本发明属于医疗材料技术领域，具体涉及一种可注射体内成孔的高强度磷酸镁骨水泥材料及其制备方法。
背景技术
临床上治疗骨缺损的传统方法主要包括自体骨移植、同种异体骨移植及骨替代材料植入等。自体移植由于足量的移植骨难以获取，且取材处术后可出现并发症等问题，不能满足骨科移植的医疗需求。同种移植和异种移植均是良好选择，但是具有疾病传染和免疫排斥等风险。合成骨移植替代物是迎合迅速增长的骨科移植需求的合理选择，目前临床上用于骨修复的人工合成材料主要包括硫酸钙、磷酸钙、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)等。磷酸钙虽然具有良好的生物相容性，但是其降解非常缓慢，且强度较低、粘合力较差。pmma在骨化过程中释放大量热，导致周围组织坏死，且pmma不可降解，生物活性差。磷酸镁水泥是一种新型骨修复材料，具有早期强度高、可降解的特点，具有良好的应用前景。
然而，目前磷酸镁骨水泥在应用过程中也存在一些问题：1)磷酸镁骨水泥的反应过程中向周围释放大量热量，造成组织坏死及局部炎症反应，对骨组织愈合产生不利影响，且凝固时间短，不利于临床实际操作；2)浆料在注入骨缺损中自凝后形成的结构较致密，不利于骨修复过程间充质干细胞和早期成骨细胞到达填充区域分化为成骨细胞并形成骨质，对骨折愈合具有阻碍作用；3)多孔磷酸镁骨水泥强度不足，不能满足负重区的即刻稳定性；4)无法提供局部骨修复所需必需氨基酸。
技术实现要素：
针对上述现有技术存在的不足，本发明的主要目的在于提供一种可体内成孔高强度磷酸镁骨水泥材料，有效解决致密骨修复支架骨长入、骨整合欠佳等问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种注射型高强度可降解多孔磷酸镁骨修复材料，包括固相、液相和成孔剂，其中固相由烧结氧化镁、磷酸氢盐、磷酸钙和复合缓凝剂混合而成；液相为水溶性壳聚糖溶液；成孔剂由甘露醇晶体和海藻酸钠混合而成；所述成孔剂为固相质量的10-30％，成孔剂和固相总质量与液相的固液比为0.5-2g/ml。
上述方案中，所述固相中各组分及其所占质量百分比包括：烧结氧化镁10-30％，磷酸氢盐60-80％，磷酸钙5-10％，缓凝剂1-10％。
上述方案中，所述水溶性壳聚糖溶液的浓度为5-25wt％。
上述方案中，所述水溶性壳聚糖溶液为壳聚糖乳酸盐、壳聚糖季铵盐、壳聚糖盐酸盐、羟丙基壳聚糖或羧甲基壳聚糖溶液等。
上述方案中，所述成孔剂中各组分及其所占质量百分比包括：甘露醇晶体20-80％，海藻酸钠20-80％。
上述方案中，所述烧结氧化镁的粒径为1～75μm，由氢氧化镁在1400-1800℃的温度条件下煅烧5～8h、球磨过200目筛获得；煅烧时间延长，可提高氧化镁活性；所得氧化镁粉末粒径越小，氧化镁活性越高。
上述方案中，所述磷酸氢盐包括磷酸二氢氨、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或几种。
上述方案中，所述磷酸钙包括α-磷酸三钙、β-磷酸三钙中的一种或二者混合物。
上述方案中，所述，所述缓凝剂为氨基酸类缓凝剂，为赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸中的一种或几种的混合物。
上述方案中，所述甘露醇晶体制备方法如下：将甘露醇与乙醇按体积比1-3:1，50-80℃条件下加热搅拌，充分溶解后，静置冷却获得甘露醇晶体，将甘露醇晶体真空抽滤，烘干，备用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1)本发明通过在制备磷酸镁骨水泥的过程中添加氨基酸类缓凝剂，可有效降低磷酸镁骨水泥水化反应速度和水化反应放热速率，降低对周围组织的热损伤；此外，缓凝剂的加入不会大幅度降低该磷酸镁骨水泥的强度，不改变其水化产物的组成及结构；同时，氨基酸类缓凝剂还可提供局部骨修复所需必需氨基酸；
2)本发明通过在制备磷酸镁骨水泥的过程中添加水溶性壳聚糖，通过与镁钙等离子的螯合作用大幅度增加该磷酸镁骨水泥的强度，而同时不改变微环境ph值，维持生理环境稳态，有利于机体自身骨修复细胞的长入和生长；
3)本发明通过在制备磷酸镁骨水泥的过程中添加甘露醇晶体和海藻酸钠作为复合造孔剂，为磷酸镁骨水泥提供体内成孔的特性，使所得骨水泥具有引导骨生长和促进骨长入的潜能；海藻酸钠的加入可在甘露醇晶体表面形成凝胶，保护甘露醇在配制时不被溶解；且形成的凝胶附着于孔壁，可增加成孔性和组织相容性，有利于骨修复细胞的迁移和生长；另外，将甘露醇晶体和海藻酸钠进行复配，在保证所得骨修复材料多孔性能的前提下，可进一步改善其强度性能。
附图说明
图1是本发明所述多孔磷酸镁骨修复材料的工艺流程示意图；
图2是实施例1所得骨修复材料上细胞生长的扫描电镜图；
图3成孔剂含量对多孔磷酸镁骨修复材料的抗压强度影响的曲线图；
图4成孔剂含量对多孔磷酸镁骨修复材料的多孔特性影响的曲线图；
图5为对比例1所得骨修复材料上细胞生长的扫描电镜图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下实施例中，采用的烧结氧化镁粉由氢氧化镁在1500℃煅烧8h，制成医用级烧结氧化镁，再经球磨、过200目筛获得氧化镁粉末而成，其粒径约为1～75μm；该氧化镁晶体具有一定的活性，活性氧化镁的存在有助于磷酸镁骨水泥形成骨架结构。
采用的甘露醇晶体的制备方法如下：将甘露醇与乙醇按体积比1-3:1混合，在50-80℃下搅拌，充分溶解后，静置冷却获得甘露醇晶体，将甘露醇晶体真空抽滤，烘干，过筛，备用。
实施例1
一种注射型高强度可降解多孔磷酸镁骨修复材料，其工艺流程示意图见图1，具体制备步骤如下：
1)将100份(重量份，下同)烧结氧化镁粉、400份磷酸盐、50份磷酸钙、20份缓凝剂(l-赖氨酸、l-色氨酸各10份)混合均匀，得磷酸镁骨水泥固相；
2)将壳聚糖乳酸盐加入去离子水中，配制浓度为10wt％的水溶性壳聚糖溶液，震荡均匀，得到液相；
3)将甘露醇晶体和海藻酸钠按1:2的质量比混合，得成孔剂；
4)先在固相中加入成孔剂，成孔剂的添加量为固相质量的10％；然后按照固液比1g/ml(此处固液比指上述磷酸镁骨水泥固相质量与液相体积之比)，将固液两相先后加到小皿中，玻璃棒搅拌1-2min，形成均匀浆状物，待其凝固后，即得所述多孔磷酸镁骨修复材料。
本实施例所得多孔磷酸镁骨修复材料的终凝时间为11.8min，具有良好的可注射性能；且监测到的反应最高温度55.3℃；抗压强度为47.2mpa；孔隙率为24.9％；体内移植实验证实12周时可达到25.3％的降解率。
本实施例所得多孔磷酸镁骨修复材料的细胞生长示意图见图2，由图2可以看出所得骨修复材料生物相容性好，细胞成功定植于材料表面。
通过调节孔剂相对固相的添加量，所得成孔剂含量对多孔磷酸镁骨修复材料的抗压强度影响和多孔特性影响的曲线图分别见图3和图4。
实施例2
本实施例所述多孔磷酸镁骨修复材料的制备方法与实施例1大致相同，不同之处在于：步骤1)中固相由100份烧结氧化镁粉、400份磷酸盐、50份磷酸钙、40份缓凝剂(l-赖氨酸、l-色氨酸各20份)混合而成、壳聚糖乳酸盐溶液的浓度为15wt％、成孔剂由甘露醇晶体和海藻酸钠2:1的质量比混合而成、成孔剂的添加量为固相质量的15％、固液比为2g/ml。
本实施例所得多孔磷酸镁骨修复材料的终凝时间为17.5min；反应最高温度43.7℃；抗压强度为43.6mpa；孔隙率为29.5％。
实施例3
本实施例所述多孔磷酸镁骨修复材料的制备方法与实施例1大致相同，不同之处在于：步骤1)中固相由100份烧结氧化镁粉、400份磷酸盐、50份磷酸钙、40份缓凝剂(l-赖氨酸、l-色氨酸各20份)混合而成、壳聚糖盐酸盐溶液的浓度为15wt％、成孔剂由甘露醇晶体和海藻酸钠1:1的质量比混合而成、成孔剂的添加量为固相质量的20％、固液比为2g/ml。
本实施例所得多孔磷酸镁骨修复材料的终凝时间为18.4min；反应最高温度44.8℃；抗压强度为37.8mpa；孔隙率为33.7％。
对比例1
一种骨修复材料，具体制备步骤如下：
1)将100份烧结氧化镁粉、400份磷酸盐、50份磷酸钙、20份复合缓凝剂(l-赖氨酸、l-色氨酸各10份)混合均匀，得磷酸镁骨水泥固相；
2)将水溶性壳聚糖加入去离子水中，配制浓度为10wt％的水溶性壳聚糖溶液，震荡均匀，得到液相；
3)仅以甘露醇晶体作为成孔剂；
4)先在固相中加入成孔剂，成孔剂的添加量为固相质量的10％；然后按照固液比1g/ml(此处固液比指上述磷酸镁骨水泥固相质量与液相体积之比)，将固液两相先后加到小皿中，玻璃棒搅拌1-2min，形成均匀浆状物，待其凝固后，即得所述骨修复材料。
本对比例所得多孔磷酸镁骨修复材料的终凝时间为11.2min；监测到的反应最高温度56.0℃；抗压强度为33.6mpa；孔隙率为22.6％；与实施例1相比，说明本发明在保证所得骨修复材料多孔性能的前提下，还可进一步提升其强度性能。
图5为本对比例所得骨修复材料上在与实施例1相同条件下的细胞成长图，可以看出，由于缺乏海藻酸钠的保护，细胞定植数量少、形态差，不利于骨修复。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，做出若干改进和变换，这些都属于本发明的保护范围。