草内酯c、银线草内酯d、银线草内酯e和银线草内酯f可以用作ido1抑制剂的报道。技术实现要素：本发明的目的在于提供银线草内酯a、银线草内酯c、银线草内酯d、银线草内酯e和银线草内酯f用作吲哚胺2，3-双加氧酶1抑制剂的生物医药用途。本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：一种如下化学结构的银线草内酯a：银线草内酯a用于制备吲哚胺2，3-双加氧酶1抑制剂的用途。一种如下化学结构的银线草内酯c：银线草内酯c用于制备吲哚胺2，3-双加氧酶1抑制剂的用途。一种如下化学结构的银线草内酯d：银线草内酯d用于制备吲哚胺2，3-双加氧酶1抑制剂的用途。一种如下化学结构的银线草内酯e：银线草内酯e用于制备吲哚胺2，3-双加氧酶1抑制剂的用途。一种如下化学结构的银线草内酯f：银线草内酯f用于制备吲哚胺2，3-双加氧酶1抑制剂的用途。有益效果：本发明发现，银线草内酯a、银线草内酯c、银线草内酯d、银线草内酯e和银线草内酯f为吲哚胺2，3-双加氧酶1的有效抑制剂。大量研究表明，ido1的异常表达与肿瘤细胞逃避免疫系统有关，因此抑制ido1有望成为一种新型肿瘤治疗策略。目前，indoximod、epacadostat和nlg919是处于临床研究阶段的ido1抑制剂，此外还有多个抑制剂处于生物活性测试阶段。ido1抑制剂前景广阔。附图说明图1为银线草内酯a、银线草内酯c、银线草内酯d、银线草内酯e、银线草内酯f和银线草内酯醇的化学结构式；图2为银线草内酯a、银线草内酯c、银线草内酯d、银线草内酯e、银线草内酯f和银线草内酯醇对吲哚胺2，3-双加氧酶1的抑制率。具体实施方式下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。银线草内酯a、银线草内酯c、银线草内酯d、银线草内酯e、银线草内酯f和银线草内酯醇自制或购买，纯度≥98，化学结构式如图1所示。活性测试方法参考文献公开的方法(张曼等，新型吲哚胺2，3-双加氧酶1抑制剂的合成及活性研究，中国药物化学杂志，2018年2月，第28卷第1期)。具体为：重组人ido1蛋白经大肠杆菌表达、镍亲合色谱纯化而得。目标化合物对ido1抑制活性测定使用l-色氨酸作为底物。将待测化合物溶解于体积分数为10％的dmso溶液中，分别配制成0.5、5μmol·l-1稀释液，取5μl稀释液加入到含有体积分数0.5％的dmso、40nmol·l-1ido1、900μmol·l-1l-色氨酸以及其他反应物(磷酸钾缓冲液、抗坏血酸、过氧化氢酶以及亚甲基蓝)的100μl反应体系中，于37℃培育180min，加入三氯乙酸终止反应。使用tecaninfinitem1000酶标仪在321nm处测定100μl反应体系中产生n-甲酰基犬尿氨酸的浓度，并以此评价化合物对ido1的抑制活性。以5μl的缓冲液作阴性对照物，以临床ⅲ期的ido1抑制剂epacadostat作阳性药，测定银线草内酯a、银线草内酯c、银线草内酯d、银线草内酯e、银线草内酯f和银线草内酯醇的抑制ido1活性。测得epacadostat的ic50值为41.8nmol·l-1。数据分析采用graphpadprism软件进行。在不含待测化合物的反应液中测定的吸光度(at)定义为100％活性；将不含ido1的反应液的吸光度(ab)定义为0％活性。对于待测化合物，抑制率的计算公式：inhibition％＝100％-[(a-ab)/(at-ab)]×100％，其中a为含待测化合物的反应液的吸光度值。结果如表1和图2所示。表1各化合物对吲哚胺2，3-双加氧酶1的抑制率(％)0.5μm抑制率(％)5μm抑制率(％)银线草内酯a39.685.9银线草内酯c41.288.3银线草内酯d36.982.7银线草内酯e35.579.1银线草内酯f43.492.5银线草内酯醇2.83.3由此可见，银线草内酯a、银线草内酯c、银线草内酯d、银线草内酯e和银线草内酯f为吲哚胺2，3-双加氧酶1的有效抑制剂，银线草内酯醇基本无抑制作用。大量研究表明，ido1的异常表达与肿瘤细胞逃避免疫系统有关，因此抑制ido1有望成为一种新型肿瘤治疗策略。目前，indoximod、epacadostat和nlg919是处于临床研究阶段的ido1抑制剂，此外还有多个抑制剂处于生物活性测试阶段。ido1抑制剂前景广阔。上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。当前第1页12