一种金银花颗粒的制备方法与流程

本发明属于中药颗粒剂
技术领域：
，特别涉及一种金银花颗粒的制备方法。
背景技术：
：金银花，正名为忍冬（学名：lonicerajaponicathunb.）。“金银花”一名出自《本草纲目》，由于忍冬花初开为白色，后转为黄色，因此得名金银花。药材金银花为忍冬科忍冬属植物忍冬及同属植物干燥花蕾或带初开的花。金银花自古被誉为清热解毒的良药。它性甘寒气芳香，甘寒清热而不伤胃，芳香透达又可祛邪。金银花既能宣散风热，还善清解血毒，用于各种热性病，如身热、发疹、发斑、热毒疮痈、咽喉肿痛等症，均效果显著。金银花自古以来就以它的药用价值广泛而著名。其功效主要是清热解毒，主治温病发热、热毒血痢、痈疽疔毒等。现代研究证明，金银花含有绿原酸、木犀草素苷、黄酮苷等药理活性成分，对溶血性链球菌、金黄葡萄球菌等多种致病菌及上呼吸道感染致病病毒等有较强的抑制力，另外还可增强免疫力、抗早孕、护肝、抗肿瘤、消炎、解热、止血（凝血）、抑制肠道吸收胆固醇等，其临床用途非常广泛，可与其它药物配伍用于治疗呼吸道感染、菌痢、急性泌尿系统感染、高血压等40余种病症。常规方法中通常将金银花制成金银花露或与其它中药一起制成中成药。“金银花露”是以金银花用水提法或蒸馏法得到，为清火解毒的良品，可治小儿胎毒、疮疖、发热口渴等症；暑季用以代茶，能治温热痧痘、血痢等。金银花露可通过水提法进行提取，水提法的过程通常为：金银花在6-10倍重量的水中，于80-90℃和常压条件下回流浸提1-2小时，浸提完成后过滤，共2-3次，合并滤液，浓缩得到金银花原液。但是，金银花露也存在以下几个问题：(1)不便于保存、运输和保藏；(2)有效成分含量比较低，作用较慢；(3)生产过程比较复杂，设备占地较大，需要进行提取、多次过滤、复配、装罐、杀菌和检测等工序；(4)对色泽、口味和香味等要求高，生产难度较大。现有技术中，也有考虑将金银花浓缩液直接造粒得到颗粒，但是存在有效成分得率低、绿原酸与黄酮苷等有效成分含量低和成粒效果不好等缺点。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明结合了低压提取、水浸提、酶提、层析去糖和沸腾造粒等技术，高得率地得到了绿原酸与黄酮苷含量高、成粒效果好和产品质量稳定的金银花颗粒。所述技术方案如下：本发明提供了一种金银花颗粒的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)粉碎：将金银花进行清洗、干燥和粉碎等工序得到金银花粉；粉碎后的金银花粉易于浸提和过滤，干燥时一般干燥至恒重（如至水分含量10-25%），干燥时温度不能太高，温度太高会影响绿原酸的稳定性。(2)水浸提：将步骤(1)得到的金银花粉在10-15倍重量水中，于75-80℃和-0.05—-0.08mpa条件下，回流浸提1.5-3.0h，浸提完成后过滤，得到一次浸提液和滤渣。在该过程中，采用常规的水浸提对金银花中的有效成分进行提取，该过程相对于常规方法来说延长了浸提时间和稍微增加了水量以保证浸提效果和降低后续酶提与层析去糖工序的负担，使绿原酸与黄酮苷绝大部分被浸提出来（糖少量被浸提出来），同时采用低温负压进行浸提，不但避免了绿原酸与黄酮苷的分解，还减缓了（使部分纤维素钝化）纤维素等分解为多糖。(3)酶提：将步骤(2)得到的滤渣在5-8倍重量水中，于35-40℃条件下酶解1-2小时，酶解过程中加入纤维素酶，酶解完成后于70-75℃和-0.06—-0.09mpa条件下，回流浸提0.5-1.0h，浸提完成后过滤，执行前述过程1-2次，合并（针对酶解2次）滤液得到二次浸提液，酶解时纤维素酶的用量为金银花粉重量的0.1-0.4%（第二次酶解时可以减少用量）。该步骤中，通过酶解使金银花粉纤维素组织分解以提高浸提效果，但是金银花中含有大量的纤维素，纤维素酶解后会得到大量多糖（尤其是果糖）。多糖为粘性物质，其含量过大不但会加大后续沸腾造粒的难度（高温下不利于颗粒形成），形成的颗粒还容易吸潮，影响产品的稳定性。但是，一定浓度的多糖，不当能给予浓缩液一定的粘性以便于颗粒聚集，还可以减少辅料的使用，同时也能给予颗粒一定的甜味。因此，需要多个步骤进行配合以得到适合浓度的糖，并使浓缩液达到一定的粘性。(4)层析去糖：将步骤(3)得到的二次浸提液浓缩至1/10-1/20体积，以水作为洗脱剂采用硅胶柱层析法进行梯度洗脱，收集符合要求的洗脱液。在该过程中，虽然会损失掉少量的绿原酸与黄酮苷等有效成分，但是多糖等粘性物质会大量去除，由于该步骤中用于梯度洗脱的量并不是很多，稍微损失是可以接受的。申请人发现，仅采用水作为洗脱剂（不会引入有机溶液，保证了产品的质量），收集前段洗脱液即可实现多糖的大量去除。经检测收集的洗脱液绿原酸与黄酮苷的损失量均在15%以下，而多糖的损失量在70%以上。(5)浓缩：合并步骤(2)得到的一次浸提液和步骤(4)得到的洗脱液，浓缩至1.10-1.15g/cm3（密度）得到浓缩液；浓缩的作用有两个，一是达到一定的粘度和固含量便于后续造粒，二是需要把绿原酸与黄酮苷等物质的浓度提升到一定浓度。(6)造粒：将步骤(5)得到的浓缩液采用沸腾造粒装置进行造粒得到金银花颗粒，造粒时加入浓缩液重量25-40%的粘合剂作为辅料。该过程中采用沸腾造粒装置进行造粒主要考虑以下几个方面：1、适应于浸膏类颗粒的制备，尤其适合需加入粘性辅料的颗粒制备；2、制得的颗粒均匀，松紧适宜，外形整齐圆整，色差小；3、适合具有一定粘性的浸膏的造粒；4、过程无粉尘，符合gmp要求；5、工艺简单，条件可控、重现性好；6、原料损失小，绿原酸与黄酮苷的得率高。其中，在步骤(1)中，干燥温度为35-50℃，粉碎至2mm以下。其中，在步骤(2)和(3)中，至少步骤(2)采用软水进行浸提，软水最好采用超滤水以保证钝化效果；当然，步骤(3)也可以采用纯水进行酶提。采用微孔过滤器进行过滤以保证大规模生产。其中，在步骤(4)中，硅胶柱层析法采用60-120目硅胶柱，硅胶柱的柱长8-15cm，上样量为硅胶质量的1/30-1/50，洗脱剂的流速为1/3-2/3上样量/min,收集前段富含绿原酸与黄酮苷的洗脱液。具体地，通过对洗脱液的吸光度进行检测，绿原酸和黄酮苷在4-6min时浓度最大，多糖在10-11min时浓度最大，收集前段洗脱液即可实现绿原酸和黄酮苷与多糖的分离。另外根据需要硅胶柱层析法可在加压条件下进行。其中，在步骤(4)和(5)中，浓缩温度为50-60℃，浓缩压力为-0.08—-0.12mpa。浓缩时要避免绿原酸和黄酮苷的分解或者转化。其中，在步骤(6)中，造粒条件为：热风温度为70-85℃，风速为4-8m3/min，浓缩液（粘度为4.5-6.0mm2/s）的喷雾压力为0.35-0.5mpa，粘合剂以适合速度喷入。其中，本实施例中的粘合剂包括可溶性淀粉、糊精和水等，水的用量为可溶性淀粉和糊精总质量的3.5-4.5倍。具体地，在步骤(6)中，造粒时加入浓缩液重量15-20%的可溶性淀粉和浓缩液重量12-18%的糊精，可溶性淀粉和糊精溶于水中进行喷雾。进一步地，在步骤(4)中，将后段富含多糖的洗脱液（含有大量多糖和少量绿原酸与黄酮苷）用于生产金银花露。综上，本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：(1)颗粒中绿原酸的含量大于60mg/g，黄酮苷的含量大于40mg/g，有效成分含量高。(2)采用沸腾造粒法得到的颗粒大小均匀、溶解速度快。(3)得到的颗粒不易吸潮，且产品质量稳定。(4)相对于常规水提法，绿原酸与黄酮苷的得率明显提升。(5)工艺简单，条件可控，重复性好。附图说明图1是本发明提供的金银花颗粒的制备方法的流程框图。具体实施方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明作进一步地详细描述。实施例1：参见图1，本发明提供了一种金银花颗粒的制备方法，该方法包括以下步骤：101粉碎：将金银花进行清洗、干燥和粉碎等工序得到金银花粉；干燥温度为40℃，粉碎至2mm以下。102水浸提：将步骤101得到的金银花粉在10倍重量的超滤水中，于75℃和-0.07mpa条件下，回流浸提2h，浸提完成后过滤，得到一次浸提液和滤渣。103酶提：将步骤102得到的滤渣在7倍重量水中，于36℃条件下酶解1.5小时，酶解过程中加入金银花粉重量的0.3%纤维素酶，酶解完成后于70℃和-0.07mpa条件下，回流浸提0.8h，浸提完成后过滤，执行该步骤2次（第二次加入金银花粉重量的0.1%的纤维素酶），合并滤液得到二次浸提液。104层析去糖：将步骤103得到的二次浸提液浓缩至1/15体积，浓缩温度为55℃，压力为-0.09mpa，以水作为洗脱剂采用硅胶柱层析法进行梯度洗脱，收集前段洗脱液。其中，硅胶柱层析法采用80目硅胶柱，硅胶柱的柱长10cm，上样量为硅胶质量的1/40，洗脱剂的流速为1/2上样量/min。105浓缩：合并步骤102得到的一次浸提液和步骤104得到的洗脱液，浓缩至1.12-1.13g/cm3得到浓缩液，浓缩温度为55℃，压力为-0.09mpa。106造粒：将步骤105得到的浓缩液采用沸腾造粒装置进行造粒得到金银花颗粒，造粒时加入浓缩液重量20%的可溶性淀粉和15%的糊精，可溶性淀粉和糊精溶于4倍重量的水中进行喷雾。其中，造粒条件为：热风温度为75℃，风速为5.5m3/min，浓缩液的喷雾压力为0.45mpa。得到的产品颗粒均匀圆润，并对其进行检测，结果如表1所示：表1　设计值实测值平均重量（g）65.98绿原酸（mg/g）≥4062.1黄酮苷（mg/g）≥3043.7从表1可以看出，成粒大小基本满足设计要求，而绿原酸和黄酮苷含量基本为设计值（常规水提法和常规造粒法计算得到）的1.5倍，有效成分含量较高。验证例对照1，常规水提法。对照2，常规酶提法，加入纤维素酶酶解后，回流浸提。对照3，常规水提法，不同之处在于：浸提回流条件为：温度75℃，压力-0.07mpa。对照4，采用实施例1得到的浓缩液，但采用常规的流化床造粒。对照5，采用常规酶提法得到的浓缩液，但采用实施例1的造粒方法。其中，表2为以100g金银花作为原料计，浓缩至100ml时的浓缩液的各主要成分的含量（表中的实施例1不经过层析去糖工序，直接合并一次浸提液和二次浸提液进行浓缩），得率为烘干后计算得到。表2　绿原酸黄酮苷活性物质多糖得率实施例116.75%12.84%29.59%32.86%40.24%对照112.34%10.91%22.25%31.77%34.13%对照217.75%13.54%30.99%48.71%40.35%对照312.91%11.35%23.26%29.33%33.94%从表2可以看出，实施例1相对于对照2来说活性物质的量稍有降低（通过得率换算，降低幅度更低），但是糖含量降低幅度（达32%以上）非常明显；实施例1相对于对照1和3来说活性物质的量稍升高较大（达30%），但是糖含量仅稍有升高（仅3%）。综合考虑活性物质的量、多糖含量和水浸提对酶提的有利影响，则在颗粒制备中采用本发明的提取工艺较好。对实施例1得到的二次浸提液过柱前后（过柱后浓缩至过柱前0.55倍质量）的各物质的量进行检测，并计算损失率。表3过柱前绿原酸17.30%过柱后绿原酸28.33%过柱前黄酮苷13.14%过柱后黄酮苷20.51%过柱前多糖37.42%过柱后多糖19.35%绿原酸损失率9.94%黄酮苷损失率14.16%多糖损失率71.57%从表3可以看出，绿原酸的损失率在10%以下，黄酮苷的损失率在15%以下，而多糖的损失率在70%以上，则过柱可将多糖控制在一定浓度，而明显提升绿原酸和黄酮苷的浓度。对实施例1和对照4得到的颗粒过筛和进行溶解试验（10g颗粒，于70℃条件下溶于200ml水中，搅拌），以检测成粒效果，其结果如表4所示：表4　不能过1号筛和4号筛的比例完全溶解时间本实施例1的造粒法5.30%3.4min对照47.40%5min未完全溶解从表4可以看出，本实施例得到的颗粒粒径大小分布范围小，成粒均匀；同时溶解速度快。对实施例1和对照5得到的颗粒进行吸湿试验，时间为2018年2-5月，每个月检测一次；试验条件为：敞口的烧杯中，温度为20-25℃，湿度控制在50%以下，10个平行（每个平行10粒），每个月测一次重量，计算平均重量，其结果如表5所示：表5　生产当日一个月后二个月后三个月后四个月后增重率本实施例的造粒法5.984g5.991g5.995g5.999g6.005g0.35%对照56.013g6.055g6.101g6.154g6.207g3.23%从表5可以看出，本发明得到的颗粒基本不吸湿，而对照5的颗粒吸湿明显会导致产品质量不稳定。另外，对本发明得到的颗粒中的绿原酸的回收率与黄酮苷的回收率进行检测，采用加样试样法，两种物质的回收率均大于97.5%。另外，在四个月内，每个月检测一次绿原酸和黄酮苷的含量，四个月后含量变化在2%以内。经以上试验，可得知产品质量稳定。以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12