一种生物组织时域干涉电刺激装置及其使用方法与流程

本发明属于神经电刺激技术领域，涉及一种生物组织时域干涉电刺激装置及其使用方法。

背景技术

目前，临床上使用电刺激或磁刺激的方式已被证实具有治疗神经系统疾病的潜在治疗效果，但是这些技术也存在着诸多的临床应用重要局限性。神经电刺激已经广泛应用于疼痛、帕金森病、颅脑外伤昏迷促醒、癫痫及低氧后植物状态等。深部脑刺激(deepbrainstimulation,dbs)是利用立体定向技术，通过在脑的深部埋置刺激电极，直接将电刺激施加在与疾病相关的脑区内，刺激的强度、波宽、频率等参数可由脑外的刺激器控制和调整。dbs具有靶点明确、选择性高等优点。

但是，深部脑刺激作为一种颅内有创操作方式，其手术风险不容忽视，包括颅内穿刺针道出血、缺血性脑梗死、术中或术后癫痫发作和伤口感染等，可能导致患者偏瘫、昏迷，甚至危及生命。并且深部脑刺激会引起患者的明显不适。目前已有多种无创的神经调控技术应用于神经精神疾病的治疗，如经颅磁刺激和经颅直流电刺激等技术可通过对大脑皮层运动神经元进行无创性的神经调控，在一定程度上改善帕金森病的运动症状，同时避免有创操作带来的风险。然而，无创神经调控技术有显著的空间衰减性，难以刺激到深部组织，同时更难以实现对脑部核团进行精准聚焦和定位。产生效果需要使用较高的刺激强度，而伴有强烈的头痛和不适感，甚至可能诱发癫痫或对局部头皮产生热灼伤。此外，骨折延迟愈合或不愈合的治疗、应力性骨折的防治以及骨缺损的临床治疗是骨外科的常见病和难治病，这些疾病不但给患者的生活质量造成巨大影响，同时还给患者家庭带来了巨大的经济和精神负担。同时，随着我国人口老龄化进程的加剧，骨质疏松症也成为了危害广大居民健康的一个重要疾病，给我国经济社会发展带来了巨大负担。多年来，应用电刺激和电磁场刺激方式治疗骨折不愈合、骨缺损、骨质疏松症等骨科疾病的积极治疗效果已经得到了诸多研究证实。常用的骨骼系统疾病的电刺激方式主要分为两类：一类为侵入性电刺激，如直流电骨刺激仪通过将电池的正负极直接连接于组织上起作用，但这种方法需要外科手术置入电池或电极，临床应用骨修复后需要取出电极，可能增加再次感染、损伤等并发症，更主要的是新生的细胞或骨围绕电极的周围，对大的损伤临床修复效果差。另一类为非侵入性的，又分两种：一种是感应耦联刺激方式，其作用是通过产生随时间变化的磁场来诱导产生空间电场。目前临床上应用最多的是时间交变正弦波电磁场和脉冲电磁场；另一种为电容耦合刺激方式，其作用是通过在电容的两电极之间存在电压梯度的电场，诱导产生电流。非侵入性的电刺激存在靶向性差、难以精确聚焦定位到损伤位置，衰减大，难以刺激深部组织的局限性。同时，电刺激同样也能够对于肌肉组织的损伤修复以及肌肉萎缩的防治方面具有积极效果。

目前临床常用的经皮电刺激装置已被证实对于缓解疼痛、消除炎症、加速受损组织修复具有积极的治疗效果。但是，现有的电刺激装置依然存在着无法对受损肌肉区域进行靶向聚焦，且刺激时间和强度控制不当反而会加剧受损位置肌肉纤维的进一步损伤，并会引起原本正常区域肌肉的损伤，因此极大的限制了其广泛的临床应用。

综上所述，鉴于目前临床上侵入性和非侵入性电刺激装置及系统所存在着的诸多问题，如何能够兼具无创性和靶向聚焦性好的双重优点，是提高电刺激临床应用有效性和广泛性的决定性因素，也是目前疾病相关的物理因子研究领域的关键科学问题。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种生物组织时域干涉电刺激装置及其使用方法，克服了传统侵入性和非侵入性电刺激治疗方式存在的缺陷。

本发明是通过以下技术方案来实现：

本发明公开了一种生物组织时域干涉电刺激装置，包括交流信号源及与其信号互联的压控转换电路；

所述交流信号源包括单片机控制器、可编程波形发生器、低通滤波电路、数字电位器、缓冲放大电路、隔直低通滤波电路和压控恒流模块；单片机控制器接收用户输入的信号的频率和幅值信息，控制可编程波形发生器进行波形的选择和调频后，输出的信号经低通滤波电路滤波后传至数字电位器，由单片机控制器控制数字电位器进行调幅，经调幅后的信号依次经过缓冲放大电路、隔直低通滤波电路和压控恒流模块处理后转换为恒流电压信号，该恒流电压信号作为压控转换电路的输入信号被传输至压控转换电路；

所述压控转换电路，包括线性电源、电源滤波模块及由第一通道和第二通道组成的两对电极；第一通道和第二通道结构相同，包括信号滤波模块和压控转换模块，恒流电压信号依次经信号滤波模块和压控转换模块处理后转换为恒流电流信号，恒流电流信号施加给负载；每个压控转换模块都包括两条隔绝的电流通路，每条电流通路的电流激励由两个独立的电流源产生，两条电流通路的输出结点形成一对电极；

线性电源经电源滤波模块分别与信号滤波模块和压控转换模块连接；线性电源，用于提供稳定的直流电压；电源滤波模块，用于抑制波纹电压和环境信号干扰，并能够在交流电源电压或负载变化时稳定输出电压。

优选地，压控转换模块的每条电流通路的波形由一对大小相等、相位相反的电流源产生，当两个电流源向同一负载施加刺激时，产生的串扰小于0.1％。

优选地，压控转换模块包括用于增益放大的ad620的精密仪表放大器，以及用于反馈恒流输出的opa827的精密运算放大器。

优选地，缓冲放大电路采用型号为opa690的精密运算放大器，隔直低通滤波电路采用一阶滤波电路。

优选地，信号滤波模块采用型号为tl07i四路低噪声运算放大器，用于滤除信号源产生的大于20khz高次谐波。

优选地，线性电源为能够输出±15v高精度的直流电压，电源滤波模块采用型号为tps7a低压降线性稳压器。

本发明还公开了上述的生物组织时域干涉电刺激装置的使用方法，在待刺激组织的体表同时贴附两对电极，向其中一对电极施加频率分别为f的正弦波交流电场，向另一对电极施加频率为f+δf的正弦波交流电场；

这两路频率相近的正弦波交流电场在相遇时发生时域上的干涉形成一个包络电场，能够在空间维度上将包络电场的电刺激变化峰值集中聚焦于待刺激组织的某个区域；

通过调整在待测组织体表的两对电极的排放位置及两对电极的刺激电流比值，能够调整电刺激变化峰值集中聚焦于待刺激组织的某个区域的位置。

优选地，频率f的范围在500～5000hz，δf的范围在5～50hz。

优选地，当两对电极的激励电流比值为1:1时，改变电极排布位置，产生的时域干涉电场峰值位于圆形的纵轴中心线上，且电极排布形状越接近矩形，时域干涉电场峰值越接近圆形的中心。

优选地，当电极排布位置不变，两对电极的激励电流比值改变时，产生的时域干涉电场峰值偏离圆形的纵轴中心线，且向着电流较小的一侧偏移。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明公开的生物组织时域干涉电刺激装置，包括交流信号源和压控转换电路，通过交流信号源将可编程波形发生器输出的正弦波信号转换为恒流电压信号，恒流电压信号作为压控转换电路的输入信号，压控转换电路，包括线性电源、电源滤波模块及由第一通道和第二通道组成的两对电极；恒流电压信号经信号滤波模块和压控转换模块转换为恒流电流信号施加于负载；压控转换模块包括两条隔离的电流通路，形成反向电流激励，两条电流通路的输出结点形成一对电极；通过调整电极位置以及两对电极的刺激电流比值，在空间维度上将包络电场的电刺激变化峰值集中聚焦于待刺激组织的某个特定区域，即可实现无创、精确调控组织靶向目标区域电刺激的目的，该装置兼具无创性和靶向聚焦性好的双重优点。

进一步，缓冲放大电路采用精密运算放大器，能够提高交流信号源的带负载能力；隔直低通滤波电路采用一阶滤波电路来实现，能够滤除高频信号的干扰。

进一步，信号滤波模块的核心元件是四路低噪声通用运算放大器，其内部集成了四个运算放大器，具有低功耗、宽共模和差分电压范围、低输入偏置和失调电流等特点，能够滤除信号源产生的大于20khz高次谐波，从而实现减少谐波干扰的目的，提高仪器的信号输出精度。

进一步，压控转换模块采用了精密仪表放大器作为增益放大，用精密运算放大器作为反馈实现恒流输出，将交流信号源部分输出的经过低通滤波处理的恒流电压信号，转化为恒流电流信号施加于负载。

进一步，压控转换模块包括隔绝的两条电流通路，每个电流通路的波形由一对大小相等，相位相反的电流源产生，这种技术称为反相电流激励。当两个电流源向同一负载施加刺激时，各终端产生的串扰小于0.1％，这使交流信号源两条通路输出的正弦信号产生的干涉作用几乎完全作用在负载中。如果不使用上述反相驱动的激励，那么在各个终端和负载中会检测到约30％的串扰。

进一步，线性电源为本发明的生物组织时域干涉电刺激装置提供电力保障，可将输入电源的电压调节成需要的±15v高精度的直流电压。

进一步，电源滤波模块的主要元件是低压降线性稳压器，能够在交流电源电压或负载变化时稳定输出电压，抑制纹波电压，消除电源产生的交流噪声。

本发明公开的使用上述生物组织时域干涉电刺激装置对待刺激组织进行电刺激的方法，通过对时域干涉电刺激装置的两路电极对分别施加频率分别为f和f+δf的正弦波交流电场，这两路频率相近(频率差为δf)的电场在相遇时，在时域上能发生干涉现象，并形成一个包络电场，该包络电场的频率为两路正弦波交流电场的频率差，在空间维度上，能够将包络电场的电刺激变化峰值集中聚焦于组织的某个特定区域。通过该方法，只需要通过调整体表贴片电极位置以及两路电极的刺激电流比值即可实现无创、精确调控组织靶向目标区域电刺激的目的。

附图说明

图1为本发明生物组织时域干涉电刺激装置的结构框图；

图2为本发明生物组织时域干涉电刺激装置产生的时域干涉叠加波形，频率为f和f+δf的正弦波交流电流叠加后产生了频率为δf的“包络线”；

图3为通路间串扰测试电路图；

图4为本发明生物组织时域干涉电刺激装置工作性能测试示意图；

其中，a图为负载范围测试结果示意图；b图为频率范围测试结果示意图；c图为通路间串扰测试结果示意图；

图5为电极放置位置对时域干涉电场场强时空分布影响的比较图；

其中，a图为激励电流比值为1:1，电极放置成底边较小的梯形时产生的时域干涉电场场强时空分布云图和包络线幅值图；b图为激励电流比值为1:1，电极放置成底边较大的梯形时产生的时域干涉电场场强时空分布云图和包络线幅值图；c图为激励电流比值为1:1，电极放置成矩形时产生的时域干涉电场场强时空分布云图和包络线幅值图；

图6为激励电流比值对时域干涉电场场强时空分布的影响的比较图；

其中，a图为电极放置成矩形，激励电流比值为1:2.5时产生的时域干涉电场场强时空分布云图和包络线幅值图；b图电极放置成矩形，激励电流比值为1:4时产生的时域干涉电场场强时空分布云图和包络线幅值图；

图7为空间电场分布测量结果与仿真结果对比图。

其中：1为交流信号源，2为单片机控制器，3为可编程波形发生器，4为低通滤波电路，5为数字电位器，6为缓冲放大电路，7为隔直低通滤波电路，8为压控恒流模块，9为信号滤波模块，10为压控转换模块，11为线性电源，12为电源滤波模块。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

如图1所示，本发明的一种生物组织时域干涉电刺激装置，包括交流信号源1、由第一通道和第二通道组成的两对电极、线性电源及电源滤波模块。

时域干涉电刺激装置由交流信号源1、信号滤波模块9、压控转换模块10、线性电源11以及电源滤波模块12构成，时域干涉电刺激系统电路结构图参见图1，包括以下部分：

(1)交流信号源：包括单片机控制器2、可编程波形发生器3、低通滤波电路4、数字电位器5、缓冲放大电路6、隔直低通滤波电路7及压控恒流模块8。

工作原理为：单片机控制器2接收用户通过控制面板输入所需信号的频率和幅值，而后单片机控制器2写控制字到可编程波形发生器3和高精度数字电位器5，实现对信号调频和调幅的目的。可编程波形发生器3是利用直接数字频率合成技术(directdigitalsynthesis,dds)读取存储在rom中正弦曲线的采样点，并经转换与平滑滤波后输出特定频率的正弦波信号。可编程波形发生器3采用ad9833，数字电位器5采用mcp41010。由于采样点的个数以及量化误差都会生成噪声信号，所以可编程波形发生器3输出的模拟信号必须经过低通滤波电路4以滤除附加在较低频率信号上的高频数字伪信号，滤波后的信号输入到高精度数字电位器5中进行调幅，最终得到用户指定的信号。缓冲放大电路6采用精密运算放大器opa690，能够提高交流信号源的带负载能力。隔直低通滤波电路7采用一阶滤波电路来实现，能够滤除高频信号的干扰。压控恒流模块8即压控电压源。通过隔直低通滤波电路7后输出的电压是可调正弦电压信号，经过压控恒流模块8后，转换为恒流电压信号，作为后续第一通道和第二通道的输入信号，最终转化为恒流电流信号施加于负载。

(2)信号滤波模块：信号滤波模块9的核心元件是四路低噪声通用运算放大器tl07i，其内部集成了四个运算放大器，具有低功耗、宽共模和差分电压范围、低输入偏置和失调电流等特点。信号滤波模块9能够滤除信号源产生的大于20khz高次谐波，从而实现减少谐波干扰的目的，提高仪器的信号输出精度。高次谐波是指电流中所含有的频率为基波的整数倍的电量，如放大1khz的频率信号时会产生2khz的2次谐波和3khz及许多更高次的谐波。

(3)压控转换模块：压控转换模块10将交流信号源1输出的恒流电压信号转化为恒流电流信号，然后施加于负载。压控转换模块10采用了精密仪表放大器ad620作为增益放大，采用精密运算放大器opa827作为反馈实现恒流输出。压控转换模块10由两条电流通路构成，每条电流通路的电流激励由两个独立的电流源产生。两条电流通路为隔绝的两条电流通路，每个电流通路的波形由一对大小相等，相位相反的电流源产生，这种技术称为反相电流激励。当两个电流源向同一负载施加刺激时，各终端产生的串扰小于0.1％，这使交流信号源1输入到两条通路的正弦信号产生的干涉作用几乎完全作用在负载上。如果不使用上述反相驱动的激励，那么在各个终端和负载中会检测到约30％的串扰。

(4)线性电源：线性电源11主回路的工作过程是输入电源先经预稳压电路进行初步交流稳压后，通过主工作变压器隔离整流变换成直流电源，再经过控制电路和单片微处理控制器的智能控制下对线性调整元件进行精细调节，使之输出高精度的直流电压。线性电源11为系统各模块提供电力保障，能够输出±15v高精度的直流电压。

(5)电源滤波模块：电源滤波模块12能够抑制纹波电压和环境信号干扰，并能够在交流电源电压或负载变化时稳定输出电压。电源滤波模块12的主要元件是tps7a低压降线性稳压器，低压降线性稳压器能够在交流电源电压或负载变化时稳定输出电压，抑制纹波电压，消除电源产生的交流噪声。

使用本发明的生物组织时域干涉电刺激装置进行刺激的方法如下：

在待刺激组织(如脑部、骨骼等)的体表同时贴以两对刺激电极，对两对电极施加频率分别为f和f+δf的正弦波交流电场，其中f的范围在500～5000hz，δf的范围在5～50hz。这两路频率相近(频率差为δf)的电场在相遇时能发生时域上的干涉现象，并形成一个包络电场，该包络电场的频率为两路正弦波交流电场的频率差，即δf。

如图2所示，f＝1khz，δf＝1.02khz，频率为f和f+δf的正弦波交流电场在相遇时发生时域上的干涉现象，并形成一个包络电场。

通过调整在待测组织体表的两对电极的排放位置及两对电极的刺激电流比值，能够调整电刺激变化峰值集中聚焦于待刺激组织的某个区域的位置。

下面对本发明公开的时域干涉电刺激装置的工作性能进行测试，具体包括负载范围测试、频率范围测试和通路间串扰测试。

1、负载范围测试：通过测试不同负载电阻下的输出电流，明确本发明公开的时域干涉电刺激装置在不同负载电阻下的输出工作稳定性。

图3为通路间串扰测试电路图，测量方法为设置第一通道的电压v1的频率为1khz，幅值为0.5v的信号。在结点1a和1b间产生大小为1ma，与v1频率相同的电流i1。输出结点1a和1b连接阻值在100ω到100kω间的负载。第二通道的输出结点2a和2b接地。1a与1b间使用示波器(tektronixtds210)进行测量，电流通过欧姆定律求得。测量结果显示，负载范围在100ω～10kω区间内，时域干涉电刺激系统输出信号无失真，如图4中a所示，而人体组织的阻抗也均处于此范围内。

2、频率范围测试

通过测试不同频率下的输出电流，测量时域干涉电刺激仪的相关特性。测量方法为将第一通道的电压v1设置为频率在10hz到10khz之间，幅值在0.5mv到0.5v之间的信号(选取了幅值为10mv、50mv、100mv、150mv、200mv、250mv、300mv、350mv、400mv、450mv、500mv的情形)，并在结点1a和1b间产生与v1频率相同，幅值在1μa到1a之间的电流i1。输出结点1a和1b间接入阻值为10kω的负载。第二通道的输出结点2a和2b接地。1a与1b间的电流示波器(tektronixtds210)进行测量。电流通过欧姆定律求得。图4中b显示测量所得电流有效值与计算所得电流有效值间的比。在频率为10hz、100hz、1khz、10khz时进行测量并计算有效值的理论值：

测量结果如图4中b所示，频率范围在10hz～10khz区间内，时域干涉电刺激仪具有良好的工作稳定性能，该频率范围能够满足我们的实验需求。

3、通路间串扰测试

通过使用fft频谱分析仪(型号：av4033)测量时域干涉电刺激仪两条通路间是否存在串扰问题(即是否存在因两条通路之间的耦合、通路之间的互感和互容引起的噪声问题)。测量方法为将第一通道的电压v1设置为频率为1khz，幅值为0.5v的信号，在结点1a和1b间产生与v1相同频率，振幅为1ma的电流i1。输出结点1a和1b与用6个1kω电阻组成的电桥负载相连。将第二通道的电压v1设置成频率为1.1khz，幅值为0.5v的信号。在结点2a和2b间产生与v2相同频率，振幅为1ma的电流i2。输出结点2a和2b与上述电桥负载相连。电流的频谱使用fft频谱分析仪(av4033)在通路1的输出端1a和1b间、通路2的输出端2a和2b间及电桥结点1a和2b间测量。测量结果表明，时域干涉电刺激仪两条通路间无串扰现象发生(图4中c)，进一步揭示了时域干涉电刺激仪具有良好的工作精确性和稳定性。

本发明还使用comsolmultiphysics有限元分析软件对时域干涉电刺激下电场的时空分布特性进行分析，以模拟利用时域干涉电刺激技术进行无创脑深部区域治疗时的靶点位置和作用效果。具体步骤包括：选择物理场、建立几何模型、网格剖分、设置材料属性、设置电流激励、求解以及后处理环节。

如图5所示，本发明公开的时域干涉电场有限元仿真分析，第一通道和第二通道的激励电流比值为1:1，电极放置成底边较小的梯形时，产生的时域干涉电场场强时空分布云图和包络线幅值图(灰色曲线对应横向采集线的数值，黑色曲线对应纵向采集线的数值)如图5中a所示，产生的时域干涉电场峰值位于圆形的纵轴中心线上，偏离圆心，接近于模型表面。

激励电流比值为1:1，电极放置成底边较大的梯形时，产生的时域干涉电场场强时空分布云图和包络线幅值图(灰色曲线对应横向采集线的数值，黑色曲线对应纵向采集线的数值)如图5中b所示，产生的时域干涉电场峰值位于圆形的纵轴中心线上，在模型一定深度处。

激励电流比值为1:1，电极放置成矩形时，产生的时域干涉电场场强时空分布云图和包络线幅值图(灰色曲线对应横向采集线的数值，黑色曲线对应纵向采集线的数值)如图5中c所示，产生的时域干涉电场峰值位于圆形的纵轴中心线上，并且接近圆形的中心。

结果表明，在第一通道和第二通道的激励电流比值为1:1的条件下，改变电极的排布(放置)位置，产生的时域干涉电场峰值位于圆形的纵轴中心线上。且电极放置(排布)形状越接近矩形，峰值越接近圆形的中心。

参见图6，本发明公开的时域干涉电场有限元仿真分析结果表明，电极放置位置不变，激励电流比值改变的条件下，产生的时域干涉电场峰值偏离纵轴中心线，且向着电流较小的一侧偏移。

电极排布(放置)成矩形，激励电流比值为1:2.5时，产生的时域干涉电场场强时空分布云图和包络线幅值图(灰色曲线对应横向采集线的数值，黑色曲线对应纵向采集线的数值)如图6中a所示。产生的时域干涉电场峰值偏离圆形的纵轴中心线移动20％的峰值半径，并且接近电流较小的一侧。

电极排布(放置)成矩形，激励电流比值为1:4时，产生的时域干涉电场场强时空分布云图和包络线幅值图(灰色曲线对应横向采集线的数值，黑色曲线对应纵向采集线的数值)如图6中b所示，产生的时域干涉电场峰值偏离圆形的纵轴中心线移动35％的峰值半径，并且接近电流较小的一侧。

此外，本发明还使用测量电极对本发明的生物组织时域干涉电刺激装置所产生的空间电场分布进行测量，测量电极为由镍铬合金丝制成的16通道微丝阵列电极，放大器采用cereplexμ微型数字放大器，所测电场信号通过无噪声干扰的数字传输方式由数字放大器传送送给cereplexdirect系统进行处理。

结果参见图7，图中上方为使用有限元分析获得的时域干涉电刺激空间分布仿真结果，下方是实际测量结果。对比可知，仿真结果和实测结果在x轴和y轴方向的空间分布均具有高度的一致性。二者结果互为验证，证实了有限元仿真分析和空间电场测量结果的准确性和可靠性。

通过该时域干涉技术，能够在空间维度上将包络电场的电刺激变化峰值集中聚焦于组织的某个特定区域，而该聚焦的区域只与电极放置的位置以及两个电极对刺激电流的幅值的比值两个因素相关。

综上所述，通过本发明的生物组织时域干涉电刺激装置对带刺激组织进行电刺激时，只需要通过调整体表贴片电极位置以及两路电极的刺激电流比值即可实现无创、精确调控组织靶向目标区域电刺激的目的。该技术能够有效克服传统侵入性和非侵入性电刺激治疗方式存在的缺陷，兼具无创性和靶向聚焦性好的双重优点，具有广阔的临床应用前景。