专利名称：抗精神分裂症的双重nk1/nk3拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及下式化合物或其药学活性的酸加成盐用于制备治疗精神分裂症的药物的用途 其中R1是低级烷基或卤素；R2是氢或卤素；R3是-(CHR’)nOH、任选被-(CHR’)nOH取代的苯基，或者是饱和、部分饱和或芳族的5或6元杂环，其具有一个选自下列的杂原子-N(R4)-、-N＝、 -S-或-S(O)2，并且这些环任选地被-(CHR’)nOH取代；R’独立于“n”地是氢或-(CH2)nOH；R4是氢、-S(O)2-低级烷基或-C(O)-低级烷基；X是-O-、-CH2O-、-S-或一种键；n是1或2。
式I化合物可以含有一些不对称的碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括单独的对映体及其混合物。
式I化合物和它们的盐具有有价值的治疗特性。已经令人惊奇地发现，式I化合物对于NK1和NK3受体同时显示高亲和性(双重NK1/NK3受体拮抗剂)，可用于治疗精神分裂症。
精神分裂症是主要的神经精神障碍之一，以严重的慢性精神损害为特征。这种破坏性疾病影响大约1％的世界人口。症状开始于成人期早期，然后是一段人际和社会功能障碍期。精神分裂症表现为幻听与幻视、偏执、妄想(阳性症状)、情感迟钝、抑郁、快感缺乏、语言贫乏、记忆与注意缺乏以及社会逃避(阴性症状)。
数十年来，科学家和医师努力发现精神分裂症的理想药理治疗剂。不过，由于症状的多样性造成的这些精神障碍的复杂性妨碍了人们的努力。精神分裂症的诊断不存在特定的病灶特征，并且没有单一的症状始终存在于所有患者中。所以，精神分裂症作为单一精神障碍或者作为多种不同精神障碍的诊断已有讨论但是尚无结论。精神分裂症新药开发中的主要困难是缺乏关于这种疾病原因和属性的认识。在药理研究的基础上已经提出一些神经化学假说，以合理化相应疗法的开发多巴胺、血清素和谷氨酸假说。但是考虑到精神分裂症的复杂性，对抗阳性与阴性征兆和症状的功效可能需要适当的多受体亲和性。此外，理想的抗精神分裂症药将优选地具有允许每天一次给药的低剂量，因为精神分裂症患者的坚持能力低。
近些年来，选择性NK1和NK2受体拮抗剂的临床研究见诸文献报道，显示了对呕吐、抑郁、焦虑、疼痛与偏头痛(NK1)和哮喘(NK2和NK1)的治疗结果。最令人兴奋的数据在于利用NK1受体拮抗剂治疗化学疗法-诱发的呕吐、恶心和抑郁，和利用NK2受体拮抗剂治疗哮喘。相反，直到2000年尚无NK3受体拮抗剂临床数据见之于文献报道。来自Sanofi-Synthelabo的Osanetant(SR 142,801)是第一种确定的强效的选择性非肽类NK3速激肽受体拮抗剂，据文献报道其可用于治疗精神分裂症(Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia，June 2003，DecisionRecources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。所提出的药物SR 142,801已经在II期试验中显示对精神分裂症的阳性症状，例如行为改变、妄想、幻觉、极端情绪、兴奋性活动和语无伦次有活性，但是在阴性症状的治疗中无活性，这些症状是抑郁、快感缺乏、社会孤立或记忆与注意缺乏。
神经激肽-3受体拮抗剂已被描述为可用于疼痛或炎症以及精神分裂症(Exp.Opinion.Ther.Patents(2000)，10(6)，939-960和Current Opinion inInvestigational Drugs，2001，2(7)，950-956和Psychiatric Disorders Study 4，Schizophrenia，June 2003，Decision Recources，Inc.，Waltham，Massachusetts)。
另外，EP 1 192 952描述了用于治疗抑郁和焦虑的含有NK3受体拮抗剂与CNS渗透性NK1受体拮抗剂的组合的药物组合物。
现已发现，NK1受体拮抗作用的抗抑郁、心境改善性质与NK3受体拮抗作用的抗精神病效应的组合适合于同时治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状。
在理想的抗精神分裂症药的施用中可以认识到这种优点。
式I化合物是部分已知的化合物，其在EP 1035115、WO 02/08232或WO 02/16324中描述。
它们已被描述为对NK1受体有活性，可用于治疗涉及这种受体的疾病，例如炎性病症，包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠疾病，以及介导催吐反射和调控中枢神经系统(CNS)障碍，例如帕金森氏病、焦虑、疼痛、头痛(尤其偏头痛)、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、吗啡脱瘾的弱化、心血管变化、水肿(例如由热损伤所导致的水肿)、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、哮喘/支气管反应性过高和其他呼吸疾病(包括变应性鼻炎)、炎性肠疾病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、眼部损伤和眼部炎性疾病。
神经激肽-1受体拮抗剂还可用于治疗晕动病、诱发性呕吐或者精神免疫或身心障碍，参见Neurosci.Res.，1996，7，187-214，Can.J.Phys.，1997，75，612-621，Science，1998，281，1640-1645，Auton.Pharmacol，13，23-93，1993，WO 95/16679，WO 95/18124，WO 95/23798，The New EnglandJournal of Medicine，Vol.340，No.3190-195，1999，US 5,972,938。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐用于治疗精神分裂症中的阳性与阴性症状的用途、新的式I化合物、其药学活性酸加成盐、式I化合物的所有立体异构形式(包括单独的对映体及其混合物)、上述新化合物的制备、含有它们的药物及其生产以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是前文提到的疾病和障碍种类或者在生产相应药物中的用途。
优选用于对抗精神分裂症的式I化合物是其中X是-O-或-CH2O-的那些，例如化合物2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或(S)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
进一步优选其中X是-S-的式I化合物，例如2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙硫基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
进一步优选的化合物是这样的，其中X是键，R3是饱和、部分饱和或芳族的5或6元杂环，其具有一个选自下列的杂原子-N(R4)-、-N＝、 -S-或-S(O)2，这些环任选地被-(CHR’)nOH取代。这组化合物如下2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-氧基-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-5′-羟基甲基-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-羟基甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1’，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，(RS)-N-[1′-乙酰基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-5-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，或2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
下列用在本说明书中的通用术语定义普遍适用，无论有关术语单独还是组合出现。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。术语“烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烷基。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
“具有一个杂原子的饱和、部分饱和或芳族的5或6元杂环”包括例如吡咯烷-2-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、四氢-吡啶-4-基、二氢-噻喃-4-基、六氢-噻喃-4-基等。
术语“可药用的酸加成盐”涵盖无机和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。
式I化合物和它们的可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，如方案1至8和具体实施例1至16所述，例如下文所述的方法，该方法包括a)使下式化合物
中间体5A-5B与下式化合物反应R3OH得到下式化合物 其中R1、R2和R3具有上文给出的含义，或者b)使下式化合物 中间体5A-5B与下式化合物反应R3SH
得到下式化合物 其中R1、R2和R3具有上文给出的含义，或者c)使下式化合物 与3-氯过苯甲酸反应，得到下式化合物 其中R1和R2具有上文给出的含义，d)使下式化合物
中间体5A-5B与下式化合物反应 得到下式化合物 其中R1和R2具有上文给出的含义，或者e)使下式化合物
与下式化合物反应(CF3CO)2O得到下式化合物 其中R1和R2具有上文给出的含义，或者f)使下式化合物 与下式化合物反应CH3SO2Cl得到下式化合物
其中R1和R2具有上文给出的含义，或者g)使下式化合物 与下式化合物反应(CH3CO)2O得到下式化合物 其中R1和R2具有上文给出的含义，或者
h)使下式化合物 与化合物3-氯过苯甲酸反应，得到下式化合物 其中R1和R2具有上文给出的含义，或者i)氢化下式化合物 得到下式化合物
其中R1和R2具有上文给出的含义，并且如果需要的话，转化所得化合物为可药用酸加成盐。
一般而言，式I化合物可以如下制备在方案中使用下列缩写DMFN，N-二甲基甲酰胺TFA三氟乙酸DME乙二醇二甲醚KHMDS 六甲基二硅氨钾TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团THF四氢呋喃MCPBA 3-氯过苯甲酸dppf 1，1’-双(二苯膦基)二茂铁RT 室温方案1 其中R1具有上述含义。
按照方案1，中间体5A-5B可以如下制备中间体1在约-10℃下，向(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的DMF溶液中加入氢化钠((6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备在US2002/0022624 A1中已有描述)。温热反应混合物至室温。约1h后，将混合物冷却回来，加入碘甲烷。
中间体2在0℃下，向(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸。
中间体3A将(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺、2-氯苯基硼酸、乙酸钯(II)、三苯膦、碳酸钠溶液和1，2-二甲氧基乙烷的混合物在约80℃下加热90min。
中间体3B按照上文关于[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺的制备所述的方法得到中间体3B，使用4-氟-2-甲基-苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸。
中间体4按照WO 0279134 A1所述方法得到中间体4。
中间体5A在约0℃下，向[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中间体3A)的四氢呋喃溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min。冷却至0℃后，加入2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(中间体4)。温热反应混合物至室温，在室温下搅拌约1h。
中间体5B按照上文关于2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(中间体5A)的制备所述的方法得到中间体5B，使用[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中间体3B)代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中间体3A)。
方案2 式IA化合物可以如下制备将中间体5A-5B、相应的醇(例如L-脯氨醇或2-(苄氧基)乙醇或1，3-二甲氧基-2-丙醇)、溴化鲸蜡基三甲基铵、双(三叔丁基膦)钯、NaOH和甲苯的混合物通过两次冷冻-融化循环脱气。将反应混合物在约90℃、氩气下加热长达3天。
方案3 式IB化合物可以如下制备将中间体5A-5B、2-巯基醇和碳酸钾的混合物在约140℃、氩气下加热3h。
方案4 式IC化合物可以如下制备在约-60℃下，向式R3Br化合物、例如3-溴吡啶的THF溶液中加入氯化异丙基镁的THF溶液。使所得溶液在-40℃下保持约15min，然后温热至室温。然后向该混悬液中加入氯化锌的THF溶液。将该混合物在室温下搅拌2h。加入中间体5A-5B和四(三苯膦)钯的THF溶液后，将反应混合物加热约16h。
就R3＝吡啶基而言，可以利用下列方法得到式ID化合物
在室温下，向式IC化合物、例如2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的二氯甲烷溶液中加入3-氯过苯甲酸。
方案5 三氟甲磺酸5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-基酯可以如下制备在0℃下，向5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-醇(其制备方法在实施例8a至8d中有详细描述)和三乙胺的二氯甲烷溶液中加入三氟甲磺酸酐的二氯甲烷溶液。
将三氟甲磺酸5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-基酯、双(频哪醇代)二硼和乙酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物通过三次冷冻-融化循环脱氧。加入二氯(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物后，将反应混合物在约80℃下搅拌过夜。冷却至室温，然后加入碳酸钠溶液、2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(中间体5A-5B)和二氯(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物。将反应混合物在约80℃下加热过夜。
方案6 中间体、例如2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺和式IF化合物的制备可以类似于方案4的描述进行。
式IG化合物、例如2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-羟基甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺可以如下制备将2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-甲基-1′-氧基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺(IF)和三氟乙酸酐的溶液在室温下搅拌过夜。为了转化完全可能需要加入另一份三氟乙酸酐，并搅拌另外大约20h。
方案7 将被保护的式IH化合物、例如5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯和三氟乙酸的二氯甲烷溶液在室温下搅拌约15min。将含有式IH化合物的混合物碱化，萃取，干燥。在0℃下，向式IH化合物、例如2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的二氯甲烷溶液中加入三乙胺和甲磺酰氯。
式IJ化合物可以按照关于式Ii化合物的制备所述的方法制备，在最后一步使用乙酸酐代替甲磺酰氯。
方案8 类似于上文关于2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的制备(实施例7)所述的方法得到式IK化合物，使用2-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷代替3-(羟基甲基)苯基硼酸。
在0℃下，向含有式IK化合物、例如2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的二氯甲烷溶液中加入3-氯过苯甲酸。约3h后，将反应混合物用氢氧化钠溶液稀释，萃取，纯化，得到式IL化合物。
此外，将这种化合物、例如2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和1滴高氯酸的乙酸乙酯溶液通过三次冷冻-融化循环脱气。在氩气下加入氧化铂(IV)后，将反应混合物在室温及氢气氛下搅拌约6h。
如前文所述，式I化合物和它们的可药用加成盐具备有价值的药理学性质。已经发现，本发明化合物是神经激肽1和3受体的双重拮抗剂。
按照下文给出的试验研究这些化合物。
NK1在CHO细胞中评价供试化合物对于人NK1受体的NK1受体亲和性，所述CHO细胞用人NK1受体感染(利用Semliki病毒表达系统)并用[3H]P物质放射性标记(最终浓度0.6nM)。在HEPES缓冲液(50mM，pH 7.4)中进行结合测定，其中含有BSA(0.04％)、亮抑酶肽(16.8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。结合测定由250μl膜混悬液(在96孔平板中，大约1.5μg/孔)、0.125μl置换剂缓冲液和125μl[3H]P物质组成。利用至少七种浓度的化合物测定置换曲线。将测定试管在室温下温育60min，然后在真空下迅速通过预先用PEI(0.3％)浸泡60min的GF/C滤器过滤试管内容物，用HEPES缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤(3×1ml)。通过闪烁计数法测量保留在滤器上的放射性。所有测定都在至少两次独立的实验中一式两份地进行。
NK3在10种浓度的竞争性化合物或缓冲液的存在下，使用[3H]SR142801(最终浓度0.3nM)放射性标记hNK3受体，在96孔平板测定法中测定重组人NK3(hNK3)受体亲和性。使用10μM SB222200测定非特异性结合。测定缓冲液由Tris-HCl(50mM，pH 7.4)、BSA(0.1％)、MnCl2(4mM)和膦酰二肽(1μM)组成。使用hNK3受体的膜制备物(在96孔平板中，大约2.5μg/孔)引发在室温下温育90min。在真空下迅速通过预先用PEI(0.3％)浸泡90min的GF/C滤器过滤来终止试验，用含有0.1％BSA的冰冷的Tris缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤(3×0.5ml)。通过闪烁计数法测量保留在滤器上的放射性。所有测定都在至少两次独立的实验中一式两份地进行。
本化合物的活性描述在下表中
中间体1(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯在-10℃下，向1.00g(2.82mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的10ml DMF溶液加入0.12g(3.1mmol)氢化钠(60％，在矿物油中)((6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的制备在US 2002/0022624 A1中已有描述)。温热反应混合物至室温。1h后，将混合物冷却回到-10℃，在5min内加入0.44ml(7.1mmol)碘甲烷。温热反应混合物至室温。在室温下2.5h后，加入10ml饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。粗产物经过柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝4∶1)，得到1.06g(100％)标题化合物，为无色的油。
MS m/e(％)368(M+，1)中间体2(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺在0℃下，向8.65g(19.6mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的20ml二氯甲烷溶液中加入20.0ml(261mmol)三氟乙酸。在室温下搅拌2h后，在真空中浓缩反应混合物。将残余物用50ml饱和碳酸钠溶液处理，并用75ml乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用50ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到6.1g(87％)标题化合物，为浅棕色固体。
MS m/e(％)268(M+，1)中间体3A[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺将6.05g(19.3mmol)(6-氯-4-碘-吡啶-3-基)-甲基-胺、23.6g(23.6mmol)2-氯苯基硼酸、441mg(1.96mmol)乙酸钯(II)、1.03g(3.93mmol)三苯膦、47.1ml 2M碳酸钠溶液与50ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物在80℃下加热90min。将反应混合物冷却至室温，用100ml乙酸乙酯稀释。分离水层，用100ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，经过快速色谱纯化，得到4.1g(83％)标题化合物，为浅棕色固体。
MS m/e(％)253(M+H+，100)中间体3B[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺按照上文关于[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺的制备所述的方法，使用4-氟-2-甲基-苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸，在快速色谱处理后得到标题化合物，为橙色固体，收率80％。
MS m/e(％)251(M+H+，100)中间体42-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯按照WO 02/79134 A1所述的方法得到标题化合物。
中间体5A2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺在0℃下，向20g(79mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中间体3A)的200ml四氢呋喃溶液中滴加113ml(94.8mmol)0.91M双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min。冷却至0℃后，滴加27.7g(86.9mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(中间体4)。温热反应混合物至室温，在室温下搅拌1h。将反应混合物用220ml 1M碳酸氢钠溶液处理，用三份200ml的乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，用150ml乙醚研磨，得到34.6g(82％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)535(M+H+，100)中间体5B2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上文关于2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(中间体5A)的制备所述的方法，使用[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中间体3B)代替[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺(中间体3A)，在快速色谱处理后得到标题化合物，为浅黄色泡沫，收率87％。
MS m/e(％)533(M+H+，100)实施例12-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺a)N-[6-(2-苄氧基-乙氧基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺将0.10g(0.19mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、0.03ml(0.02mmol)2-(苄氧基)乙醇与2ml二烷的混合物通过两次冷冻-融化循环脱气。加入7mg(0.008mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、7.0mg(0.016mmol)1，3-双-(2，6-二异丙基-苯基)-3H-咪唑-1-氯化物和32mg(0.29mmol)叔丁醇钾后，将反应混合物在100℃、氩气下加热2h。将混合物冷却至室温，然后加入10mg(0.089mmol)叔丁醇钾、7mg(0.008mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和7.0mg(0.016mmol)1，3-双-(2，6-二异丙基-苯基)-3H-咪唑-1-氯化物。在100℃下加热另外2h后，将反应混合物冷却至室温，用叔丁基甲基醚稀释，用两份水洗涤。合并水层，用两份叔丁基甲基醚萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速柱色谱处理，得到60mg(49％)标题化合物，为浅黄色粘性的油。
MS m/e(％)651(M+H+，100)。
b)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺在室温下，向60mg(0.092mmol)N-[6-(2-苄氧基-乙氧基)-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺的2ml二氯甲烷溶液中加入0.13ml(0.13mmol)1M三氯化硼的二氯甲烷溶液。起始原料消耗后，加入1ml 1M盐酸水溶液。用水和2ml 1M氢氧化钠水溶液稀释，然后用三份二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速柱色谱处理，得到36mg(70％)标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)561(M+H+，100)。
实施例22-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺a)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺将0.15g(0.28mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、0.17g(1.4mmol)1，3-二甲氧基-2-丙醇、5mg(0.01mmol)溴化鲸蜡基三甲基铵、0.1ml 50％NaOH与1ml甲苯的混合物通过两次冷冻-融化循环脱气。将反应混合物在130℃微波照射下加热30min。冷却至室温后，将混合物用水稀释，用两份叔丁基甲基醚萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速柱色谱处理，得到0.11g(63％)标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)619(M+H+100)。
b)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺在0℃下，向0.11g(0.21mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的2ml二氯甲烷溶液加入0.41ml(0.41mmol)1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。温热混合物至室温过夜。用1M盐酸水溶液淬灭，然后用两份二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速柱色谱处理，得到30mg(25％)标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)591(M+H+，100)。
实施例3(S)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺将0.20g(0.38mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、0.042g(0.41mmol)L-脯氨醇、0.003g(0.009mmol)溴化鲸蜡基三甲基铵、0.01g(0.02mmol)双(三叔丁基膦)钯(O)、0.05ml 50％NaOH与1.2ml甲苯的混合物通过两次冷冻-融化循环脱气。将反应混合物在90℃、氩气下加热3天。冷却至室温后，将混合物用水稀释，用三份二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速柱色谱处理，得到44mg(20％)标题化合物，为浅黄色固体。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
实施例42-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙硫基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺将0.25g(0.47mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、1.1g(14mmol)2-巯基-乙醇与0.20g(1.4mmol)碳酸钾的混合物在140℃、氩气下加热3h。冷却至室温后，将混合物用水稀释，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速柱色谱处理，得到0.13g(50％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)575(M+H+，100)。
实施例52-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺在-60℃下，向0.50g(3.2mmol)3-溴吡啶的6ml干燥THF溶液中加入1.6ml(3.2mmol)2M异丙基氯化镁的THF溶液。将所得橙色溶液在-40℃下保持15min，随后温热至室温。2h后，向橙色混悬液加入4.9ml(4.9mmol)1M氯化锌的干燥THF溶液。将该混合物在室温下搅拌另外2h。加入1.0g(1.9mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和0.11g(0.095mmol)四(三苯膦)钯(O)的6ml THF溶液后，将反应混合物在回流下加热16h。冷却至室温，然后用水和0.5M氢氧化钠水溶液淬灭。混合物用四份二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用两份盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速色谱处理，得到0.36g(33％)标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)576(M+H+，100)。
实施例62-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-氧基-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺在室温下，向70mg(0.12mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的2ml二氯甲烷溶液中加入33mg(0.13mmol)3-氯过苯甲酸。3h后，向反应混合物中加入一份硅胶，然后在真空中浓缩。将残余物转移至快速色谱柱。洗脱得到64mg(89％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)592(M+H+，100)。
实施例72-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺将126mg(0.236mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺、40mg(0.26mmol)3-(羟基甲基)苯基硼酸、0.5ml 2M碳酸钠水溶液与2ml 1，2-二甲氧基乙烷的混合物通过三次冷冻-融化循环脱气。加入3mg(0.01mmol)乙酸钯和6mg(0.02mmol)三苯膦后，将反应混合物在90℃、氩气下搅拌12h。冷却至室温后，将反应混合物用2M碳酸钠溶液稀释，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速色谱处理，得到117mg(82％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)605(M+H+，100)。
实施例82-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-5′-羟基甲基-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺a)5-苄氧基-烟酸甲酯在0℃下，向13.5g(88.2mmol)5-羟基烟酸甲酯的220ml DMF溶液中分成小份加入4.6g(97mmol)氢化钠(55％油分散体)。在该温度下搅拌1h后，历经15min滴加11ml(93mmol)苄基溴的40ml DMF溶液。完全加入后，温热反应混合物至室温过夜。将混合物用水稀释，用五份叔丁基甲醚萃取。合并有机萃取液，用两份水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速柱色谱处理，得到10.7g(50％)标题化合物，为浅黄色固体。
b)(5-苄氧基-吡啶-3-基)-甲醇在室温下，向12.2g(50.0mmol)5-苄氧基-烟酸甲酯的250ml甲苯溶液加入0.69g(30mmol)硼氢化锂的30ml THF溶液。将混合物在100℃下搅拌5h。冷却至0℃后，滴加10ml水和60ml 1M盐酸水溶液。用80ml 2M氢氧化钠水溶液碱化，用200ml水稀释，然后用四份叔丁基甲基醚萃取。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速柱色谱处理，得到6.4g(59％)标题化合物，为灰白色固体。
c)3-苄氧基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶在室温下，向0.75g(3.5mmol)(5-苄氧基-吡啶-3-基)-甲醇和0.52g(7.7mmol)咪唑的12ml DMF溶液中加入0.58g(3.8mmol)叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯。将混合物搅拌3天。用0.2M氢氧化钠水溶液稀释，然后用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速柱色谱处理，得到1.1g(98％)标题化合物，为浅黄色油。
MS m/e(％)330(M+H+，100)。
d)5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-醇将1.1g(3.4mmol)3-苄氧基-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶与0.36g披钯炭(10％)在17ml甲醇中的混合物在室温及氢气氛下搅拌2h。将混合物经过Decalite过滤，在真空中浓缩滤液，得到0.78g(96％)标题化合物粗品，为浅黄色固体。
MS m/e(％)240(M+H+，100)。
e)三氟甲磺酸5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-基酯在0℃下，历经20min向0.78g(3.3mmol)5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-醇和0.66g(6.5mmol)三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中滴加1.1g(3.9mmol)三氟甲磺酸酐的8ml二氯甲烷溶液。20min后，将反应混合物用水稀释，用两份二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速柱色谱处理，得到0.57g(47％)标题化合物，为浅黄色无定形树脂。
MS m/e(％)372(M+H+，4)。
f)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-5′-羟基甲基-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺将0.15g(0.41mmol)三氟甲磺酸5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-吡啶-3-基酯、0.12g(0.45mmol)双(频哪醇代)二硼与0.12g(1.2mmol)乙酸钾在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物通过三次冷冻-融化循环脱氧。加入46mg(0.056mmol)二氯(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物后，将反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温，然后加入2ml 2M碳酸钠水溶液、0.20g(0.38mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和23mg(0.028mmol)二氯(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物。将反应混合物在80℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用0.1M氢氧化钠水溶液稀释，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残余物溶于4ml甲醇与浓盐酸水溶液的混合物(95∶5)，在室温下搅拌90min。将混合物用过量1M氢氧化钠溶液稀释，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，浓缩。经过快速柱色谱处理，得到32mg(14％)标题化合物，为浅褐色固体。
MS m/e(％)606(M+H+，100)。
实施例92-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-羟基甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺a)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺将90mg(0.41mmol)4-碘-2-甲基-吡啶、0.12g(0.45mmol)双(频哪醇代)二硼与0.12g(1.2mmol)乙酸钾在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物通过三次冷冻-融化循环脱氧。加入46mg(0.056mmol)二氯(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物后，将反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温，然后加入2ml 2M碳酸钠水溶液、0.20g(0.38mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺和23mg(0.028mmol)二氯(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物。将反应混合物在80℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用0.1M氢氧化钠水溶液稀释，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经过快速柱色谱处理，得到28mg(13％)标题化合物，为浅黄色固体。
b)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-甲基-1′-氧基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上文关于2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-氧基-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的制备(实施例6)所述的方法，使用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，得到标题化合物，收率97％。
MS m/e(％)606(M+H+，100)。
c)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-羟基甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺将49mg(0.081mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-甲基-1′-氧基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺与51mg(0.24mmol)三氟乙酸酐的溶液在室温下搅拌过夜。加入另外34mg(0.16mmol)三氟乙酸酐，继续搅拌20h。加入甲醇后，在真空中浓缩反应混合物。经过快速柱色谱处理，得到31mg(63％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)606(M+H+100)。
实施例102-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺a)5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯按照上文关于2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的制备(实施例7)所述的方法，使用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯代替3-(羟基甲基)苯基硼酸，得到标题化合物，为白色固体，收率47％。4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯是如P.Eastwood，Tetrahedron Lett.2000，41，3705所述制备的。
MS m/e(％)680(M+H+，100)。
b)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺将0.12g(0.18mmol)5-{[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯与0.50ml(6.5mmol)三氟乙酸的1.5ml二氯甲烷溶液在室温下搅拌15min。向混合物加入2M氢氧化钠水溶液进行碱化，用三份二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到0.10g(99％)标题化合物粗品，为灰白色固体。
MS m/e(％)580(M+H+，100)。
c)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺在0℃下，向0.10g(0.17mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1’，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的2ml二氯甲烷溶液加入21mg(0.21mmol)三乙胺和21mg(0.18mmol)甲磺酰氯。完全加入后，使反应混合物在30min内温热至室温。用水稀释，然后用三份二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，经过快速色谱纯化，得到77mg(68％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)658(M+H+100)。
实施例112-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺a)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上文关于2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的制备(实施例5)所述的方法，使用4-碘吡啶代替3-溴吡啶，得到标题化合物，为灰白色固体，收率70％。
MS m/e(％)576(M+H+，100)。
b)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺将0.20g(0.35mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺与0.020ml(0.35mmol)浓硫酸的4ml甲醇溶液通过三次冷冻-融化循环脱气。在氩气下加入39mg(0.17mmol)氧化铂(IV)后，将反应混合物在室温及氢气氛下搅拌16h。在真空中浓缩混合物。使残余物在1M氢氧化钠水溶液与二氯甲烷之间分配，用三份二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，浓缩，得到0.19g(94％)标题化合物粗品，为褐色固体。
MS m/e(％)582(M+H+，100)。
c)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上文关于2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的制备(实施例10c))所述的方法，使用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺代替2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1’，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，得到标题化合物，为灰白色固体，收率79％。
MS m/e(％)660(M+H+，100)。
实施例12(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上文关于2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的制备(实施例11步骤b)和c))所述的方法，在步骤b)中使用2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例5)代替2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，得到标题化合物，为灰白色固体，收率相当。
MS m/e(％)660(M+H+，100)。
实施例13(RS)-N-[1′-乙酰基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-5-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺按照上文关于(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺的制备(实施例12)所述的方法，在最后一步中使用乙酸酐代替甲磺酰氯，得到标题化合物，为灰白色固体，收率相当。
MS m/e(％)624(M+H+，100)。
实施例142-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺a)2-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷在-78℃下，向1.3ml(9.0mmol)二异丙胺的5ml干燥THF溶液中加入5.7ml(9.0mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液。完全加入后，使混合物升温至0℃。在-78℃下向该溶液中滴加1.0g(8.6mmol)四氢-4H-噻喃酮的5mlTHF溶液。30min后，滴加3.1g(8.8mmol)N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)的8ml THF溶液。温热反应混合物至室温，在该温度下搅拌4h。在真空中蒸发溶剂，残余物经过快速柱色谱纯化，得到2.1g(98％)三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-噻喃-4-基酯。
将2.0g(8.1mmol)三氟甲磺酸3，6-二氢-2H-噻喃-4-基酯、2.3g(8.9mmol)双(频哪醇代)二硼、0.18g(0.24mmol)二氯(1，1’-双(二苯膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷、0.13g(0.24mmol)1，1’-双(二苯膦基)二茂铁与2.4g(24mmol)乙酸钾在20ml二烷中的混合物在80℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物用水和盐水(1∶1)稀释，用三份叔丁基甲基醚萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速柱色谱处理，得到0.97g(53％)标题化合物，为橙色树脂。
b)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺按照上文关于2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的制备(实施例7)所述的方法，使用2-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷代替3-(羟基甲基)苯基硼酸，得到标题化合物，为浅黄色固体，收率73％。
MS m/e(％)597(M+H+，100)。
实施例152-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺在0℃下，向0.24g(0.40mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺的4ml二氯甲烷溶液中加入0.21g(0.84mmol)3-氯过苯甲酸。3h后，将反应混合物用0.15M氢氧化钠水溶液稀释，用三份二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。经过快速柱色谱处理，得到0.23g(92％)标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)629(M+H+，100)。
实施例162-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺将0.10g(0.16mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺与1滴高氯酸(70％)的3ml乙酸乙酯溶液通过三次冷冻-融化循环脱气。在氩气下加入11mg(0.048mmol)氧化铂(IV)后，将反应混合物在室温及氢气氛下搅拌6h。将混合物经过Decalite过滤，在真空中浓缩滤液。经过快速柱色谱处理，得到32mg(32％)标题化合物，为白色固体。
MS m/e(％)631(M+H+，100)。
实施例A以通常方式生产具有下列组成的片剂mg/片活性物质5乳糖45玉米淀粉15微晶纤维素 34硬脂酸镁1片重100实施例B生产具有下列组成的胶囊剂mg/胶囊活性物质10乳糖155玉米淀粉30滑石粉 5胶囊填充重量200首先在混合机中、然后在造粒机中混合活性物质、乳糖和玉米淀粉。将混合物返回到混合机中，向其中加入滑石粉，充分混合。用机器将混合物填充到硬明胶胶囊中。
实施例C生产具有下列组成的栓剂mg/栓活性物质15栓剂基质1285总计1300
在玻璃或钢制容器中熔化栓剂基质，充分混合，冷却至45℃。然后向其中加入微细粉碎的活性物质，搅拌直至完全分散。将混合物倒入适合大小的栓剂模具中，放置冷却，然后从模具中取出栓剂，单独包装在蜡纸或金属箔中。
权利要求
1.下列通式化合物或其药学活性酸加成盐用于制备治疗精神分裂症的药物的用途， 其中R1是低级烷基或卤素；R2是氢或卤素；R3是-(CHR’)nOH、任选被-(CHR’)nOH取代的苯基，或者是饱和、部分饱和或芳族的5或6元杂环，其具有一个选自下列的杂原子-N(R4)-、-N＝、 -S-或-S(O)2，这些环任选地被-(CHR’)nOH取代；R’独立于“n”地是氢或-(CH2)nOH；R4是氢、-S(O)2-低级烷基或-C(O)-低级烷基；X是-O-、-CH2O-、-S-或键；n是1或2。
2.根据权利要求1的式I化合物的用途，其中X是-O-或-CH2O-。
3.根据权利要求2的式I化合物的用途，其中这些化合物是2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，或(S)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
4.根据权利要求1的式I化合物的用途，其中X是-S-。
5.根据权利要求4的式I化合物的用途，其中该化合物是2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙硫基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
6.根据权利要求1的式I化合物的用途，其中X是键，且R3是饱和、部分饱和或芳族的5或6元杂环，其具有一个选自下列的杂原子-N(R4)-、-N＝、 -S-或-S(O)2，且这些环任选地被-(CHR’)nOH取代。
7.根据权利要求6的式I化合物的用途，其中这些化合物是2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-氧基-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-5′-羟基甲基-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-羟基甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，(RS)-N-[1′-乙酰基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-5-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，或2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
8.根据权利要求1的式I化合物，这些化合物是2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或(S)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-羟基-乙硫基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-氧基-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-5′-羟基甲基-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2′-羟基甲基-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，(RS)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′-甲磺酰基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-5-基]-N-甲基-异丁酰胺，(RS)-N-[1′-乙酰基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，3′]联吡啶-5-基]-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺，2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-1，2，3，6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺或2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[6-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-异丁酰胺。
9.制备如权利要求1至8所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)使下式化合物 中间体5A-5B与下式化合物反应R3OH得到下式化合物 其中R1、R2和R3具有权利要求1给出的含义，或者b)使下式化合物 中间体5A-5B与下式化合物反应R3SH得到下式化合物 其中R1、R2和R3具有权利要求1给出的含义，或者c)使下式化合物 与3-氯过苯甲酸反应，得到下式化合物 其中R1和R2具有权利要求1给出的含义，d)使下式化合物 中间体5A-5B与下式化合物反应 得到下式化合物 其中R1和R2具有权利要求1给出的含义，或者e)使下式化合物 与下式化合物反应(CF3CO)2O得到下式化合物 其中R1和R2具有权利要求1给出的含义，或者f)使下式化合物 与下式化合物反应CH3SO2Cl得到下式化合物 其中R1和R2具有权利要求1给出的含义，或者g)使下式化合物 与下式化合物反应(CH3CO)2O得到下式化合物 其中R1和R2具有权利要求1给出的含义，或者h)使下式化合物 与3-氯过苯甲酸反应，得到下式化合物 其中R1和R2具有权利要求1给出的含义，或者i)氢化下式化合物 得到下式化合物 其中R1和R2具有权利要求1给出的含义，且如果需要的话，转化所得化合物为可药用的酸加成盐。
10.药物，其含有如权利要求1至8中的任意一项所述的化合物和可药用赋形剂。
11.用于治疗精神分裂症中的阳性和阴性症状的根据权利要求9的药物。
12.如上所述的发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物或其药学活性酸加成盐用于制备治疗精神分裂症的药物的用途，其中R
文档编号A61K31/4436GK101035533SQ200580033823
公开日2007年9月12日 申请日期2005年7月27日 优先权日2004年8月6日
发明者P·施奈德 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司