专利名称：双层片剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种医药片剂，其包含在溶解性片剂基质中的第一层的血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦及在分解或侵蚀性片剂基质中的第二层的HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀。
背景技术：
如在EP-A-502314中所公开，替米沙坦是一种用于治疗高血压及其它医学适应症而发展的血管紧张素II受体拮抗剂。其化学名称为具有以下结构的4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-联苯-2-羧酸； 替米沙坦是以游离酸形式来制造及供应。其特征在于其在胃肠道的介于pH 1至pH 7的生理pH值范围内的水性系统中的溶解性极差。如WO00/43370中所公开，结晶替米沙坦是以两种具有不同熔点的多晶型形式存在。在热及湿度的影响下，较低熔点的多晶型B不可逆地转化为较高熔点的多晶型A。
在EP-A-033538中所公开的辛伐他汀是长效HMG-GoA还原酶抑制剂，具有下列结构的化学名称为(1S，3R，7S，8S，8aR)-8-[2-[(2R，4R)-4-羟基-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-基]乙基]-3，7-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢萘-1-基-2，2-二甲基丁酸酯或(βR，δR，1S)-8β-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1，2，6，7，8，8a α-六氢-β，δ-二羟基-2α，6β-二甲基-1α-萘-庚酸δ-内酯
“他汀(Statin)”是一类通过减少由肝产生的胆固醇而使血液中胆固醇含量降低的药物。他汀阻断肝中的负责制造胆固醇的酶。此酶是称为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶或β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶(HMG-CoA还原酶)。科学上来说，他汀称为HMG-CoA还原酶抑制剂。
他汀是用于预防及治疗在患有动脉粥样硬化或有患动脉粥样硬化危险的个体中所引起胸部疼痛、心脏病发作、中风及间歇性跛行的动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的危险因素包括异常增高的胆固醇含量、心脏病发作(尤其在年轻时)的家族史、增长的年龄及糖尿病。多数个体是因为胆固醇的高含量而被施予他汀。
发明目的认为替米沙坦(telmisartan)及辛伐他汀(simvastatin)的作用机制是有利地协助治疗或预防选自中风、心肌梗塞、短暂性缺血发作(transient ischaemicattack)、充血性心力衰竭、心血管疾病、糖尿病、胰岛素耐受性、葡萄糖耐量降低、前期糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征(综合征X)、肥胖症、高甘油三酸酯血症、升高的C-反应性蛋白的血清浓度、升高的脂蛋白(a)的血清浓度、升高的高半胱氨酸的血清浓度、升高的低密度脂蛋白-胆固醇的血清浓度、升高的与脂蛋白相关的磷脂酶(A2)的血清浓度、降低的高密度脂蛋白-胆固醇的血清浓度、降低的HDL(2b)-胆固醇的血清浓度、降低的脂连蛋白的血清浓度、认知下降及痴呆中的病症，其是单独地或与治疗高血压组合。
由于此假定得到愈来愈多临床资料的支持，愈来愈期望包含活性成份替米沙坦及辛伐他汀的固定剂量的组合药物。然而，替米沙坦及辛伐他汀两者均是难以处理的化学化合物。因此，要组合药理功效、足够的药物稳定性及可靠且稳固的制造方法的口服固定剂量组合药物必须克服许多技术问题。本发明的目的在于提供这种固定剂量的组合药物。
存在各种类型的固定剂量剂型但不能预测所述的剂型中的哪种与产品稳定性、药理功效及可靠制造组合最佳。所述的剂型的实例为口服渗透性系统(OROS)、包衣片剂、基质片剂、双层片剂及其类似物。本发明是基于以下认识即对于替米沙坦及辛伐他汀的组合，要组合足够药物稳定性、两种活性成份最适宜的药物释放、药理功效及可靠制造的最佳剂型是双层片剂。
一般而言，欲迅速释放的固定剂量组合的药物是通过制造两种活性成份与必要赋形剂的粉末混合物或共颗粒来制备，通常保持相应单药制剂的基础配方且简单地添加第二药物组份。
对于替米沙坦与辛伐他汀的组合，这种方法显得不可行，这是由于辛伐他汀与常规的替米沙坦制剂的组份的不相容性。
另一方法是制造以能使其装填至胶囊中的尺寸及形状的替米沙坦及辛伐他汀的单独薄膜包衣片剂。对于高剂量组合需要大胶囊，但考虑患者依从性其是不可取的。
发明概述根据本发明，与制备包含替米沙坦及辛伐他汀的固定剂量组合药物相关的问题可藉助于双层医药片剂来最佳地处理，这种双层医药片剂包含在溶解性片剂基质中的优选以基本上无定形的形式的替米沙坦的第一层及在崩解或侵蚀性片剂基质中的辛伐他汀的第二层。
根据本发明的片剂提供水溶性较差的替米沙坦的不依赖pH值的溶解，由此促进药物在生理pH值水平的溶解及辛伐他汀的足够的稳定性及药物释放。片剂结构也解决了因辛伐他汀与替米沙坦的基本组份不相容性而引起的稳定性问题。
定义如本文所用，术语“基本上无定形”是指包含以至少90％、优选至少95％的比例的无定形组份的产物，其是如通过X射线粉末衍射测量所测定。
术语“溶解性片剂基质”是指具有在生理学水性介质中易于溶解的迅速释放(快速溶解)特征的医药片剂基础制剂。
术语“崩解或侵蚀性片剂基质”是指具有在生理学水性介质中易于崩解或侵蚀的迅速释放特征的医药片剂基础制剂。
发明详述根据本发明的固定剂量组合代表一种医药双层片剂，其包含以基本上无定形的形式的替米沙坦的第一层及在崩解或侵蚀性片剂基质中的辛伐他汀的第二层。
活性成份替米沙坦一般是以其游离酸形式供给，虽然也可使用诸如钠盐的医药学上可接受的盐。因为在后续处理过程中，替米沙坦通常溶解且转化成基本上无定形的形式，其初始晶体形态及颗粒尺寸对于所得双层片剂制剂的物理及生物医药性质无关紧要。然而，优选(例如)通过筛分法从起始材料中移除凝聚物以促进在进一步处理中的润湿及溶解。
基本上无定形替米沙坦可通过任何为那些本领域的普通技术人员所知的适当方法，例如，通过水溶液的冷冻干燥、在流化床中包衣载体颗粒及在糖球或其它载剂上的溶剂沉积而制得。然而，基本上无定形替米沙坦优选是通过WO 03/059327中所述的具体喷雾干燥方法来制备。
根据本发明的双层片剂一般含有10至160mg，优选20至80mg或40至80mg的替米沙坦；及1至100mg，优选5至80mg的辛伐他汀。
替米沙坦的优选剂量强度为20mg、40mg及80mg；辛伐他汀的优选剂量强度为5mg、10mg、40mg及80mg。
目前，优选形式为分别包含20/80mg、40/80mg、80/80mg、20/40mg、40/40mg、80/40mg、20/20mg、40/20mg、80/20mg、20/10mg、40/10mg、80/10mg、20/5mg、40/5mg及80/5mg的替米沙坦及辛伐他汀的双层片剂。
第一片剂层含有分散于具有迅速释放(快速溶解)特征的溶解性片剂基质中的以基本上无定形的形式的替米沙坦。溶解性片剂基质可具有中性或碱性性质，虽然碱性片剂基质优选。
在这种优选实施方案中，替米沙坦层的溶解性基质包含碱性试剂、水溶性稀释剂及任选地其它赋形剂及佐剂。
适当的碱性试剂的具体的实例是诸如NaOH及KOH的碱金属氢氧化物、诸如精氨酸及赖氨酸的碱性氨基酸及葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)，NaOH及葡甲胺优选。
适当的水溶性稀释剂的具体实例为碳水化合物，诸如，如葡萄糖的单糖、如蔗糖、无水乳糖及乳糖单水合物的寡醣及如山梨糖醇、甘露醇、赤醇及木糖醇的糖醇。山梨糖醇是优选的稀释剂。
其它赋形剂及/或佐剂为(举例而言)选自粘合剂、载剂、填充剂、润滑剂、流动控制剂、结晶延迟剂、增溶剂、着色剂、pH控制剂、表面活性剂及乳化剂，其具体实例是在如下相有关于第二片剂层组合物中给出。第一片剂层组合物的赋形剂及/或佐剂优选是经选择以便获得非酸性、快速的溶解性片剂基质。
第一片剂层组合物一般包含3至50重量％，优选5至35重量％的活性成份；0.25至20重量％。优选0.40至15重量％的碱性试剂；及30至95重量％，优选60至80重量％的水溶性稀释剂(填充剂)。其它(任选)组份可(举例而言)选自一或多种以所示量的下列赋形剂及/或佐剂10至30重量％，优选15至25重量％的粘合剂、载体及填充剂，由此替代水溶性稀释剂；0.1至5重量％，优选0.5至3重量％的润滑剂；0.1至5重量％，优选0.3至2重量％的流动控制剂；1至10重量％，优选2至8重量％的结晶延迟剂；1至10重量％，优选2至8重量％的增溶剂；0.05至1.5重量％，优选0.1至0.8重量％的着色剂；0.5至10重量％，优选2至8重量％的pH控制剂；0.01至5重量％，优选0.05至1重量％的表面活性剂及乳化剂。
第二片剂层组合物包含分散于具有迅速释放(快速溶解)特征的崩解或侵蚀性片剂基质中的辛伐他汀。崩解或侵蚀性片剂基质可具有弱酸性、中性或弱碱性的性质，中性片剂基质优选。
在优选的实施方案中，崩解或侵蚀性片剂基质包含一或多种填充剂、润滑剂、抗氧化剂，及任选地粘合剂或聚合物、崩解剂、其它赋形剂及佐剂。
用于第二层的优选填充剂选自预胶凝化淀粉、微晶纤维素、纤维素、甘露醇、赤醇、乳糖单水合物、磷酸氢钙、山梨糖醇及木糖醇。预胶凝化淀粉、微晶纤维素及乳糖单水合物优选。
优选的润滑剂为硬脂酰富马酸钠及硬脂酸镁。优选硬脂酸镁。
优选的抗氧化剂为丁基化羟基茴香醚、抗坏血酸、抗坏血基棕榈酸酯(ascorbyl palmitate)、丁基化羟基甲苯及偏亚硫酸钠。优选丁基化羟基茴香醚。
优选的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠盐(纤维素羧甲基醚钠盐，交联的)、羟基乙酸淀粉钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮(交联聚乙烯吡咯酮)、玉米淀粉及低取代的羟基丙基纤维素。羟基乙酸淀粉钠及交联羧甲基纤维素钠盐优选。
优选的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯酮)、乙烯吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物(copovidone)、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素及羟丙基纤维素。羟丙基甲基纤维素及共聚乙烯吡咯酮优选。
第二片剂层组合物一般包含1至80重量％，优选5至40重量％的辛伐他汀及10至99重量％，优选25至95重量％的填充剂。其它赋形剂及/或佐剂(举例而言)选自粘合剂(0至7重量％，优选1至4重量％)、崩解剂(0至10重量％，优选1至4重量％)、润滑剂(0.25至3重量％，优选0.5至2重量％)、抗氧化剂、螯合剂、着色剂，其具体实例也在下文给出。用于第二片剂层组合物的赋形剂及/或佐剂优选是经选择以便获得中性的崩解或侵蚀性片剂基质。
作为用于造粒液体的溶剂，其作为挥发性组份不存在于最终产物中，可使用甲醇、乙醇、异丙醇或经纯化的水；优选的溶剂是乙醇及经纯化的水。
其它赋形剂及佐剂(若使用)为包括诸如氧化铁的染料及颜料的着色剂。螯合剂的实例为柠檬酸及柠檬酸钠。
可通过使用不同颜色来区分这些层。
为了制备根据本发明的双层片剂，可将第一及第二片剂层组合物以一般方式在双层制片机(例如，以双层片剂模式的高速旋转式制片机)中压制。然而，必需小心不要对第一片剂层使用过量压制力。在压制第一片剂层过程中所施加的压制力与在压制第一及第二片剂层两层过程中所施加的压制力的比率优选是在1∶10至1∶2的范围内。举例而言，可以4至8kN的中等力来压制第一片剂层，而以10至20kN的力来执行第一加第二层的主压制。在双层片剂压制过程中通过距离吸引力(分子间力)及颗粒间的机械联锁(interlocking)而达成在两层之间形成足够的粘结。
所得双层片剂迅速释放活性成份且以不依赖于pH的方式，在少于60min之内完全释放且在少于15min之内释放主要部分。
根据本发明，活性成份且具体地替米沙坦实现实质上提高的溶解速率。通常，至少70％且一般而言至少90％的药物负载是在30min之后溶解。
本发明的双层片剂趋于轻微地吸湿且因此优选使用防潮包装材料诸如铝箔发泡罩或优选含有干燥剂的聚丙烯管及HDPE瓶来包装。
制造根据本发明的双层片剂的优选方法包含(i)通过以下步骤提供第一片剂层组合物(a)制备替米沙坦、至少一种碱性试剂及任选增溶剂及/或结晶延迟剂的水溶液；(b)将这种水溶液喷雾干燥以获得经喷雾干燥的颗粒；(c)将这种经喷雾干燥的颗粒与水溶性稀释剂混合以获得预混物；(d)将这种预混物与润滑剂混合以获得用于这种第一层的最终掺合物；(e)任选，在步骤a)至d)的任一步骤中添加其它赋形剂及/或佐剂(ii)提供包含辛伐他汀的第二片剂层组合物；(iii)将这种第一及第二片剂层组合物的每一种压制成一片剂层；及(iv)将所述的单独片剂层压制以形成双层片剂。
为了提供第一片剂层组合物，藉助于一或多种诸如氢氧化钠及葡甲胺的碱性试剂使活性成份溶解于经纯化的水中来制备替米沙坦的碱性水溶液。任选，可添加增溶剂及/或再结晶延迟剂。起始水溶液的干物质含量通常为10至40重量％，优选20至30重量％。然后可在室温下或优选在(举例而言)介于50及100℃之间的升高的温度下以同向流或反向流喷雾干燥器中以(举例而言)1至4bar的喷雾压力将水溶液喷雾干燥。一般而言，喷雾干燥器条件优选是以如此的方式来选择，即在分离旋流器中获得具有≤5重量％，优选≤3.5重量％的残留湿度的经喷雾干燥的颗粒。结束时，喷雾干燥的出口空气温度优选是保持在介于约80与90℃之间的值，同时相应地调整诸如喷雾压力、喷雾速率、进口空气温度等的其它处理参数。
所得经喷雾干燥的颗粒优选是具有以下颗粒尺寸分布的微细粉末d10≤20μm，优选≤10μm
d50≤80μm，优选20至55μmd90≤350μm，优选50至150μm。
在喷雾干燥之后，在经喷雾干燥的颗粒中所含有的活性成份替米沙坦以及赋形剂为基本上无定形状态且无可检测量的结晶度。从物理学的观点来看，经喷雾干燥的颗粒是经固化的溶液或具有优选＞50℃，更优选＞80℃的玻璃转化温度Tg的玻璃。
以100重量份的活性成份替米沙坦计，经喷雾干燥的颗粒优选含有5至200重量份的碱性试剂及任选增溶剂及/或结晶延迟剂。
通常使用以第一片剂层组合物的重量计30至95重量％，优选60至80重量％的量的水溶性稀释剂。通常向预混物中添加以第一片剂层组合物的重量计的0.1至5重量％，优选0.3至2重量％的量的润滑剂。混合是在二个阶段进行，即在第一混合步骤中使用(例如)高剪切混合器或自由下落掺合器将经喷雾干燥的颗粒与稀释剂混合，且在第二混合步骤中将润滑剂与预混物相掺合，优选也在高剪切的条件下。然而本发明的方法不受限于这些混合步骤，且通常可在步骤c)、d)中，且也可在后续步骤f)及g)中使用替代混合步骤，诸如，具有中间筛网的容器混合。
为了提供包含辛伐他汀的第二片剂层组合物，将辛伐他汀及部分赋形剂(例如，乳糖单水合物、微晶纤维素、预胶凝化淀粉、稳定剂)预混合且使用高剪切造粒机使造粒液体造粒。造粒液体含有溶剂(例如，经纯化的水、乙醇)及任选地稳定剂(例如，如抗坏血酸及丁基化羟基茴香醚的抗氧化剂)及任选地粘合剂。在高剪切造粒之后将颗粒经过适当的筛进行湿筛分且随后使用流化床造粒机或真空盘干燥器进行干燥。将经干燥的颗粒经适当的筛进行筛分。在添加润滑剂(例如硬脂酸镁)及任选地崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠)之后，将混合物在自由下落掺合器中掺合。活性成份及赋形剂与造粒液体造粒的替代性方法为流化床造粒法或罐造粒法(one pot granulation)。
可使用适当的制片机将如上所述的第一及第二片剂层组合物压制成具有适当尺寸及抗压强度的目标片剂重量的双层片剂。在片剂制造过程中为了改良润滑剂，可任选使用用于冲模及冲压机的适当的外部润滑剂喷雾系统。
为了制造根据本发明的双层片剂，可以如上所述的方式以双层制片模式在诸如旋转式制片机的双层制片机中压制单独的片剂层组合物。为了避免介于诸片剂层之间的任何交叉污染(其可导致辛伐他汀的分解)，在制片过程中必须通过制片室内冲模台的强烈吸力而小心地移除任何颗粒残余物。
为了进一步说明本发明，给出以下非限制性实例制剂实例实施例1替米沙坦80mg/辛伐他汀80mg双层片剂
*挥发性组份，在最终产物中不存在实施例2替米沙坦80mg/辛伐他汀80mg双层片剂
*挥发性组份，在最终产物中不存在实施例3替米沙坦80mg/辛伐他汀20mg双层片剂
*挥发性组份，在最终产物中不存在实施例4替米沙坦20mg/辛伐他汀5mg双层片剂
*挥发性组份，在最终产物中不存在实施例5替米沙坦40mg/辛伐他汀40mg双层片剂
*挥发性组份，在最终产物中不存在实施例6替米沙坦40mg/辛伐他汀80mg双层片剂
*挥发性组份，在最终产物中不存在实施例7替米沙坦40mg/辛伐他汀20mg双层片剂
*挥发性组份，在最终产物中不存在实施例8替米沙坦40mg/辛伐他汀10mg双层片剂
*挥发性组份，在最终产物中不存在实施例9替米沙坦80mg/辛伐他汀40mg双层片剂
*挥发性组份，不存在于最终产物中实施例10替米沙坦80mg/辛伐他汀10mg双层片剂
*挥发性组份，在最终产物中不存在
权利要求
1.一种医药片剂，其包含在溶解性片剂基质中的替米沙坦第一层及在崩解或侵蚀性片剂基质中的辛伐他汀的第二层。
2.如权利要求1的片剂，其中替米沙坦为基本上无定形的形式。
3.如权利要求1的片剂，其中这种溶解性片剂基质具有迅速释放的特征。
4.如权利要求1的片剂，其中这种溶解性片剂基质包含碱性试剂、水溶性稀释剂及任选地其它赋形剂及佐剂。
5.如权利要求4的片剂，其中这种碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱性氨基酸及葡甲胺。
6.如权利要求4的片剂，其中这种水溶性稀释剂选自单醣如葡萄糖；寡醣如蔗糖及乳糖；及糖醇如山梨糖醇、甘露醇及木糖醇。
7.如权利要求4的片剂，其中所述的其它赋形剂及佐剂选自粘合剂、载剂、填充剂、润滑剂、流动控制剂、结晶延迟剂、增溶剂、着色剂、pH控制剂、表面活性剂及乳化剂。
8.如权利要求1的片剂，其中这种替米沙坦的第一层是通过以下步骤产生将包含替米沙坦及碱性试剂的水溶液喷雾干燥以获得经喷雾干燥的颗粒，将这种经喷雾干燥的颗粒与水溶性稀释剂混合以获得预混物，将这种预混物与润滑剂混合以获得最终掺合物，并将这种最终掺合物压制以形成这种第一片剂层。
9.如权利要求1的片剂，其中这种第二层的崩解或侵蚀性片剂基质包含填充剂、润滑剂、抗氧化剂，及任选地粘合剂、崩解剂、其它赋形剂及佐剂。
10.如权利要求9的片剂，其中所述的其它赋形剂及佐剂选自螯合剂及着色剂。
11.如权利要求1的片剂，其中这种第一层含有10-160mg替米沙坦，优选为20-80mg或40-80mg。
12.如权利要求1的片剂，其中这种第二层含有1-100mg辛伐他汀，优选为5-80mg。
13.如权利要求1的片剂，其是包装于防潮材料诸如铝箔发泡罩或聚丙烯管及HDPE瓶中。
14.一种制造如权利要求1的片剂的方法，这种片剂是单独治疗或与治疗高血压组合来治疗或预防选自如下的病症中风、心肌梗塞、短暂性缺血发作、充血性心力衰竭、心血管疾病、糖尿病、胰岛素耐受性、葡萄糖耐量降低、前期糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征(综合征X)、肥胖症、高甘油三酸酯血症、升高的C-反应性蛋白的血清浓度、升高的脂蛋白(a)的血清浓度、升高的高半胱氨酸的血清浓度、升高的低密度脂蛋白-胆固醇的血清浓度、升高的与脂蛋白相关的磷脂酶(A2)的血清浓度、降低的高密度脂蛋白-胆固醇的血清浓度、降低的HDL(2b)-胆固醇的血清浓度、降低的脂连蛋白的血清浓度、认知下降及痴呆。
全文摘要
本发明是关于一种包括第一层及第二层的双层片剂，第一层是经调配以从溶解性片剂基质迅速释放血管紧张素II受体拮抗剂替米沙坦，而第二层是经调配以从崩解或侵蚀性片剂基质迅速释放HMG－CoA还原酶抑制剂辛伐他汀。
文档编号A61K9/20GK101052380SQ200580033829
公开日2007年10月10日 申请日期2005年10月7日 优先权日2004年10月12日
发明者安加·科尔劳施 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司