三环δ－阿片样物质调节剂的制作方法

专利名称：三环δ－阿片样物质调节剂的制作方法
对相关申请的交叉引用本申请要求2004年8月5日提交的美国临时专利申请No.60/599,131的优先权，其全部内容在此引入作为参考。
关于联邦资助性研究或者开发的声明以下所述的本发明研究与开发未得到联邦资助。
背景技术：
术语“阿片剂”用于表示由鸦片得到的药理学活性生物碱，例如吗啡、可待因和多种吗啡半合成同源物。在分离出具有吗啡样作用的肽化合物之后，引入术语阿片样物质，统指所有具有吗啡样作用的药物。阿片样物质包括多种显示吗啡样活性的肽，比如内啡肽、脑啡肽和强啡肽。然而，一些来源使用通常意义上的术语“阿片剂”，在这些环境中，阿片剂和阿片样物质可以互换使用。另外，术语阿片样物质用于指吗啡样药物的拮抗剂以及用于表征与所述试剂联用的受体或者结合位点。
阿片样物质通常用作镇痛剂，但是它们还具有多种其它药理学作用。吗啡和相关的阿片样物质主要对中枢神经系统和消化系统起作用。这些作用是多种多样的，包括痛觉丧失、昏睡、情绪改变、呼吸抑制、昏眩、精神模糊、烦躁不安、瘙痒、胆道压力升高、胃肠动力降低、恶心、呕吐和内分泌与自主神经系统变化。
当将治疗学剂量的吗啡给药至疼痛患者时，据报道，他们的疼痛减弱、不适性降低或者完全消失。除了体会到痛苦得到缓解外，一些患者还感觉精神愉快。然而，当将选定的疼痛缓解剂量的吗啡给药至无疼痛个体时，其感觉并不总是合意；通常会感觉恶心，还可能同时产生呕吐。接着产生昏睡、精神不能集中、精神活动困难、情感淡漠、身体活动减少、视觉灵敏度降低和嗜睡。
两种不同类型的阿片样物质分子可以结合阿片样物质受体阿片样肽(例如，脑啡肽、强啡肽和内啡肽)和生物碱阿片剂(例如，吗啡、埃托啡、二丙诺啡和纳洛酮)。在初始证实阿片剂结合位点之后(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)1791011-1014)，阿片样肽类似物和生物碱阿片剂的不同药理学和生理学作用均用于描绘多种阿片样物质受体。据此，三种分子和药理学不同的阿片样物质受体类型已经得到了描述δ、κ和μ。此外，还认为每种类型都具有亚型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)541095-1101；Lord，J.A.等人，Nature(1977)267495-499)。
这三种阿片样物质受体类型似乎在细胞水平上具有相同的功能性机制。例如，阿片样物质受体能够抑制腺苷酸环化酶，并且能够通过活化钾通道和抑制Ca2+通道抑制神经递质的释放(Evans，C.J.，InBiological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman & J.D.Barchas，eds.，Oxford University Press(1993)；North，A.R.等人，Proc NatI AcadSci USA(1990)877025-29；Gross，R.A.等人，Proc NatI Acad Sci USA(1990)877025-29；Sharma，S.K等人，Proc NatI Acad Sci USA(1975)723092-96)。虽然功能机制相同，但是受体选择性药物的性能表现却极不相同(Gilbert，P.E，& Martin，W.R，J Pharmacol Exp Ther(1976)19866-82)。这种差异可以部分归因于不同受体的解剖学位置。
与μ或者κ受体相比，δ受体在哺乳动物CNS中的分布更为离散，并且在杏仁状复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马组织和大脑皮质以高浓度存在(Mansour，A.等人，Trends in Neurosci(1988)11308-14)。大鼠小脑显著缺乏阿片样物质受体，包括δ阿片样物质受体。
D.Delorme、E.Roberts和Z.Wei.的世界专利WO/28275(1998)公开了为阿片样物质镇痛剂的二芳基亚甲基哌啶，但是其中没有公开或者暗示本发明化合物。
C.Kaiser等人(J.Med.Chem.1974，Volume 17，pages 57-61)公开了一些为神经安定剂的噻吨、呫吨、二苯并氧杂庚英和9，10-二氢化吖啶的亚哌啶基衍生物。然而，这些作者没有公开或者暗示本发明化合物的结构或者活性。
英国专利GB 1128734(1966)公开了6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英衍生物，它们是抗胆碱能药、抗痉挛剂、肌肉松弛剂、利尿剂和/或血管活性剂。然而，这些试剂在结构和药理学上都显著不同于本发明化合物。
仍然需要新颖的δ阿片样物质受体调节剂作为镇痛剂。还需要δ阿片样物质受体选择性激动剂作为降低副作用的镇痛剂。还需要δ阿片样物质受体拮抗剂作为具有降低副作用的免疫抑制剂、抗炎剂、治疗神经病和精神病症状的试剂、治疗泌尿学和再生症状的试剂、治疗药物和酒精滥用的药物、治疗胃炎和腹泻的试剂、心血管剂和治疗呼吸系统疾病的试剂。
发明概述本发明涉及包括式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或者药学上可接受的盐的组合物 其中G为-C(Z)NR1R2、C6-10芳基、C6-10芳基硫代或者选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中，G的含C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基和G的杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；R1为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；R2为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C3-8环烷烃基的取代基；条件是当Z为O或者S时，R2不是氢或者未被取代的C1-8烷烃基；和，其中R2的C1-8烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、C1-6烷烃基硫代、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基和芳氧基；其中C1-8烷烃基的苯基和芳氧基取代基任选进一步被取代，和R2的C6-10芳基和C3-8环烷烃基取代基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被苯基(其中苯基任选被1～3个C1-4烷烃基或者C1-4烷烃基氧基取代基取代)和1～2个独立地选自以下的另外的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；R3为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、卤素1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫代(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤素1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基(carbamimidoyl)、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中所述杂芳基选自苯并[1，3]dioxolyl、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟代(C1-6)烷烃基氧基；另外地，当苯基和杂芳基任选被连接在相邻碳原子上的烷烃基或者烷烃基氧基取代基取代时，所述两个取代基可以一起形成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合环烷烃基或者环杂烷烃基；R4为1～3个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、二(C1-6烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、巯基、氨基硫代羰基、脒基、羟基脒基、苯基羰基、-C(＝NOH)苯基、氨甲基、羟甲基、甲磺酰氨基、C6-10芳基氨基(其中C6-10芳基任选被1～3个独立地选自C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基取代)、二氢咪唑基、甲酰基氨基、硫代甲酰基氨基、吡啶基氨基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、色烯基(chromenyl)、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、quinolizinyl、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；或者任选，当R4为连接相邻碳原子的两个取代基时，两个取代基一起形成一个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-和-S-C(NH2)＝N-；R5为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷烃基和氟代(C1-6)烷烃基氧基；A不存在或者为-(CH2)m-，其中m为2或者3；
Y为-(CH2)nX-或者-X(CH2)n-；X为O或者S；n为0或者1；Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或者N(苯基)。
本发明还涉及包含式(Ib)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或者药学上可接受的盐的组合物 其中G为溴、氯、氰基、三氟甲磺酰氧基、C1-8烷烃基氧基羰基、羧基、-C(Z)NR1R2、C6-10芳基、C6-10芳基硫代或者杂环，所述杂环选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中G的含C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基和G的杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；R1为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；
R2为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C3-8环烷烃基的取代基；条件是当Z为O或者S时，R2不是氢或者未被取代的C1-8烷烃基；和，其中R2的C1-8烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、C1-6烷烃基硫代、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基和芳氧基；其中C1-8烷烃基的苯基和芳氧基取代基任选进-步被取代，和R2的C6-10芳基和C3-8环烷烃基取代基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被苯基(其中苯基任选被1～3个C1-4烷烃基或者C1-4烷烃基氧基取代基取代)和1～2个独立地选自以下的另外的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；R3为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、卤素1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫代(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤素1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、脒基(carbamimdoye)、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中所述杂芳基选自苯并[1，3]dioxolyl、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟代(C1-6)烷烃基氧基；另外地，当苯基和杂芳基任选被连接在相邻碳原子上的烷烃基或者烷烃基氧基取代基取代时，所述两个取代基可以一起形成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合环烷烃基或者环杂烷烃基；R4为1～3个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、二(C1-6烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、巯基、氨基硫代羰基、脒基、羟基脒基、苯基羰基、-C(＝NOH)苯基、氨甲基、羟基甲基、甲磺酰氨基、C6-10芳基氨基(其中C6-10芳基任选被1～3个独立地选自C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、卤素和羟基的取代基取代)、二氢咪唑基、甲酰基氨基、硫代甲酰基氨基、吡啶基氨基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、quinolizinyl喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；或者任选，当R4为连接在相邻碳原子上的两个取代基时，两个取代基一起形成一个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-和-S-C(NH2)＝N-；R5为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷烃基和氟代(C1-6)烷烃基氧基；A不存在或者为-(CH2)m-，其中m为2或者3；Y为-(CH2)nX-或者-X(CH2)n-；X为O或者S；n为0或者1；
Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或者N(苯基)。
最后，本发明涉及含有式(I)和式(Ib)化合物的兽用和药用组合物，其中所述组合物用于治疗温血动物的轻度至重度疼痛。
发明详述在本文中使用的以下下划线术语具有以下含义“Ca-b”(其中a和b是整数)是指含有a～b个碳原子的基团。例如，C1-3表示含有1、2或者3个碳原子的基团。
“烃基”是指通过从母体烷烃、烯烃或者炔烃的一个碳原子上除去一个氢原子而衍生得到的饱和或者不饱和、支链、直链或者环状一价烃基。一般的烷基包括但不限于，甲基；乙基，例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，比如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等等；丁基，比如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等；等等。当需要特定的饱和程度时，使用如下所定义的命名“烷烃基”、“烯基”和/或“炔基”。在优选的实施方案中，烃基为(C1-C6)烷基，特别优选(C1-C3)烃基。
“烷烃基”是指通过从母体烷烃的一个碳原子上除去一个氢原子而衍生得到的饱和、支链、直链或者环状一价烃基。一般的烷烃基包括但不限于，甲烷基；乙烷基；丙烷基，比如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基等等；丁烷基，比如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基等等；等等。在优选的实施方案中，烷烃基为(C1-C6)烷烃基，特别优选(C1-C3)烷烃基。
“烯基”是指通过从母体烯烃的一个碳原子上除去一个氢原子而衍生得到的不饱和、支链、直链或者环状的具有至少一个碳-碳双键的一价烃基。所述基团关于双键可以为顺式或者反式构型。一般的烯基包括但不限于，乙烯基；丙烯基，比如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基，比如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等等；等等。
“炔基”是指通过从母体炔烃的一个碳原子上除去一个氢原子而衍生得到的不饱和、支链、直链或者环状的具有至少一个碳-碳三键的一价烃基。一般的炔基包括但不限于，乙炔基；丙炔基，比如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等等；丁炔基，比如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等；等等。
“杂烷基”和“杂烷烃基”分别是指其中一个或多个碳原子(和任何必要的相关氢原子)被独立地替换为相同或者不同杂原子(包括任何必要的氢或者其它原子)的烷基或者烷烃基。替换碳原子的一般杂原子包括但不限于，N、P、O、S、Si等等。优选杂原子为O、N和S。由此，杂烷烃基可以含有一个或者多个相同或者不同的杂原子基团，包括，例如但不限于桥氧(-O-)、桥二氧(-O-O-)、硫醚(-S-)、桥二硫(-SS-)、桥氧硫(-O-S-)、桥氧亚氨基(-O-NR′-)、亚氨基(-NR′-)、联亚氨基(-NR′-NR′-)、联氮基(＝N-N＝)、偶氮(-N＝N-)、氧化偶氮基(-N-O-N-)、叠氮撑(-NR’-N＝N-)、亚膦基(phosphano)(-PH-)、λ4-硫烷基(-SH2-)和磺酰基(-S(O)2-)等等，其中各个R′独立地为氢或者(C1-C6)烷基。
“母体芳环系统”是指具有共轭π电子系统的不饱和环状或者多环系统。明确包括在“母体芳环系统”的定义范围内的是其中一个或者多个环为芳香环和一个或者多个环为饱和或者不饱和环的稠合环系统，例如茚满、茚和非那烯等等。一般的母体芳环系统包括但不限于，醋蒽烯、苊烯、醋亚菲基、蒽、甘菊环、苯、、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、艾氏剂(octalene)、卵苯、penta-2，4-diene、并五苯、并环戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲和联三萘等等。
“芳基”是指通过从母体芳环系统的一个碳原子上除去一个氢原子而衍生得到的一价芳烃基团。一般的芳基包括但不限于，由醋蒽烯、苊烯、醋亚菲基、蒽、甘菊环、苯、、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、艾氏剂、卵苯、penta-2，4-diene、并五苯、并环戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲和联三萘等等衍生得到的基团。在优选的实施方案中，芳基为(C5-20)芳基，特别优选(C5-10)芳基。特别优选芳基为苯基和萘基。
“芳烷基”是指其中一个连接至碳原子(通常为末端碳原子)的氢原子被替换为芳基的无环烷基。一般的芳烷基包括但不限于，苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基和2-萘并苯基乙烷-1-基等等。当其中涉及具体烷基部分时，应用芳基烷烃基、芳基烯基和/或芳基炔基的命名法。[在优选的实施方案中，所述芳烷基为(C6-26)芳烷基，例如，芳烷基的烷烃基、烯基或者炔基部分为(C1-6)烷烃基、烯基或者炔基和芳基部分为(C5-20)芳基。在特别优选的实施方案中，所述芳烷基为(C6-13)芳烷基，例如，芳烷基的烷烃基、烯基或者炔基部分为(C1-3)烷烃基、烯基或者炔基和芳基部分为(C5-10)芳基。更优选芳烷基为苯基烷烃基。
“烷烃基氧基”是指通过从醇的羟基氧上除去一个氢原子而衍生得到的饱和支链、直链或者环状一价烃类醇基。一般的烷烃基氧基包括但不限于，甲烷基氧基；乙烷基氧基；丙烷基氧基，比如丙烷-1-基氧基(CH3CH2CH2O-)、丙烷-2-基氧基((CH3)2CHO-)、环丙烷-1-基氧基等等；丁烷基氧基，比如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、环丁烷-1-基氧基等等；等等。在优选的实施方案中，烷烃基氧基为(C1-C6)烷烃基氧基，特别优选(C1-C3)烷烃基氧基。
“母体杂芳环系统”是指其中一个碳原子被替换成杂原子的母体芳环系统。替换碳原子的杂原子包括N、O和S。明确包括在“母体杂芳环系统”的定义范围内的是其中一个或者多个环为芳香环和一个或者多个环为饱和或者不饱和环的稠合环系统，比如，例如为砷杂茚、色满、苯并吡喃、吲哚、二氢吲哚、呫吨等等。一般的母体杂芳环系统包括但不限于，咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、1，5-二氮杂萘、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑和呫吨等等。
“杂芳基”是指通过从母体杂芳环系统的一个碳原子上除去一个氢原子而衍生得到的一价杂芳基。一般的杂芳基包括但不限于，由咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、1，5-二氮杂萘、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑和呫吨等等衍生得到的基团。在优选的实施方案中，所述杂芳基为5-20元杂芳基，特别优选5-10元杂芳基。
“环杂烷基”是指其中一个碳原子被替换为N、O或者S的饱和或者不饱和单环或者二环烷基。在某些具体实施方案中，所述环杂烷基可以含有高达四个独立地选自N、O或者S的杂原子。一般的环杂烷基部分包括但不限于，由咪唑啉、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑啉、吡咯烷和奎宁环等等衍生得到的基团。在优选的实施方案中，所述环杂烷基为3-6元环杂烷基。
“环杂烷烃基”是指其中一个碳原子被替换为N、O或者S的饱和单环或者二环烷烃基。在某些具体实施方案中，所述环杂烷烃基可以含有高达四个独立地选自N、O或者S的杂原子。一般的环杂烷烃基部分包括但不限于，由咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷和奎宁环等等衍生得到的基团。在优选的实施方案中，所述环杂烷烃基为3-6元环杂烷烃基。
“环杂烯基”是指其中一个碳原子被替换为N、O或者S的饱和单环或者二环烯基。在某些具体实施方案中，所述环杂烯基可以含有高达四个独立地选自N、O或者S的杂原子。一般的环杂烯基部分包括但不限于，由咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氢吲哚和吡喃等等衍生得到的基团。在优选的实施方案中，所述环杂烷烃基为3-6元环杂烷烃基。
“取代(的)”是指其中一个或者多个氢原子各自独立地被替换为相同或者不同取代基的基团。一般的取代基包括但不限于，
-X，-R，-O-，＝O，-OR，-O-OR，-SR，-S-，＝S，-NRR，＝NR，-CX3，-CN，-OCN，-SCN，-NCO，-NCS，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-NHOH，-S(O)2O-，-S(O)2OH，-S(O)2R，-P(O)(O-)2，-P(O)(OH)2，-C(O)R，-C(O)X，-C(S)R，-C(S)X，-C(O)OR，-C(O)O-，-C(S)OR，-C(O)SR，-C(S)SR，-C(O)NRR，-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中各个X独立地为卤素(优选-F、-Cl或者-Br)和各个R独立地为-H、烷基、烷烃基、烯基、炔基、亚烷基、亚炔基、芳基、芳烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳烷基或者杂芳基-杂烷基，如本文所定义。优选的取代基包括羟基、卤素、C1-8烷基、C1-8烷烃基氧基、氟化烷烃基氧基、氟化烷基、C1-8烷硫代、C3-8环烷基、C3-8环烷烃基氧基、硝基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-8二烷基氨基、C3-8环烷基氨基、氰基、羧基、C1-7烷烃基氧基羰基、C1-7烷基羰氧基、甲酰基、氨基甲酰基、苯基、芳酰基、氨基甲酰基、脒基、(C1-8烷基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(C1-8烷基)羰基。
关于取代基的术语“独立地”是指当可能存在多于一个所述取代基时，所述取代基可以彼此相同或者不同。
在本发明中，首先描述指定侧链的末端部分，随后描述与连接点相邻的官能团。由此，例如，“苯基C1-6烷烃基氨基羰基C1-6烷基”取代基是指下式基团 本发明的实施方案涉及式(I)和式(Ib)化合物，其中所述结构如在此所述进行编号。
本发明涉及含有式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或者药学上可接受的盐的组合物的止痛和退热用途 其中G为-C(Z)NR1R2、C6-10芳基、C6-10芳基硫代或者选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基(oxathiadiazolyl)、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中，G的含C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基和G的杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；R1为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；R2为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C3-8环烷烃基的取代基；条件是当Z为O或者S时，R2不是氢或者未被取代的C1-8烷烃基；和，其中R2的C1-8烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、C1-6烷烃基硫代、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基和芳氧基；其中C1-8烷烃基的苯基和芳氧基取代基任选进一步被取代，和R2的C6-10芳基和C3-8环烷烃基取代基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被苯基(其中苯基任选被1～3个C1-4烷烃基或者C1-4烷烃基氧基取代基取代)和1～2个独立地选自以下的另外的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；R3为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、卤素1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫代(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤素1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基(carbamimidoyl)、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中所述杂芳基选自苯并[1，3]dioxolyl、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟代(C1-6)烷烃基氧基；另外地，当苯基和杂芳基任选被连接在相邻碳原子上的烷烃基或者烷烃基氧基取代基取代时，所述两个取代基可以一起形成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合环烷烃基或者环杂烷烃基；R4为1～3个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、二(C1-6烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、巯基、氨基硫代羰基、脒基、羟基脒基、苯基羰基、-C(＝NOH)苯基、氨甲基、羟甲基、甲磺酰氨基、C6-10芳基氨基(其中C6-10芳基任选被1～3个独立地选自C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基取代)、二氢咪唑基、甲酰基氨基、硫代甲酰基氨基、吡啶基氨基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、色烯基(chromenyl)、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、quinolizinyl、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；或者任选，当R4为连接相邻碳原子的两个取代基时，两个取代基一起形成一个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-和-S-C(NH2)＝N-；R5为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷烃基和氟代(C1-6)烷烃基氧基；
A不存在或者为-(CH2)m-，其中m为2或者3；Y为-(CH2)nX-或者-X(CH2)n-；X为O或者S；n为0或者1；Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或者N(苯基)。
本发明还涉及含有式(Ib)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或者药学上可接受的盐的组合物的止痛和退热用途 其中G为溴、氯、氰基、三氟甲磺酰氧基、C1-8烷烃基氧基羰基、羧基、-C(Z)NR1R2、C6-10芳基、C6-10芳基硫代或者杂环，所述杂环选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中G的含C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基和G的杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；
R1为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；R2为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C3-8环烷烃基的取代基；条件是当Z为O或者S时，R2不是氢或者未被取代的C1-8烷烃基；和，其中R2的C1-8烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、C1-6烷烃基硫代、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基和芳氧基；其中C1-8烷烃基的苯基和芳氧基取代基任选进一步被取代，和R2的C6-10芳基和C3-8环烷烃基取代基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被苯基(其中苯基任选被1～3个C1-4烷烃基或者C1-4烷烃基氧基取代基取代)和1～2个独立地选自以下的另外的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；R3为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、卤素1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫代(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤素1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、脒基(carbamimdoye)、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中所述杂芳基选自苯并[1，3]dioxolyl、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟代(C1-6)烷烃基氧基；另外地，当苯基和杂芳基任选被连接在相邻碳原子上的烷烃基或者烷烃基氧基取代基取代时，所述两个取代基可以一起形成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合环烷烃基或者环杂烷烃基；R4为1～3个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、二(C1-6烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、巯基、氨基硫代羰基、脒基、羟基脒基、苯基羰基、-C(＝NOH)苯基、氨甲基、羟基甲基、甲磺酰氨基、C6-10芳基氨基(其中C6-10芳基任选被1～3个独立地选自C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、卤素和羟基的取代基取代)、二氢咪唑基、甲酰基氨基、硫代甲酰基氨基、吡啶基氨基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、quinolizinyl喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；或者任选，当R4为连接在相邻碳原子上的两个取代基时，两个取代基一起形成一个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-和-S-C(NH2)＝N-；R5为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷烃基和氟代(C1-6)烷烃基氧基；A不存在或者为-(CH2)m-，其中m为2或者3；Y为-(CH2)nX-或者-X(CH2)n-；X为O或者S；
n为0或者1；Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或者N(苯基)。
本发明的实施方案包括(I)化合物，其中优选a)G为-C(Z)NR1R2、苯基或者选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；b)G为-C(Z)NR1R2、苯基或者选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、羧基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基和二(C1-8烷烃基)氨基羰基；c)G为-C(Z)NR1R2、苯基或者选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基；d)R1为选自氢和C1-4烷烃基的取代基；e)R1选自氢、甲基、乙基和丙基；f)R1选自氢、甲基或者乙基；g)R2选自氢、C1-4烷烃基、苯基和C3-6环烷烃基；条件是当Z为O或者S时，R2不是氢或者未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基和C3-6环烷烃基取代基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、苯基、氟、羟基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被苯基(其中苯基任选被C1-4烷烃基氧基或者羟基取代)、C1-4烷烃基或者羟基取代；h)R2选自C1-4烷烃基、苯基和C3-6环烷烃基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟、羟基和C1-6烷烃基硫代；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自C1-4烷烃基或者羟基的取代基取代；i)R2选自C1-4烷烃基和苯基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；j)R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫代(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1～3个独立地选自C1-6烷烃基氧基和羟基的取代基取代；或者任选，当苯基和杂芳基任选被两个连接在相邻碳原子上的取代基取代时，所述两个取代基合起来形成一个稠合部分；其中所述稠合部分选自-O(CH2)1-3O-；k)R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟乙基、甲基硫代乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的所述苯基任选被一个羟基取代；l)R3为氢、甲基、烯丙基或者杂芳基甲基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；m)R4为1～3个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羟基脒基、甲酰基氨基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、quinolizinyl、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；n)R4为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羟基和氨基羰基；o)R4为1～2个独立地选自以下的取代基氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-或者6-苯基、5-或者6-吡啶基、5-或者6-呋喃基和羟基；p)R5为1～2个独立地选自氢和卤素的取代基；q)R5为氢；r)A不存在或者为-(CH2)2-；s)A为-(CH2)2-；
t)X为O或者S；u)n为0；v)Z为O、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或者N(苯基)；w)Z为O、NH或者N(OH)；x)Z为O或者NH；和以上a)～x)的组合。
本发明的一种实施方案为式(I)化合物，其中G为-C(Z)NR1R2、苯基或者选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；R1为氢或者C1-4烷烃基；R2选自氢、C1-4烷烃基、苯基和C3-6环烷烃基；条件是当Z为O或者S时，R2不是氢或者未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基和C3-6环烷烃基取代基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、苯基、氟、羟基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被苯基(其中苯基任选被C1-4烷烃基氧基或者羟基取代)、C1-4烷烃基或羟基取代；R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫代(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1～3个独立地选自C1-6烷烃基氧基和羟基的取代基取代；或者任选，当苯基和杂芳基任选被两个连接在相邻碳原子上的取代基取代时，所述两个取代基合起来形成一个稠合部分；其中所述稠合部分选自-O(CH2)1-3O-；R4为1～3个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羟基脒基、甲酰基氨基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、quinolizinyl、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；R5为1～2个独立地选自氢和卤素的取代基；A不存在或者为CH2CH2；Y为O、S、CH2O或者OCH2；Z为O、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或者N(苯基)；及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案为式(I)化合物，其中G为-C(Z)NR1R2、苯基或者选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、羧基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基和二(C1-8烷烃基)氨基羰基；R1选自氢、甲基、乙基和丙基；
R2选自C1-4烷烃基、苯基和C3-6环烷烃基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟、羟基和C1-6烷烃基硫代；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟乙基、甲基硫代乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的所述苯基任选被一个羟基取代；R4为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羟基和氨基羰基；R5为氢；A为CH2CH2；Y为O或者S；Z为O、NH或者N(OH)；及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案为含有式(I)化合物的组合物，其中G为-C(Z)NR1R2、苯基或者选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基；
R1为氢、甲基或者乙基；R2选自C1-4烷烃基、苯基和C3-6环烷烃基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟、羟基和C1-6烷烃基硫代；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；R3为氢、甲基、烯丙基或者杂芳基甲基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；R4为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羟基和氨基羰基；A为CH2CH2；Y为O或者S；Z为O或者NH；及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案为式(I)化合物，其中G选自-C(Z)NR1R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-5-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基；R1为氢、甲基或者乙基；R2选自C1-4烷烃基和苯基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基环；R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫代(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中杂芳基选自氢、甲基、烯丙基或者杂芳基甲基；其中杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；其中苯基和杂芳基任选被1～3个独立地选自C1-6烷烃基氧基和羟基的取代基取代；或者任选，当苯基和杂芳基任选被两个连接在相邻碳原子上的取代基取代时，所述两个取代基一起形成一个稠合部分；其中所述稠合部分选自-O(CH2)1-3O-；R4为1～3个独立地选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羟基和氨基羰基；R5为氢；A为CH2CH2；Y为O或者S；Z为O或者NH；及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方案为含有式(I)化合物的组合物，其中G独立地选自-C(Z)NR1R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-5-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基和吡啶-3-基；R1为氢、甲基或者乙基；R2是选自C1-4烷烃基和苯基的取代基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；其中R2的苯基任选被1～3个独立地选自C1-3烷烃基、C1-3烷烃基氧基或者羟基的取代基取代；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基环，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；R3为选自以下的取代基苯并[1，3]dioxol-5-基甲基、甲脒基(carbamimidoyl)、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫代乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基；R4为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羟基和氨基羰基；A为CH2CH2；Y为O或者S；和Z为O或者NH。
本发明的另一实施方案为含有式(I)化合物的组合物，其中G选自-C(Z)NR1R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-5-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基；R1为氢、甲基或者乙基；R2为选自C1-4烷烃基和苯基的取代基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；和其中R2的苯基任选被1～3个独立地选自C1-3烷烃基、C1-3烷烃基氧基、氟或者羟基的取代基取代；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基环，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；R3为选自以下的取代基苯并[1，3]dioxol-5-基甲基、甲脒基、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟苯基-甲基、羟乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫代乙基和苯乙基；R4为1～2个独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-或者6-苯基、5-或者6-吡啶基、5-或者6-呋喃基和羟基的取代基；A为CH2CH2；Y为O或者S；和Z为O或者NH。
本发明的另一实施方案涉及含有式(I)化合物的组合物，其中G选自-C(Z)NR1R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-5-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基；R1为氢、甲基或者乙基；R2为选自C1-4烷烃基和苯基的取代基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基的取代基取代；其中R2的苯基任选被1～3个独立地选自C1-3烷烃基、C1-3烷烃基氧基、氟或者羟基的取代基取代；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基环，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；R3为选自以下的取代基H、苯并[1，3]dioxol-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亚氨基甲基；R4为独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-或者6-苯基、5-或者6-吡啶基、5-或者6-呋喃基和羟基的取代基；A为CH2CH2；Y为O或者S；和Z为O或者NH。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物，其中优选R4取代在式(I)的5-或者6-位。
本发明的另一实施方案涉及含有选自以下的化合物的组合物式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(1)化合物，其中G为N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(S)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基羰基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-苯乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-环己基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-羟甲基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-羟基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为5-乙基-1H-咪唑-2-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(R)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二异丁基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1S-甲氧基甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲氧基吡啶-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(4-苯基)-环己基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲基-4H-[1，2，4]三唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为5-甲基-[1，2，4]二唑-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(S)-羟甲基-1-甲氧羰基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-羟基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为异丙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为苯基甲基氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4-氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为C-哌啶-1-基-亚甲基胺；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲氧基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为环戊基氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为苯基氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二(2，2，2-三氟-乙-1-基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为异丁基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为C-吗啉-4-基-亚甲基胺；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-氟苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-苄基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4-甲磺酰基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4-氟苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为噻吩-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲氧基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为苯基甲基氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为苯基氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为环戊基氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-[(4-三氟甲基)-环己基]-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲磺酰氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-2，2，2-三氟乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-[(3-甲氧基)苯基]哌啶-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-4-氟苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(R)-羟甲基-3-甲基-丁-1-基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(R)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(S)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为苯硫基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为甲氧羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为喹啉-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为呋喃-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为噻吩-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-4-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为喹啉-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-乙基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1-甲基-吡唑-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为1H-咪唑-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为呋喃-3-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为1H-咪唑-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为呋喃-3-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-乙基)-氨基羰基；R3为叔丁氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟乙基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(R)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为三氟甲基羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为三氟甲基羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为三氟甲基羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为三氟甲基羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；和式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O。
本发明的另一实施方案涉及含有选自以下的化合物的组合物式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(S)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基羰基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-苯乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-环己基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-羟甲基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-羟基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基苯基；R4为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为5-乙基-1H-咪唑-2-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(R)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二异丁基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(S)-甲氧基甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲氧基吡啶-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(4-苯基)-环己基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲基-4H-[1，2，4]三唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲磺酰氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-2，2，2-三氟乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-[(3-甲氧基)苯基]哌啶-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-4-氟苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(R)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(S)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为喹啉-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为呋喃-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为噻吩-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-4-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为喹啉-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1-甲基-吡唑-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；
式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为1H-咪唑-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为呋喃-3-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为1H-咪唑-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为呋喃-3-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-乙基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(R)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；和式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O。
本发明的另一实施方案涉及含有选自以下的化合物的组合物；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；
式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(S)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基羰基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-苯乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；
式(I)化合物，其中G为3-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-环己基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-羟甲基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-羟基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为5-乙基-1H-咪唑-2-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(R)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-2，2，2-三氟乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-[(3-甲氧基)苯基]哌啶-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-4-氟苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(S)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；
式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为呋喃-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为喹啉-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为1H-咪唑-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为呋喃-3-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为呋喃-3-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；
式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；和式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O。
本发明的另一实施方案涉及含有选自以下的化合物的组合物；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；
式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(S)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基羰基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-苯乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；
式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为喹啉-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；和式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O。
本发明的另一实施方案涉及含有选自以下的化合物的组合物；式(Ib)化合物，其中G为羧基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为甲氧羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为甲氧羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；
式(Ib)化合物，其中G为甲氧羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(Ib)化合物，其中G为氰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为甲氧羰基；R3为H；R4为6-甲氧基羰基；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为溴；R4为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为溴；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(Ib)化合物，其中G为氰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(Ib)化合物，其中G为氰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为氰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为氰基；R3为三氟甲基羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为氰基；R3为三氟甲基羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为羧基；R3为叔丁氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为羧基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；和式(Ib)化合物，其中G为羧基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O。
本发明的另一实施方案为含有式(I)化合物右旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的左旋异构体。在本发明上下文中，基本上不含是指如下式所计算的左旋异构体的计算值小于25％，优选小于10％，更优选小于5％，甚至更优选小于2％和甚至更优选小于1％。
本发明的另一实施方案为含有式(I)化合物左旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的右旋异构体。在本发明上下文中，基本上不含是指如下式所计算的右旋异构体的计算值小于25％，优选小于10％，更优选小于5％，甚至更优选小于2％和甚至更优选小于1％。
本发明化合物还可以以药学上可接受的盐形式存在。对于药品应用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”(参见International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，其它本领域熟练技术人员熟知的盐也可以用于制备根据本发明的化合物或者其药学上可接受的盐。代表性的有机酸和无机酸包括但不限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或者三氟乙酸。代表性的有机碱或者无机碱包括但不限于，碱性盐或者阳离子盐，比如N，N′-双苄基乙撑二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明包括本发明化合物的前药。通常，所述前药是可以在体内轻易转换成所需化合物的化合物功能性衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应该包含利用明确公开的化合物或者使用可能没有明确公开但是在给药患者后在体内转化成指定的化合物的化合物所进行的多种病症的治疗。适宜的前药衍生物的选择和制备的常规方法描述于，例如，“Design of Prodrugs”，主编H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，因此它们可以作为对映异构体存在。当化合物具有两个或者更多个手性中心时，它们另外还可以作为非对映异构体存在。应当理解，所有的这种异构体及其混合物都包括在本发明范围内。此外，本发明化合物的一些晶形可以作为多晶型物存在，它们同样包括在本发明范围内。此外，一些化合物可以与水(即，水合物)或者普通有机溶剂形成溶剂化物，所述溶剂化物也包括在本发明范围内。
当根据本发明化合物的制备方法得到立体异构体混合物时，这些异构体可以通过常规方法(比如制备色谱法)进行分离。本发明化合物可以制备成消旋形式，或者可以通过对映专一性合成或者通过拆分制备成单个对映异构体。例如，所述化合物可以通过标准方法拆分成它们的单独对映异构体，比如通过用旋光酸(比如(-)-二-对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯甲酰基-1-酒石酸)成盐形成其非对映体对，随后进行分步结晶和再生游离碱。所述化合物还可以通过下述方法进行拆分形成非对映体的酯或者酰胺，随后对其进行色谱分离和除去手性助剂。另外，所述化合物可以利用手性HPLC柱进行拆分。
在制备本发明化合物的任何过程期间，可以必要和/或合意地对任何涉及的分子的敏感或者活性基团进行保护。这可以通过常规的保护基团得到实现，比如那些描述在Protective Groups in OrganicChemistry，主编J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene& P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis.John Wiley &Sons，1991中的保护基团。在适宜的随后阶段，这些保护基团可以利用本领域已知的方法进行除去。
尽管本发明化合物(包括它们药学上可接受的盐、酯和药学上可接受的溶剂化物)可以单独给药，但是它们通常与根据预定给药途径和标准药物或者兽医学实践选择的药物载体、赋形剂或者稀释剂混合给药。由此，本发明涉及含有本发明式(I)化合物和一种或者多种药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂的药物和兽医学组合物。
例如，在本发明的药物和兽医学组合物中，本发明化合物可以与任何适宜的结合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂进行混合。
适宜时，化合物的片剂或者胶囊可以一次给药一片(粒)或者两片(粒)或者更多。还可以在缓释制剂中给药所述化合物。
另外，通式(I)化合物可以通过吸入或者以栓剂或者阴道栓剂的形式进行给药，或者可以以洗剂、液剂、乳膏剂、膏剂或者撒布粉剂的形式对它们进行局部应用。另一种透皮给药的方法是利用皮肤贴片。例如，可以将它们结合入由聚乙二醇或者液体石蜡的含水乳浊液组成的乳膏剂中。还可以将它们以按重量计1～10％的浓度包含在由白蜡或者白色软石蜡基与可能需要的上述稳定剂和防腐剂组成的膏剂中。
对于一些应用，优选将所述组合物以含赋形剂(比如淀粉或者乳糖)的片剂、或者单独或者与赋形剂混合的胶囊或者卵形剂、或者含有调味剂或者着色剂的酏剂、液剂或混悬剂的形式进行口服给药。
还可以对所述组合物(以及单独的化合物)进行胃肠外注射，比如阴茎海绵体内、静脉内、肌内或者皮下注射。在这种情形中，所述组合物将含有适宜的载体或者稀释剂。
对于胃肠外给药，所述组合物最好以无菌含水液剂的形式进行使用，其中可以含有其它物质，比如足以使得所述液剂与血液等渗压的盐或者单糖。
对于口腔或者舌下给药，所述组合物可以以按照常规方式配制的片剂或者锭剂的形式给药。
进一步举例来讲，在此所述的含有一种或者多种本发明化合物作为活性成分的药物和兽医学组合物可以根据常规的药物配制技术，通过将化合物与药物载体密切混合而得到制备。取决于期望的给药途径(例如，口服、胃肠外给药)，所述载体可以为多种形式。由此，对于比如混悬剂、酏剂和液剂的口服制剂，适宜的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂和着色剂等等；对于比如粉剂、胶囊和片剂的固体口服制剂，适宜的载体和添加剂包括淀粉、蔗糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、结合剂和崩解剂等等。所述固体口服制剂还可以包衣有比如蔗糖的物质或者进行肠道包衣，从而调控吸收的主要位置。对于胃肠外给药，所述载体将通常由无菌水和其它可以加入以增加溶解性或者防腐作用的成分组成。可注射的混悬剂或者液剂还可以利用含水载体以及适当的添加剂进行制备。
有利地，本发明化合物可以单一日剂量给药，或者每日总剂量可以分为每日两次、三次或者四次剂量给药。此外，本发明化合物可以以鼻内形式经适宜的局部使用鼻内载体给药，或者经本领域熟练技术人员熟知的透皮贴片形式给药。对于透皮分配系统形式给药，给药剂量当然将持续整个给药方案期间而非间歇性的给药。
对于本领域熟练技术人员同样很显然，本发明活性化合物或者其药物组合物的治疗有效剂量将根据其所期望的效果而变化。因此，给药的最佳剂量可以得到轻易确定，并且其将随着使用的具体化合物、给药模式、制剂强度和疾病症状的发展而变化。此外，需要根据与进行治疗的具体对象相关的因素(包括对象年龄、体重、饮食和给药时间)将剂量调节至适当的治疗学水平。因此，上述剂量为一般情形下的例证性剂量。当然存在更高或者更低剂量范围的个体情况，这都包括在本发明范围内。
当需要其的对象需要使用本发明化合物作为镇痛剂时，本发明化合物可以以任何上述组合物形式和给药方案给药，或者按照本领域制定的那些组合物和给药方案给药。
本发明还提供了含有一个或者多个容器的药物或者兽医学包装或者试剂盒，所述容器中装有本发明药物和兽医学组合物的一种或者多种成分。任选与上述容器一起给出说明书(其为管理药物或者生物制品制造、使用或者销售的政府部分指定的形式)，该说明书反映了制造、使用或者销售管理部分批准其用于人类给药。
通过给药镇痛有效剂量，本发明化合物可以用于治疗温血动物(比如人类)的轻度至重度疼痛。在普通人(70kg)每天1～4次服用的给药方案中，活性成分的剂量范围为约0.1mg～约15,000mg，特别是约50mg～约3500mg，或者更特别是约100mg～约1000mg；不过，对于本领域熟练技术人员而言很显然，本发明活性化合物的治疗有效量将随进行治疗的疼痛的类型的变化而变化。
对于口服给药，优选药物组合物以含有0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分的片剂形式进行提供，根据要进行治疗的对象对剂量进行症状调节。
本发明范围内的疼痛的实例包括但不限于，炎性疼痛、中枢介导的疼痛、末梢介导的疼痛、内脏疼痛、结构性或者软组织相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和剧痛(比如由急性损伤、外伤或者手术所引起疼痛)和慢性疼痛(比如头痛及其引起的神经性症状、中风后症状、癌症和偏头痛)。
本发明化合物还可以用作免疫抑制剂、抗炎药物、治疗和预防神经病和精神病(例如，抑郁症和帕金森氏症)的试剂、用于治疗泌尿学和再生症状(例如尿失禁和早泄)的试剂、用于药物和酒精滥用的药物、治疗胃炎和腹泻的试剂、心血管药物和心脏保护药物和用于治疗呼吸系统疾病的试剂。
本发明化合物还可以用于治疗由以下疾病引起的疼痛骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤(特别是毒蛇咬伤)、蜘蛛咬伤、昆虫蜇伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢疼痛、假肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合症、口部神经性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性营养不良、传染性神经元炎、感觉异常性股痛、口部灼烧综合症、疱疹后神经痛、三叉神经痛、群集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、分节性神经炎、Gombault’s神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅侧神经痛、耳部神经痛、glossopharyngial神经痛、群集性头痛、突发性神经痛、胸壁神经痛、乳房神经痛、跖骨痛症、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎症性肠病、过敏性肠综合征、窦性头痛、肌紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经和癌症。
对于使用本发明化合物治疗比如上述所列的疾病或者症状时，其治疗有效量可以由本领域熟练技术人员通过利用建立的动物模型进行确定。对于普通人(70kg)，每天给药1～4次时，上述剂量将可能落入约0,01mg～约15,000mg活性成分的范围内。
通用合成方法本发明的代表性化合物可以根据如下所述的通用合成方法进行合成，在随后的方案中对其进行了说明。因为所述方案为例证说明，因此不应当认为本发明限于所述的化学反应和条件。在这些方案中使用的多种原料的制备在本领域熟练技术人员的能力范围内。
本发明化合物的制备图解说明于方案1和2中。两种方案以相同的总体策略进行。在阶段1中，通过用连接基-Y-连接两个苯环制备中间体1。所述连接基-Y-应当是-(CH2)n-X-的形式，其中X可以为氧或者硫，和n可以为0或者1。一个苯环上带有基团Q，该基团可以轻易转化为如本文中所定义的取代基G。所述Q基团的实例为氟、溴、氰基、碘、羧基或者三氟甲磺酰氧基。在某些情况下，所述Q取代基可以与式(Ib)中的G取代基相同。其中一个苯环在连接基-Y-的邻位上必须带有羧酸或者羧酸前体。原子X可以连接在带有Q基团的苯环上或者不存在Q基团的苯环上。方案1和2的差别在于，在方案1中，所述羧酸位于带有Q基团的苯环上(1A和1B)，然而在方案2中，所述羧酸官能团位于未带有基团Q的苯环上(1C、1D和1E)。
方案1
方案2 在阶段1中，将连接基-Y-构造在两个单环中间体之间。对于方案1阶段1，所述桥接可以通过用酚盐、苯硫酚盐、苄氧化物或者苄基硫代氧化物，中间体1，亲核芳香取代中间体2(其中Q’为可以轻易转化成羧酸的吸电子基团，例如氰基或者烷酯基(carbalkony))的氟得到构造。然后，通过用碱金属氢氧化物进行水解，可以获得1A化合物。为了构造1B类型的化合物桥接，通过对相应的甲苯(中间体4)进行NBS溴化，苄基卤化物中间体化合物(中间体5)得到制备。使中间体5与酚盐或者苯硫酚盐反应，得到中间体6。通过中间体6的碱金属氢氧化物水解，可以得到1B化合物。
方案1，阶段1 对于方案2阶段1，为了制备1C化合物，可以使2-苯并呋喃酮(中间体7)与苯酚盐或者苯硫酚盐(中间体8)反应。对于式1D的化合物的制备，桥接可以通过用酚盐或者苯硫酚盐(中间体8)亲核芳香取代中间体中间体9的氟得到构造。然后，通过用碱金属氢氧化物水解中间体10，可以获得式1D化合物。对于中间体13化合物的Y-连接基的构造，可以使苄基溴化合物中间体12与苯酚盐或者苯硫酚盐(中间体11)反应。然后，通过用碱金属氢氧化物水解中间体13，可以获得式1E化合物。
方案2，阶段1 在阶段1之后，将上述方案合并。在阶段2，通过使用比如BF3.Et2O-三氟乙酸或者多磷酸对式2的酮进行环酰化反应，式1化合物得到转化。另外，所述环化可以通过以下方式得到实现使用氯化剂(比如亚硫酰氯等等)将式1的酸转化为酰氯，随后在路易斯酸(比如氯化铝)存在下对其进行Friedel-Crafts环闭合反应。
此外，阶段1和2可以按照相反的次序进行，从而得到满足条件进入阶段3的式2化合物。例如，甲基醚(中间体14)和适当取代的酰基氯之间进行Friedel-Crafts酰基化反应得到酮(中间体16)，在此反应条件下该化合物同时脱去甲基。随后经亲核芳香取代反应形成桥接-Y-，从而得到满足条件进入阶段3的式2化合物。
方案3，阶段1和2 在阶段3中，将式2化合物的Q官能团转化为基团G，该基团可以为-C(Z)NR1R2、芳基取代基、芳基硫醚或者如本文中所定义的适当杂环，从而得到式3化合物。当式2化合物的Q官能团为卤素或者三氟甲磺酰氧基时，可以使用一氧化碳、脂族醇、三烷烃基胺和钯催化剂(比如二(三苯基膦)二氯化钯(II)经烷氧羰基化反应将其转化为酯。随后，当Q是酯时，可以对酯进行水解，从而得到羧酸。然后，可以使该羧酸与适当官能化的胺偶联，从而形成伯、仲或者叔酰胺。另外，羧酸向酰胺的转化也可以通过以下方式进行使用亚硫酰氯或者草酰氯等等将其转化为酰基氯，随后在碱金属氢氧化物存在下使用适当官能化的胺使其进行Schotten-Baumann反应。另外，所述酯可以通过与二甲基氨基铝反应直接转化为酰胺。
如果不经酯制备式3化合物，那么可以通过腈将基团Q转化为取代基G(其中G为脒基或者杂环)。腈的合成可以通过用Zn(CN)2和钯催化剂(比如(Ph3P)4Pd)处理式2化合物(当Q为溴或者三氟甲磺酰氧基时)或者通过在高温下用CuCN处理式2化合物得到实现。为了合成脒基官能团，在碱性条件下用羟胺对腈进行处理，从而得到肟。在微波辐射下，在醇溶剂仲，用伯或者仲胺、CuCl和碱金属碳酸盐处理上述肟，从而得到本发明脒基化合物。微波加速反应可以使用CEM发现者或者Personal Chemistry Smith Synthesizer微波仪器进行。如上所述的肟有助于制备其中G为杂环的化合物。所述肟可以用多种本领域技术人员熟知的亲电试剂进行环化，从而得到本发明的杂环。
例如，肟与CDI反应得到二唑酮，用TCDI处理该肟得到相应的二唑硫酮。类似地，在叔胺存在下用亚硫酰氯处理该肟得到本发明的噻二唑酮。
在钯催化剂和碱金属碳酸盐存在下，通过使式2化合物(当Q为溴或者三氟甲磺酰氧基时)与适当的取代芳基硼酸进行偶联反应，芳基取代基可以替换官能团Q。
为了进行阶段4，使A-取代的环替换酮连接在三环系统上，从而得到如本文中所定义的式4化合物，其中m为0、2或者3。该操作可以通过在低价钛试剂存在下，使式3的酮与4-哌啶酮(m为0)或者8-降托品酮(m为2)或者氮杂双环[3.3.1]壬酮(m为3)进行McMurray缩合反应而得到进行。所述钛试剂可以通过将四氯化钛加入到锌粉中形成。另外，可以将适当取代的卤化镁加入到式3的酮中，从而得到甲醇类。用酸性试剂(比如甲酸、硫酸或者三氟乙酸)对上述甲醇类进行脱水，同样能够得到式4化合物。如果期望，阶段3和4的操作可以按照相反的顺序进行。
如方案1和2中所图解，式4化合物的氮原子上可以带有基团P。该基团可以为烷烃基、烯基或者芳烷烃基，在这些情形下它们都是本发明的治疗有效产品。该基团P还可以为三氟甲基羰基、烷氧基羰基或者芳基烷氧基羰基。后述基团可以如阶段5所图解转化为式5的仲胺。这些转化可以使用某些酸性试剂(比如溴化氢或者三甲代甲硅烷基碘)进行。或者，当P为三氟甲基羰基时，可以使用比如碳酸钾的碱性试剂在醇溶剂中除去P。可以通过用氯甲酸烷烃基酯(比如氯甲酸乙酯或者氯甲酸1-氯乙酯)进行处理，将带有可以轻易断裂基团(比如甲基、烯丙基或者苄基)的式4化合物转化为上述烷氧基羰基衍生物。
最后，可以用R3取代式5的仲胺，从而得到式6化合物，如阶段6所示。这些转化可以通过使用含羰基化合物和还原剂(比如硼氢化钠、氰基硼氢钠、三乙酰氧基硼氢化四甲铵或者三乙酰氧基硼氢化钠)进行还原性烷基化作用而得以进行。取代基R3还可以通过使用烷烃基、炔基或者芳烷基卤化物和有机碱或者无机碱，经常规的烷基化作用得到连接。本领域熟练技术人员应当认可，带有不是卤素的离去基团的烷基化试剂同样适用于该转化作用。
期望的本发明终产物可以包括在R4上化学修饰。这种转化可以包括使用比如三卤化硼的试剂对低级烷基醚进行脱烷基化作用，从而得到它们相应的醇。其中R4为卤素原子的化合物可以参与过渡金属介导的偶联反应，比如Suzuki、Stille或者Negishi化学反应。
方案4表明了其中R4不是羟基或者巯基的本发明化合物的制备。通过用N，N-二(三氟甲磺酰基)苯胺或者类似的试剂处理，可以将式中间体17化合物转化为其三氟甲基磺酸酯，从而得到式中间体18化合物。在钯催化剂存在下，用比如氰化锌的氰化物源对三氟甲基磺酸酯进行处理，得到了式中间体19化合物，随后在过氧化氢存在下，可以用氢氧根阴离子对其进行水解，从而得到其中R4为氨基羰基的式中间体20化合物。
方案4
式中间体19化合物的氰基基团也是本发明其它R4取代基的前体。例如，可以在比如叔胺的碱存在下，用氨水对式中间体19的化合物进行处理，从而得到式中间体21的羟基脒基化合物。对式中间体21化合物进行脱保护，得到式5-1化合物。
如方案5中所图解，可以用氨基合成单元对式中间体18的化合物进行处理，其中所述合成单元是通过确定反应或者反应顺序而与一些其它结构单元相关的合成等价物或者官能团。氨基合成单元的实例包括但不限于二苯甲酮亚胺。二苯甲酮亚胺可以在适当的钯催化剂存在下在碱性条件下使用，通过用氨水处理，得到式中间体22的化合物。所述苯胺可以，用乙酰甲酸酐进行甲酰化，随后利用在此所述的方法除去P。可以使用Lawesson’s试剂将含羰基的R4取代基转化为它们相应的硫代羰基类似物。
方案5 其中R4为C6-10芳基氨基的化合物的制备可以通过用C6-10芳基胺和无机碱(比如碳酸铯)对式中间体18化合物进行钯催化氨基化而得到实现。
式中间体22的苯胺可以通过与比如硫氰化钾的适当试剂反应转化为相应的式6-2氨基噻唑。
方案6
其中桥-A-为-(CH2)2-3的化合物为手性化合物。它们可以阶段4、5或者6之后，通过在手性固定相上进行色谱法分离为它们的对映异构体。另外，式4、5和6的碱性化合物可以通过与手性酸混合转化成非对映体盐，通过分步结晶拆分为它们的对映异构体。
通常优选将各个工艺步骤的相应产品从反应混合物的其它组分中分离出来，并且在随后步骤中用作原料之前对其进行纯化。分离方法一般包括蒸发、提取、沉淀和过滤。纯化方法一般包括柱色谱法(Still，W.C等人，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄层色谱法、结晶和蒸馏。最终产品、中间体和原料的结构通过分光镜分析、光谱测定和分析方法(包括核磁共振(NMR)、质谱(MS)和液相色谱法(HPLC))进行确认。在制备本发明化合物的说明中，乙醚、四氢呋喃和二氧六环是醚性溶剂的一般实例；苯、甲苯、己烷和庚烷是一般的烃类溶剂，和二氯甲烷和二氯乙烷是代表性的卤代烃溶剂。在产品被分离为酸加成盐的那些情形中，游离碱可以通过本领域熟练技术人员熟知的工艺得到分离。在产品被分离为酸加成盐的那些情形中，所述盐可以含有一个或者多个当量的酸。本发明化合物的对映异构体可以通过使用手性HPLC得到分离。
本发明的代表性化合物可以根据如上所述的通用合成方法进行合成，在随后的方案中对其进行更具体的例证说明。因为所述方案为例证说明，因此不应当认为本发明限于所述的化学反应和条件。在这些方案中使用的多种原料的制备在本领域熟练技术人员的能力范围内。
缩略语CDI＝1，1’-羰二咪唑DBN＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯DMF＝N，N-二甲基甲酰胺Dppf ＝1，1’-二(二苯膦基)二茂铁Et ＝乙基h ＝小时Me ＝甲基min＝分钟TCDI ＝1，1’-硫代羰二咪唑PPA＝多磷酸
t-Qoc ＝叔丁氧羰基TCDI ＝1，1’-硫代羰二咪唑TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃μW＝微波辐射W ＝瓦实施例实施例1 步骤A4-溴-2-苯氧基苯甲酸(1b)。将4-溴-2-氯苯甲酸(10g，42mmol)、苯酚(4.19g，44mmol)、四乙腈六氟磷酸铜(3.95g，10.6mmol)和碳酸铯(27.6g，85mmol)加入到装配有机械搅拌器、回流冷凝器并且含有甲苯(350mL)的1L三颈圆底烧瓶中。在氮气与搅拌下，使上述反应回流过夜。冷却之后，将乙酸乙酯(200mL)加入其中，并且用含水2N HCl对上述反应进行酸化。将有机相分离、对其进行干燥(MgSO4)和过滤。对所得滤液进行浓缩，从而得到4-溴-2-苯氧基苯甲酸(12.4g)，其不需要进一步纯化即可用于随后的反应中。
步骤B3-溴-呫吨-9-酮(1c)。将多磷酸(260g，20∶1；w∶w)加入到4-溴-2-苯氧基苯甲酸(13.5g)中。在用机械搅拌器进行快速搅拌的同时，对反应进行加热(120℃)，从而实现均相。2小时之后，将加热装置除去。一旦反应温度低于70℃，将上述混合物倾倒在碎冰上。用氯仿对所得含水溶液进行提取(3×)。合并的有机提取物用碳酸氢钠溶液(100mL，1M)洗涤、并且进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到3-溴-呫吨-9-酮(11，4g)，其不需要进一步纯化即可用于随后的反应中。
步骤CN-[2-(9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺(1d)。
将3-溴-呫吨-9-酮(0.25g，0.9mmol)、2-乙酰胺基苯基硼酸(0.99mmol)、1，1’-二-(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(33mg，0.045mmol)、碳酸铯(0.59g，1.8mmol)、二氧六环(4mL)和乙醇(2mL)在5mL反应容器中在100℃下微波处理5分钟。对所得反应混合物进行过滤和浓缩。通过反相色谱法对所得残余物进行纯化，从而得到N-[2-(9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺。
步骤DN-{2-[9-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉(yliclene))-9H-呫吨(xanthen)-3-基]-苯基)-乙酰胺(化合物2)。在环境温度下，用滴加加入的氯化钛(IV)(0.266mL，2.4mmol)对锌粉(0.317g，4.8mmol)的THF(100mL)悬浮液进行处理。在氮气气氛下，将所得混合物加热回流2小时。将所得溶液冷却至室温。将部分3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.136g，0.6mmol)和N-[2-(9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺(0.20g，0.6mmol)加入其中，并且将所得溶液加热回流2小时。用乙酸乙酯(15mL)和含水1N盐酸(20mL)对上述反应进行稀释。将有机层分离、对其进行干燥(MgSO4)和过滤。在真空中对所得滤液进行蒸发。通过反相制备HPLC对上述所得粗产品进行纯化，使用乙腈(10％～90％)梯度的水和三氟乙酸(0.1％)溶液，从而得到化合物2的三氟乙酸盐(0.124g)。
MS m/z(MH+)423.2；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(m，2H)，1.79(m，2H)，1.88(s，3H)，2.92-3.0(m，4H)，4.04(m，2H)，7.21-7.47(m，11H)，8.67(bs，1H)，9.05(d，1H)，9.35(s，1H).
实施例2 3-(3-吡啶-3-基-呫吨-9-叉)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(化合物12)。
利用实施例1中所述方法，在步骤C中用3-吡啶基硼酸替换2-乙酰胺基苯基硼酸和使用步骤D的适应性改变，对标题化合物进行制备。
MS m/z(MH+)367.1；1HNMR(DMSO-d6)δ1.29(d，2H，J＝9.2Hz)，1.78(m，2H)，2.91-3.09(m，4H)，4.01(s，2H)，7.24(t，1H，J＝7.4Hz)，7.31(d，1H，J＝6.8Hz)，7.38(d，1H，J＝7.0Hz)，7.43(d，1H，J＝7.7Hz)，7.54(d，1H，J＝8.0Hz)，7.62-7.73(m，2H)，7.73(s，1H)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz)，8.68(m，1H)，8.81(m，1H)，9.05(s，1H)，9.11(m，1H).
实施例3
2-苯氧基-对苯二酸二甲酯(3b)。根据步骤A中所述方法并且用2-碘-对苯二酸二甲酯替换4-溴-2-氯苯甲酸，对标题化合物进行制备。
9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯(3c)。根据步骤B中所述方法，用2-苯氧基-对苯二酸二甲酯替换4-溴-2-苯氧基苯甲酸，对标题化合物进行制备。
步骤E9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸(3d)。将9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯(3.75mmol)和3N氢氧化钠(4.12mmol)的甲醇(30mL)溶液加热回流2小时。将上述溶液冷却至室温，并且用2N盐酸对其进行酸化。在真空中对上述混合物进行浓缩，然后用水对其进行稀释。通过过滤对所得固体进行收集、用水洗涤并且将其风干，从而得到标题化合物。
步骤F3-(吡咯烷-1-羰基)-呫吨-9-酮(3e)。
将9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸(9g，37.4mmol)加入到亚硫酰氯(28mL，334mmol)中。将此混合物回流5小时。此时，在真空下将亚硫酰氯除去，剩余的残余物用甲苯进行稀释并且将其浓缩至干燥，从而得到9-氧代-9H-呫吨-3-碳酰氯。将部分9-氧代-9H-呫吨-3-碳酰氯(0.25g，0.96mmol)溶于乙腈(7mL)中。然后，将二异丙基乙胺(335μL，1.9mmol)加入到上述混合物中，随后向其中加入吡咯烷(113μL，1.3mmol)。搅拌2小时之后，对溶剂进行浓缩并且通过反相制备HPLC对所得残余物进行纯化，使用乙腈(10％～90％)梯度的水与三氟乙酸(0.1％)溶液，从而得到3-(吡咯烷-1-羰基)-呫吨-9-酮。MSm/z(MH+)294.1. 辛-3-叉)-9H-呫吨-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮(化合物6)。根据步骤D，用3-(吡咯烷-1-羰基)-呫吨-9-酮替换N-[2-(9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺，对标题化合物进行制备，在反相制备HPLC之后获得其TFA盐。
MS m/z(MH+)387.2；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(d，2H，J＝11.2Hz)，1.80-1.89(m，6H)，2.95(q，4H，J＝16.1Hz)，3.41(t，2H，J＝6.2Hz)，3.47(t，2H，J＝6.8Hz)，4.0(s，2H)，7.23(t，1H，J＝7.3Hz)，7.28-7.46(m，6H)，8.80(bs，1H)，9.11(m，1H).
实施例4 9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(4a)。
使用步骤F所述方法，用2-甲基氨基-乙醇替换吡咯烷，对标题化合物4a进行制备。
3-{3-[(2-羟乙基)-甲基-氨基甲酰基]-呫吨-9-叉}-8-氮杂-二环[3，2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(4b)。使用步骤D所述方法，用9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺替换N-[2-(9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺和用3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯替换3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，对期望的产品4b进行制备。
步骤G9-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉)-9H-呫吨-3-甲酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(化合物61)。将化合物4b(0.20g，0.43mmol)样品溶于1mL乙酸中，并且在氩气下将2mL 30％的HBr乙酸溶液加入到反应中，随后在80℃下将其加热1小时。对上述反应进行冷却，将其加入到冰冷的NaOH中并且用CHCl3对其进行提取。对合并的有机相进行浓缩。通过反相HPLC对所得残余物进行纯化，使用乙腈(10％～90％)梯度的水与三氟乙酸(0.1％)溶液，从而得到化合物61的三氟乙酸盐(0.146g)。
MS m/z(MH+)391.0；1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(m，2H)，2.93-3.04(m，6H)，3.28(m，1H)，3.49(m，2H)，3.61(m，1H)，4.00(m，3H)，7.21-7.42(m，1H，J＝7.0Hz)，8.65(m，1H)，9.05(m，1H).
实施例5 步骤H8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2，1]辛-3-酮(5b)。在0℃下，向降托品酮盐酸盐(10g，61.87mmol)和吡啶(20mL，247mmol)的CH2Cl2(120mL)溶液中滴加加入三氟乙酸酐(12.4mL，87.79mmol)。在0℃下将上述反应混合物搅拌1小时，再在室温下将其另外搅拌1小时。将一份2N HCl(65mL)加入到上述混合物中。所得有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并进行浓缩。所得粗产物5b不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。
MS m/z(MH+)221.9；1H NMR(CDCl3，)δ1.78(m，1H)，1.90(m，1H)，2.19(m，2H)，2.49(d，2H)，2.72(m，2H)，4.71(m，1H)，4.99(m，1H).
步骤I4-溴-2-苯氧基-苄腈(5c)。对氢化钠(12g，300mmol)(按重量计60％)进行称重并置于烧瓶中，并且用己烷进行几次清洗，使其不含油。将己烷倾析并且除去，将DMF加入到烧瓶中。将苯酚(23.5g，250mmol)的DMF(100mL)溶液滴加加入其中，并且在室温下对所得混合物进行搅拌。向上述混合物中滴加加入4-溴-2-氟-苄腈(50g，250mmol，100mL)溶液。在完全加入之后，将该反应回流20小时。将上述反应冷却至室温并且将其倾倒入冷却的1N NaOH中。由此形成细小的棕褐色沉淀，通过真空过滤进行收集，从而得到化合物5c。MSm/z(MH+)277.
步骤J4-溴-2-苯氧基-苯甲酸(1b)。将化合物5c(35.3g，129mmol)加入到130mL EtOH中，随后向其中加入340mL 20％NaOH水溶液。将上述反应加热回流20小时。此时，将上述混合物冷却至室温并且将其倾倒入6N HCl中。通过真空过滤对所得固体进行收集，将其溶于3∶1 THF-乙醚中并且用盐水对其进行洗涤。对所得有机相进行干燥(MgSO4)和浓缩。在真空干燥箱中，在60℃下将所得固体干燥过夜，从而得到期望的化合物1b。MS m/z(MH+)292.
步骤K3-溴-呫吨-9-酮(1c)。在室温下，向4溴-2-苯氧基-苯甲酸(5g，17mmol)的CH2Cl2(50mL)悬浮液中滴加加入三氟乙酸酐(2.9mL，20.53mmol)。在室温下将上述混合物搅拌5分钟。在0℃下，向此溶液中滴加加入三氟化硼乙醚合物(0.215mL，1,7mmol)。30分钟之后，使该反应升温至室温。在室温下将上述混合物搅拌2小时，此时将混合物倾倒入冷却至约3℃的1N NaOH(35mL)中。所得水层用CH2Cl2(2×10mL)进行提取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并进行浓缩。将庚烷加入到所得残余物中并且通过过滤对所得固体进行收集，从而得到化合物1c。
MS m/z(MH+)276.7；1H NMR(CDCl3，)δ7.43(t，1H)，7.52(m，2H)，7.76(m，2H)，8.23(d，1H)，8.35(dd，1H).
1-[3-(3-溴-呫吨-9-叉)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮(5d)。使用步骤D中所述方法，用化合物1c替换N-[2-(9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺和用化合物5b替换3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，对标题化合物5d进行制备。
MS m/z(MH+)463.6，465.8；1H NMR(CDCl3，)δ1.43(m，2H)，1.82(m，2H)，2.94(m，4H)，4.42(m，1H)，4.72(m，1H)，7.20(m，6H)，7.4(m，1H).
步骤L9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫吨-3-腈(5e)。向化合物5d(3g，6.46mmol)的DMF(100mL)溶液中加入CuCN(0.69g，7.70mmol)。将上述反应混合物回流2天，然后将其冷却至室温。将上述混合物倾倒入水(100mL)中，并且用EtOAc(3×100ml)对其进行提取。合并的有机层顺序用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后对其进行干燥(MgSO4)和浓缩。通过正相色谱法对上述所得粗产品进行纯化，使用乙酸乙酯(0％～10％)的梯度庚烷溶液，从而得到化合物5e。
MS m/z(M+H+)410.9；1H NMR(CDCl3)δ1.41(m，2H)，1.85(m，2H)，2.96(m，4H)，4.44(m，1H)，4.73(m，1H)，7.23(m，3H)，7.33(m，2H)，7.43(dt，1H)，7.51(m，1H).
步骤M2.2.2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-呫吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮(5f)。向化合物5e(0.232g，0.56mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaN3(0.11g，1.69mmol)和NH4Cl(0.09g，1.68mmol)。将上述反应混合物在120℃下加热14小时，然后将其冷却至室温。通过过滤对非溶解性物质进行收集，并且用DMF(5mL)对其进行洗涤。所得滤液用2N HCl(10mL)进行酸化并且用EtOAc(3×10mL)进行提取。合并的有机层用H2O(10mL)洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到标题化合物5f，其不需要进一步纯化即可用于随后的反应中。MS m/z(MH+)453.9.
步骤N3-[3-(1H-四唑-5-基)-呫吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(化合物1)。向化合物5f(0.2g，0.44mmol)的CH3OH(4mL)和H2O(1mL)溶液中加入K2CO3(0.152g，1.1mmol)。在室温下将上述混合物搅拌14小时，通过反相HPLC对其进行纯化，从而得到为TFA盐的标题化合物1。
MS m/z(MH+)357.9；1H NMR(DMSO-d6，)δ1.27(m，2H)，1.77(m，2H)，2.97(m，4H)，4.00(m，2H)，7.36(m，4H)，7.63(d，1H)，7.91(m，3H)，8.82(m，1H)，9.17(m，1H).
实施例6 步骤ON-羟基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫吨-3-脒(6a)。向化合物5e(0.44g，1.07mmol)的EtOH(5mL)悬浮液中加入NH2OH.HCl(0.223g，3.19mmol)和K2CO3(0.3g，2.17mmol)。将此反应混合物回流4小时。在冷却至室温后，将H2O(1mL)加入到上述混合物中。所述混合物用CH2Cl2(2×5mL)提取、对其进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到化合物6a。产品6a不需要进一步纯化即可用于下一反应中。MS m/z(MH+)443.9，步骤P3-{9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫吨-3-基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(6b)。向化合物6a(0.1g，0.23mmol)的1，4-二氧六环(4mL)溶液中加入1，1’-羰二咪唑(CDI，0.055g，0.34mmol)。在氮气气氛下，将上述混合物在110℃下搅拌40分钟。在冷却之后，对上述反应进行浓缩。所得粗化合物6b不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。MS m/z(MH+)469.8.
步骤Q3-[9-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉)-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(化合物4)。利用步骤N所述方法的适应性变型并且用化合物6b替换化合物5f，标题化合物4被制备成TFA盐。
MS m/z(MH+)374.0；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.48(m，2H)，1.94(m，2H)，3.11(m，4H)，4.06(m，2H)，7.26(m，2H)，7.38(m，2H)，7.51(d，1H)，7.62(m，3H).
实施例7 2，2，2-三氟-1-{3-[3-(5-硫代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-呫吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮(7a)。利用步骤P的适应性变型，用1，1’-硫代羰二咪唑(TCDI)替换CDI并且加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBN，1当量)，对标题化合物7a进行制备。所得粗化合物7a不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。MS m/z(MH+)485.8.
3-[9-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉)-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮(化合物5)。利用步骤N所述方法的适应性变型并且用化合物7a替换化合物5f，标题化合物5被制备成TFA盐。
MS m/z(MH+)389.9；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.47(m，2H)，1.93(m，2H)，3.10(m，4H)，4.06(m，2H)，7.27(m，2H)，7.37(m，2H)，7.53(d，1H)，767(m，3H).
实施例8 步骤R2，2，2-三氟-1-{3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-214-[1，2，3，5]噻二唑-4-基)-呫吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮(8a)。在-70℃下，向化合物6a(0.071g，0.16mmol)和吡啶(0.026mL，0.32mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中滴加加入亚硫酰氯(0.013mL，0.18mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。在-70℃下搅拌1小时之后，使上述混合物升温至室温，然后顺序用水和盐水对其进行洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩。所得化合物8a不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。MS m/z(MH+)489.7.
3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-214-[1，2，3，5]噻二唑-4-基)-呫吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(化合物10)。利用步骤N所述方法的适应性变型并且用化合物8a替换化合物5f，标题化合物10被制备成TFA盐。
MS m/z(MH+)393.9；1H NMR(CH3OH-d4δ1.49(m，2H)，1.94(m，2H)，3.11(m，4H)，4.06(m，2H)，7.28(m，2H)，7.39(m，2H)，7.54(d，1H)，7.70(m，3H).
实施例9 步骤S3-{9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫吨-3-基}-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮(9a)。在室温下，将化合物6a(0.0417g，0.094mmol)和TCDI(0.025g，0.14mmol)的THF(2mL)混合物搅拌45分钟。所得混合物用用H2O(2mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)进行提取。合并的有机提取物用H2O(15mL)洗涤、干燥(MgSO4)并且进行浓缩。将所得残余物溶于THF(2mL)中。将三氟化硼乙醚合物加入到上述溶液中，并且在室温下将所得混合物搅拌1小时。所得混合物用H2O(2mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)进行萃取。对所得有机层进行干燥(MgSO4)和浓缩。所得化合物9a不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。MS m/z(MH+)485.8.
3-[9-(8-氮杂-二环[3.2.1]壬-3-叉)-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮(化合物8)。利用步骤N所述方法的适应性变型并且用化合物9a替换化合物5f，标题化合物8被制备成TFA盐。
MS m/z(MH+)389.9；1H NMR(CH3OH-d4，)δ1.48(m，2H)，1.93(m，2H)，3.11(m，4H)，4.05(m，2H)，7.27(m，2H)，7.38(m，2H)，7.50(d，1H)，7.76(m，3H).
实施例10 9-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉)-N，N-二乙基-9H-呫吨-3-脒(化合物9)。将化合物5e(0.06g，0.146mmol)、二乙胺(0.766mL，7.31mmol)和Cu(I)Cl(0.0724g，0.731mmol)的甲醇(1mL)混合物暴露于140℃的微波辐射(300W)20分钟。将一份K2CO3(0.2g，1.45mmol)加入到上述反应混合物中，并且在室温下将其搅拌3小时。通过真空过滤对所得固体进行收集，并且通过反相HPLC对所得粗产品进行纯化，从而得到为TFA盐的化合物9。
MS m/z(MH+)387.9；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.22(t，3H)，1.39(t，3H)，1.48(d，2H)，1.96(m，2H)，3.12(m，4H)，342(q，2H)，3.7(q，2H)，4.07(m，2H)，7.28(m，2H)，7.40(m，3H)，7.53(d，1H)，761(d，1H).
实施例11 步骤T乙酰肼苯磺酸(11a)。向乙酰肼(2g，27.0mmol)的EtOH(5mL)溶液中分小份加入苯磺酸(4.7g，29.7mmol)。形成了白色固体。将一定体积的Et2O(5mL)加入到上述混合物中。通过过滤对所得固体进行收集、用Et2O洗涤并且对其进行干燥，从而得到化合物11a。
1H NMR(D2O)δ1.95(s，3H)，7.45(m，3H)，7.75(d，2H).
步骤U3-[3-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-呫吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(化合物35)。将化合物11a(0.029g，0.125mmol)和5e(0.051g，0.124mmol)的混合物暴露于200℃的微波辐射(300W)下10分钟。冷却之后，将甲醇(1mL)和1N NaOH(1mL)加入到上述反应混合物中，并且在室温下将所得混合物搅拌30分钟。通过反相HPLC对所得粗产品进行纯化，从而得到为TFA盐的化合物35。
MS m/z(MH+)371.0；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.40(d，2H)，1.85(m，2H)，1.41(s，3H)，3.02(m，4H)，3.91(m，2H)，7.19(m，4H)，7.33(d，2H)，7.84(d，1H)，7.85(s，1H).
实施例12 步骤V9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫吨-3-脒(carboxamidine)(12a)。在0℃下，向n-BuLi(在己烷中为2.5M，0.487mL，1.22mmol)的Et2O(1mL)溶液滴加加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.257mL，1.22mmol)的Et2O(1mL)溶液。将上述混合物在0℃下搅拌30分钟。将化合物5e(0.2g，0.49mmol)加入到上述混合物中并且在室温下将所得混合物搅拌2小时。将上述混合物倾倒入冰冷的2N HCl(2mL)中并且用Et2O(2×3mL)对其进行提取。用1N NaOH将水相调节至pH～8，并且用CH2Cl2(2×3mL)对其进行提取。将有机层合并、用MgSO4干燥、过滤并且对其进行浓缩。所得化合物12a不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。MSm/z(MH+)427.8.
步骤W3-[3-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-呫吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(化合物26)。将化合物12a(0.050g，0.112mmol)、1-溴-2-丁酮(0.012g，0,118mmol)和NaHCO3(0,02g，0.238mmol)的EtOH(1mL)混合物暴露于150℃的微波辐射(300W)中20分钟。冷却之后，将1N NaOH(0.5mL)加入到上述反应混合物中，并且在室温下将所得混合物搅拌30分钟。通过反相HPLC对所得粗产品进行纯化，从而得到为TFA盐的化合物26。
MS m/z(MH+)384.0；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.39(m，3H)，1.52(m，2H)，1.96(m，2H)，2.83(q，2H)，3.15(m，4H)，4.09(m，2H)，7.30(m，2H)，7.43(m，3H)，7.63(m，1H)，7.72(m，1H)，7.85(m，1H).
实施例13 步骤X2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-呫吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮(13a)和2，2，2-三氟-1-{3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-呫吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3，2.1]辛-8-基}-乙酮(13b)。将化合物5f(0.16g，0,35mmol)、碘代甲烷(0.044mL，0,71mmol)和碳酸钾(0.24g，1.74mmol)的丙酮(8mL)混合物加热回流(油浴，60℃)2小时。使上述混合物冷却至室温，通过过滤将固体除去。在真空下将溶剂除去。粗产品13a和13b的混合物不需进一步纯化即可用于下一反应中。MS m/z(MM+)467.9.
3-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-呫吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(化合物21)和3-[3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-呫吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(化合物16)。利用步骤N所述方法的适应性变型并且用化合物13a和13b的混合物替换化合物5f，标题化合物21和16的混合物得到制备。经反相HPLC将化合物21和16分离和纯化为它们的TFA盐。
Cpd 21MS m/z(MH+)371.9；1H NMR(CH3OH-d4，)δ1.52(d，2H)，1.97(m，2H)，3.15(m，4H)，4.08(m，2H)，4.27(s，3H)，7.29(m，2H)，7.41(m，2H)，7.67(m，2H)，7.76(d，1H).Cpd 16MS m/z(MH+)371.9；1H NMR(CH3OH-d4，)δ1.52(d，2H)，1.95(m，2H)，3.12(m，4H)，4.06(m，2H)，4.45(s，3H)，7.24(m，2H)，7.37(m，2H)，7.53(d，1H)，7.96(m，2H).
实施例14 步骤Y3-[3-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-呫吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(化合物36)。将化合物6a(0.046g，0.104mmol)和NaH(在油中为60％，0.0042mg，0.105mmol)的THF(4mL)混合物回流1小时。冷却之后，将乙酸甲酯(0.0082mL，0.103mmol)加入到上述混合物中。在回流温度下将上述混合物搅拌过夜。将上述混合物倾倒入冰冷水中，并且用CH2Cl2对其进行提取(2×5mL)。所得有机相用H2O洗涤、用MgSO4干燥并且对其进行浓缩。通过反相HPLC对所得粗产品进行纯化，从而得到为TFA盐的化合物36。
MS m/z(MH+)371.9；1H NMR(CH3OH-d4，)δ1.52(d，2H)，1.95(m，2H)，2.66(s，3H)，3.12(m，4H)，4.05(m，2H)，7.23(m，1H)，7.31(m，1H)，7.39(m，2H)，7.52(d，1H)，7.83(d，1H)，7.84(s，1H).
实施例15 4-溴-2-苯基硫烷基-苄腈(15a)和2，4-二-苯基硫烷基-苄腈(15b)。使用步骤I中所述的方法，用苯硫酚替换苯酚，标题化合物15a和15b的混合物得到制备。经正相色谱法(洗脱梯度0～20％的EtOAc庚烷溶液)对上述混合物进行分离，从而得到化合物15a和15b。化合物15aMS m/z(MH+)291.8；化合物15bMS m/z(MH+)319.8，4-溴-2-苯基硫烷基-苯甲酸(15c)。使用步骤J中所述的方法，用化合物15a替换化合物5c，对化合物15c进行制备。MS m/z(MH+)308.7.
3-溴-噻吨(thioxanthen)-9-酮(15d)。使用步骤K中所述的方法，用化合物15c替换化合物1b，对化合物15d进行制备。MS m/z(MH+)290.7.
1-[3-(3-溴-噻吨-9-叉)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮(15e)。使用步骤D中所述方法，用化合物15d替换N-[2-(9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺和用化合物5b替换3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]甲酸叔丁酯，对标题化合物15e进行制备。MS m/z(MH+)481.63-(3-溴-噻吨-9-叉)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(84)。
利用步骤N所述的方法，用化合物15e替换化合物5f，标题化合物84被制备成TFA盐。
MS m/z(MH+)385.6；1H NMR(DMSO-d6，)δ1.27(m，2H)，1.77(m，2H)，2.97(m，4H)，4.00(m，2H)，7.36(m，4H)，7.63(d，1H)，7.91(m，3H)，8.82(m，1H)，9.17(m，1H).
实施例16 3-(3-苯基硫烷基-噻吨-9-叉)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(16a)。使用步骤J中所述的方法，用化合物15b替换化合物5c，对标题化合物16a进行制备。MS m/z(MH+)338.7.
3-苯基硫烷基-噻吨-9-酮(16b)。使用步骤K中所述的方法，用化合物16a替换化合物1b，对化合物16b进行制备。MS m/z(MH+)320.9.
2，2，2-三氟-1-[3-(3-苯基硫烷基-噻吨-9-叉)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(16c)。使用步骤D中所述方法，用化合物16b替换N-(2-(9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺和用化合物5b替换3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]甲酸叔丁酯，对化合物16c进行制备。MS m/z(MH+)509.7.
3-(3-苯基硫烷基-噻吨-9-叉)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(83)。
利用步骤N所述的方法，用化合物16c替换化合物5f，标题化合物83被制备成TFA盐。
MS m/z(MH+)413.7；1H NMR(CH3OH-d4，)δ1.32(m，2H)，1.76(m，2H)，2.74(m，4H)，3.84(m，2H)，7.25(m，11H)，7.41(d，1H).
实施例17 9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉]-9H-噻吨-3-腈(17a)。使用步骤L中所述的方法，用化合物15e替换化合物5d，对标题化合物17a进行制备。
MS m/z(MH+)426.7；1H NMR(CDCl3)δ1.41(m，2H)，1.83(m，2H)，2.76(m，4H)，4.40(m，1H)，4.70(m，1H)，7.33(m，4H)，7.56(m，2H)，7.51(s，1H).
9-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉)-9H-噻吨-3-腈(85)。
使用步骤N中所述的方法，用化合物17a替换化合物5f，对标题化合物85进行制备。
MS m/z(MH+)330.9；1HNMR(CH3OH-d4)δ1.33(m，2H)，1.81(m，2H)，2.78(m，4H)，3.91(m，2H)，7.21(m，3H)，7.38(d，1H)，7.49(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.85(d，1H).
实施例18 9-[(1RS，5SR)-8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉]-9H-噻吨-3-腈(18a)和9-[(1SR，5RS)-8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉]-9H-噻吨-3-腈(18b)。利用ChiralpackAD柱(500g)和1∶1庚烷∶乙醇洗脱液混合物，经手性色谱分离对外消旋化合物17a进行分离(在220nm处进行UV监控和流速为80mL/min)，从而得到化合物18a(第一洗脱异构体)和18b(第二洗脱异构体)。
2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-噻吨-9-叉]-[(1RS，5SR)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}]-乙酮(18c)和2.2.2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-噻吨-9-叉]-[(1SR，5RS)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]}-乙酮(18d)。使用步骤M中所述的方法，用化合物18a替换化合物5e，对标题化合物18c进行制备。MS m/z(MH+)469.8.类似地，使用步骤M中所述方法，用化合物18b替换化合物5e，对标题化合物18d进行制备。
(1RS，5SR)-3-[3-(1H-四唑-5-基)-噻吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(化合物102)和(1SR，5RS)-3-[3-(1H-四唑-5-基)-噻吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(化合物103)。利用步骤N所述的方法，用化合物18c替换化合物5f，标题化合物102被制备成TFA盐。
MS m/z(MH+)373.8；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.37(m，2H)，1.79(m，2H)，2.84(m，4H)，3.89(m，2H)，7.25(m，3H)，7.43(d，1H)，7.50(d，1H)，7.91(dd，1H)，8.13(d，1H).
类似地，使用步骤N中所述方法，用化合物18d替换化合物5f，标题化合物103被制备成TFA盐。
实施例19 步骤Z2，2，2-三氟-1-[3-(3-吡啶-3-基-噻吨-9-叉)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(19a)。
向化合物15e(0.3g，0.625mmol)、碳酸铯(0.51g，1,565mmol)和3-吡啶硼酸(0,0844g，0.687mmol)的二氧六环(4mL)和EtOH(1mL)悬浮液中加入1，1’-二-(二苯膦基)-二茂铁-二氯化钯(II)(46mg，0.063mmol)。在90℃下将上述混合物加热3小时，然后将其冷却至室温。将固体过滤，并且用CH3OH(10mL)和H2O(10mL)对其进行洗涤。在减压下对所得滤液进行浓缩，从而得到粗产品。该粗产品19a不需进一步纯化即可用于下一反应中。MS m/z(MH+)479.0，3-(3-吡啶-3-基-噻吨-9-叉)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(化合物112)。利用步骤N所述方法，用化合物19a替换化合物5f，标题化合物112被制备成TFA盐。
MS m/z(MH+)383.3；1H NMR(CDCl3)δ1.50(m，2H)，2.02(m，2H)，2.80(t，2H)，3.12(m，2H)，4.00(m，2H)，7.31(m，3H)，7.42(d，2H)，7.55(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.92(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.76(d，1H)，9.08(s，1H).
实施例20 步骤AA8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-3-基噻吨-9-叉)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(116)。在密封管中，将化合物112(20mg，0.04mmol)、3-呋喃甲醛(13.5mg，0.156mmol)和三乙酰氧基硼氢化四甲铵(16mg，0.061mmol)的二氯乙烷(2mL)混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下将溶剂除去。通过反相HPLC对所得粗产品进行纯化，从而得到为TFA盐的化合物116。
MS m/z(MH+)463.2；1H NMR(CD3CN，)δ1.45(d，2H)，2.06(m，2H)，2.90(m，2H)，3.80(m，2H)，3.98(m，2H)，6.69(s，1H)，7.35(m，3H)，7.48(d，1H)，7.61(m，4H)，7.78(m，1H)，7.96(s，1H)，8.41(d，1H)，8.75(d，1H)，9.01(s，1H).
实施例21 4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苄腈(21b)。使用步骤I中所述的方法，用2-甲氧基苯酚替换苯酚，对标题化合物21b进行制备。MSm/z(MH+)303.8，305.8.
4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸(21c)。使用步骤J中所述的方法，用化合物21b替换化合物5c，对标题化合物21c进行制备。MSm/z(MH+)322.8，324.7.
3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-酮(21d)。使用步骤K中所述的方法，用化合物21c替换化合物1b，对标题化合物21d进行制备。MSm/z(MH+)304.8，306.7，1-[3-(3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-叉)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮(21e)。使用步骤D中所述的方法，用化合物21d替换化合物1c和用化合物5b替换3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯，对标题化合物21e进行制备。MS m/z(MH+)467.7，469.7.
5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫吨-3-腈(21f)。使用步骤L中所述的方法，用化合物21e替换化合物5d，对标题化合物21e进行制备。MS m/z(M+23)462.7.
3-[9-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(21g)。使用步骤O中所述的方法，用化合物21f替换化合物5e，对标题化合物21g进行制备。MS m/z(MH+)473.9.
3-{5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫吨-3-基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(21h)。使用步骤P中所述的方法，用化合物21g替换化合物6a，对标题化合物21h进行制备。MSm/z(MH+)499.8，3-[9-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(132)。使用步骤N中所述方法，用化合物21h替换化合物5f，标题化合物132被制备成TFA盐。
MS m/z(MH+)403.9；1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(m，2H)，1.79(m，2H)，2.98(m，4H)，3.90(s，3H)，4.03(m，2H)，6.98(d，1H)，7.10(d，1H)，7.19(t，1H)，7.65(m，2H)，7.74(s，1H).
实施例22
步骤BB3-{5-羟基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉]-9H-呫吨-3-基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(22a)。在0℃下，向化合物21h(0.355g，1,19mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中滴加加入BBr3(在CH2Cl2中为1.0M，5.97mL，5.97mmol)。在室温下将上述混合物搅拌24小时，用饱和NaHCO3溶液(20mL)将其猝灭。所得有机层用MgSO4进行干燥并且对其进行浓缩。该粗产品不需要进行进一步纯化即可用于下一反应中。MS m/z(MH+)485.8。
3-[9-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉)-5-羟基-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮(134)。使用步骤N中所述的方法，用化合物22a替换化合物5f，标题化合物134被制备成TFA盐。
MS m/z(MH+)389.9；1H NMR(CH3OH-d4)δ1.43(m，2H)，1.82(m，2H)，2.95(m，2H)，3.22(t，2H)，3.94(m，2H)，6.75(m，2H)，7.00(t，1H)，7.42(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.65(s，1H).
实施例23 2，2，2-三氟-1-{3-[5-甲氧基-3-(5-硫代-4，5-二氢-[1，2，4]二唑-3-基)-呫吨-9-叉]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮(23a)。
使用步骤P中所述的方法，用化合物21g替换化合物6a，用1，1’-硫代羰基二咪唑(TCDI)替换CDI并且加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBN，1当量)，对标题化合物23a进行制备。MSm/z(MH+)515.8.
3-[9-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-硫酮(133)。使用步骤N中所述的方法，用化合物23a替换化合物5f，标题化合物133被制备成TFA盐。
MS m/z(MH+)419.9；1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(m，2H)，1.78(m，2H)，2.93(m，2H)，3.32(t，2H)，3.90(s，3H)，4.00(m，2H)，6.98(t，1H)，7.10(t，1H)，7.28(t，1H)，7.58(d，1H)，7.81(d，1H)，7.90(s，1H).
实施例24 步骤CC3，6-二羟基-呫吨-9-酮(24a)。按照文献中公开的步骤(Janjic，N.等人，J.Am.Chem.Soc.1989，111，6374-6375)，化合物24a得到制备。MS m/z(MH+)228.9步骤DD三氟-甲磺酸9-氧代-6-三氟甲烷-磺酰氧基-9H-呫吨-3-基酯(24b)。将化合物24a(1.18g，5.18mmol)悬浮在30mL二氯甲烷中，用吡啶(836mL)对其进行处理，并且在室温下将其搅拌10分钟。冷却至0℃之后，将三氟甲基磺酸酐(1.73mL，10.3mmol)滴加加入其中。将上述混合物在0℃下搅拌1小时，然后使其升温至室温，再将其搅拌过夜。反应完成之后，在减压下对上述混合物进行浓缩。通过正相色谱法对上述所得残余物进行纯化，使用二氯甲烷作为洗脱液，从而得到化合物24b。MS m/z(MH+)492.6.
步骤EE
9-氧代-9H-呫吨-3，6-二甲酸二甲酯(24c)。将化合物24b(0.52g，1.06mmol)和DIEA(553μL)加入到DMF∶MeOH(1∶1，总体积20mL)混合物中，并且用氩气将烧瓶排空。然后，用Pd(dppf)Cl2(43mg，0.053mmol)对上述混合物进行处理，将其排空，然后向其中充入一氧化碳，在75℃下将其加热8小时。将上述反应混合物冷却至室温并且在减压下在50℃对其进行浓缩。将所得残余物吸收入CH2Cl2中，用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水对其进行顺序洗涤。将有机相分离，用硫酸镁对其进行干燥、过滤和对所得滤液进行浓缩，从而得到残余物。通过正相色谱法对所得残余物进行纯化，使用0.1～0.4％甲醇的二氯甲烷梯度溶液作为洗脱液，从而得到化合物24c。
9-(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-叉)-9H-呫吨-3，6-二甲酸二甲酯(78)。根据步骤D对标题化合物进行制备，用9-氧代-9H-呫吨-3，6-二甲酸二甲酯替换N-[2-(9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺。
下表中的式(Ia)化合物1～134(其中R5为H和A为CH2CH2)利用如上所述的步骤进行合成。










生物学实施例实施例1大鼠脑δ阿片样物质受体结合测定步骤用CO2将雄性Sprague Dawley大鼠(150～250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)处死，将它们的大脑取出并且立即将其置于冰冷的Tris HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中。通过冠状横切将前脑与脑的其余部分分离，所述横切始于丘脑背部，并且向前穿过中脑桥接接合。在解剖之后，在Teflon ◎-玻璃匀浆器中将前脑匀浆在Tris缓冲液中。将所得匀浆稀释至1g前脑组织/80mL Tris的浓度，并且在39,000xg下将其离心10分钟。将所得丸粒再悬浮于相同体积的含5mM MgCl2的Tris缓冲液中，用Polytron匀浆器对其进行几次简短脉冲。此颗粒制剂用于进行δ阿片样物质结合测定。在总体积为1mL的96孔板中，在25℃下用δ选择性肽配体～4nM[3H]DPDPE培养2.5小时之后，将板上所含物质滤过Tomtec 96孔收集器上的Wallacfiltermat B片材。用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)将该滤器清洗三次，在650W微波炉中将其干燥1.75分钟，进行两次。向每个样品区域加入2×50μL Betaplate Scint闪烁流体(LKB)，通过LKB(Wallac)1205 BetaPlate液体闪烁计数器对放射性强度进行定量。
分析闪烁计数器的数据用于计算相对于对照结合的抑制作用百分数(当仅仅对一种浓度的试验化合物进行测定时)或者Ki值(当测试一系列浓度时)。抑制作用百分数计算如下[(总dpm-试验化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。Kd和Ki值使用GraphPadPRISM数据分析程序进行计算。
实施例2大鼠脑μ阿片样物质受体结合测定步骤用CO2将雄性Sprague Dawley大鼠(150～250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)处死，将它们的大脑取出并且立即将其置于冰冷的Tris HCI缓冲液(50mM，pH 7.4)中。通过冠状横切将前脑与脑的其余部分分离，所述横切始于丘脑背部，并且向前穿过中脑桥接接合。在解剖之后，在Teflon ◎-玻璃匀浆器中将前脑匀浆在Tris缓冲液中。将所得匀浆稀释至1g前脑组织/80mL Tris的浓度，并且在39,000xg下将其离心10分钟。将所得丸粒再悬浮于相同体积的含5mM MgCl2的Tris缓冲液中，用Polytron匀浆器对其进行几次简短脉冲。此颗粒制剂用于进行δ阿片样物质结合测定。在总体积为1mL的96孔板中，在25℃下用μ选择性肽配体～0.8nM[3H]DAMGO培养2.5小时之后，将板上所含物质滤过Tomtec 96孔收集器上的Wallacfiltermat B片材。用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)将该滤器清洗三次，在650W微波炉中将其干燥1.75分钟，进行两次。向每个样品区域加入2×40μL Betaplate Scint闪烁流体(LKB)，通过LKB(Wallac)1205 BetaPlate液体闪烁计数器对放射性强度进行定量。
分析闪烁计数器的数据用于计算相对于对照结合的抑制作用百分数(当仅仅对一种浓度的试验化合物进行测定时)或者Ki值(当测试一系列浓度时)。抑制作用百分数计算如下[(总dpm-试验化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。Kd和Ki值使用GraphPadPRISM数据分析程序进行计算。
实施例3NG108-15细胞膜(δ阿片样物质)的[35S]GTPγS结合测定方法NG108-15细胞膜购自于Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。将8mg/mL膜蛋白悬浮于10mM TRIS-HCl(pH 7.2)、2mMEDTA和10％蔗糖中。将膜保持在4～8℃。将1ml膜加入到10mL冷结合测定缓冲液中。上述测定缓冲液含有50mM Tris、pH 7.6、5mMMgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EGTA。用Polytron将上述膜悬浮液均质化两次，并且在3000rpm下将其离心10分钟。然后在18,000rpm下将上清液离心20分钟。将10mL测定缓冲液加入到含丸粒的试管中。用Polytron对丸粒和缓冲液进行混合。
培养步骤在25℃下，在测定缓冲液中，用SPA(10mg/mL)将上述丸状膜(75μg/mL)预培养45分钟。然后，在含100μMGDP的相同Tris缓冲液中，用0.1nM[35S]GTPγS对与膜(37.5μg/mL)偶联的SPA(5mg/mL)进行培养，总体积为200μL。递增的受体激动剂浓度用于刺激[35S]-GTPγS结合。在不存在激动剂下对基本结合进行试验，并且在10μM未标记GTPγS存在下对非特异性结合进行试验。在Packard Top Count上对数据进行分析。
数据相对于基本测定的百分比＝(刺激结合值-非特异性结合值)*100/(基本结合值-非特异性结合值)。使用GraphPad Prism对EC50值进行计算。
实施例4CHO-hMOR细胞膜的[35S]GTPγS结合测定方法CHO-hMOR细胞膜购自于Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。将约10mg/mL膜蛋白悬浮于10mM TRIS-HCl pH7.2、2mM EDTA、10％蔗糖中，并且将该悬浮液保持冻结。将1mL膜加入到15mL含有50mM HEPES、pH值7.6、5mM MgCl2、100mMNaCl、1mM DTT和1mM EDTA的冰冷结合测定缓冲液中。用Polytron对上述膜悬浮液进行均质化，并且在3,000rpm下将其离心10分钟。然后在18,000rpm下将上清液离心20分钟。用Polytron将所得丸粒再悬浮于10mL测定缓冲液中。在25℃下，在测定缓冲液中，用小麦胚芽凝集素包衣的SPA珠(Amersham)将上述膜预培养45分钟。然后，在测定缓冲液中，用0.5nM[35S]GTPγS对与膜(10μg/mL)偶联的SPA珠(5mg mL)进行培养。在不存在加入试验化合物的情况下进行基本结合测定；将该未调整结合值认定为100％，激动剂刺激的结合升高至显著高于该值的水平。将一系列浓度的受体激动剂用于刺激[35S]GTPγS结合。在不存在激动剂下对基本结合和非特异性结合进行试验，并且在含有10μM未标记GTPγS存在下对非特异性结合进行测定。
通过测定它们抑制激动剂刺激的GTPγS结合的能力，测试化合物起拮抗剂的作用。在Packard TopCount上对放射性强度进行定量。对以下参数进行计算


使用GraphPad Prism对EC50值进行计算。
生物学和质谱数据








DOR Ki大鼠δ阿片样物质受体结合常数MOR Ki大鼠μ阿片样物质受体结合常数实施例5炎性疼痛类型的大鼠CFA辐射热对啮齿类动物跎内注射Complete Freund’s Adjuvant(CFA)产生严重的持久炎性反应，其特征是对热和机械刺激都有慢性和显著的痛觉过敏。这些作用的峰值出现在注射后24～72小时之间，并且能够持续几天至几周。为了评价化合物抗热痛觉过敏的能力，将CFA(1∶1 CFA∶盐水，100μL)跎内注射到雄性Sprague-Dawley大鼠(200～350g)的左后爪中。在24小时培养期之后，获得其对辐射热爪刺激物(RH)的响应潜伏期，并且将其与基准(预-CFA)潜伏期对比。RH设备自动记录爪从玻璃表面上的升起。仅仅对表现出响应潜伏期比基准(即，痛觉过敏)降低至少25％的大鼠进行进一步分析。在给予CFA后潜伏期评价之后，对大鼠口服给药试验化合物(2.5mL/kg)或者赋形剂(羟丙基甲基纤维素，HPMC)。对各只动物如下所述计算其抗痛觉过敏百分比(处理后响应-给药CFA后响应)/(给药CFA前响应-给药CFA后响应)×100。因此，将恢复至正常给药CFA前的阀值定义为100％效力，而将给药CFA后无变化的阀值定义为0％效力。
然后，对各组(n＝6～8只大鼠/组)抗痛觉过敏的平均百分比进行计算。
实施例6δ阿片样物质激动剂的治疗学作用已经表明于以下文献中疼痛(Fang，(1995)Shengli Kexue Jinzhan 26137-40；Garzon，(1995)Analgesia(Elmsford，New York)1131-44；Matthes，Maldonado，Simonin，Valverde，Slowe，Kitchen，Befort，Dierich，Le Meur and et al.，(1996)Nature(London)383819-823；Stevens，(1996)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 276440-8；Dondio，Ronzoni and Petrillo，(1997)Expert Opinionon Therapeutic Patents 71075-1098；Hutcheson，Sanchez-Blazquez，Rodriguez-Diaz，Garzon，Schmidhammer，Borsodi，Roques and Maldonado，(1999)European Journal of Pharmacology 38329-37；Fraser，Pradhan，Clarkeand Wahlestedt，(2000)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 2951135-1141；Scheideler，(2000)Current Opinion in Central &Peripheral Nervous System Investigational Drugs 2171-177；Wei，Brown，Takasaki，Plobeck，Delorme，Zhou，Yang，Jones，Gawell，Gagnon，Schmidt，Yue，Walpole，Payza，St-Onge，Labarre，Godbout，Jakob，Butterworth，Kamassah，Morin，Projean，Ducharme and Roberts，(2000)Journal ofMedicinal Chemistry 433895-3905；Nagase，Yajima，Fujii，Kawamura，Narita，Kamei and Suzuki，(2001)Life Sciences 682227-2231；Abeyta，Dettmer，Barnes，Vega，Carta，Gallegos，Raymond-Stintz，Savage，Valenzuela andSaland，(2002)Brain Research 931100-5.FIELD Reference NumberFIELDJournal Code0045503 FIELD Call Number；Cahill，Morinville，Hoffert，O′Donnell and Beaudet，(2003)Pain 101199-208；Collina，Azzolina，Vercesi，Brusotti，Rossi，Barbieri，Lanza，Mennuni，Alcaro，Battaglia，Linati andGhislandi，(2003)Farmaco 58939-946；Hurley，Banfor and Hammond，(2003)Neuroscience(Oxford，United Kingdom)118789-796).
炎性疼痛状态(Stein，Millan，Shippenberg，Peter and Herz，(1989)Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics 2481269-75；Antonijevic，Mousa，Schaefer andStein，(1995)Journal of Neuroscience 15165-72；Ballet，Mauborgne，Benoliel，Bourgoin，Hamon，Cesselin and Collin，(1998)Brain Research 796198-208；Hurley and Hammond，(2001)Journal of Neuroscience 212536-2545；Przewlocki and Przewlocka，(2001)European Journal of Pharmacology 42979-91；Spetea，Rydelius，Nylander，Ahmed，Bileviciute-Ljungar，Lundeberg，Svensson and Kreicbergs，(2002)European Journal of Pharmacology 435245-252；Bao，Jin，Zhang，Wang，Xu，Zhang，Wang，Ning，Cai，Guan，Xiao，Xu，He，Hokfelt，Zhou and Zhang，(2003)Neuron 37121-133；Cahill，Morinville，Hoffert，O′Donnell and Beaudet，(2003)Pain 101199-208；Martin，Matifas，Maldonadoand Kieffer Brigitte，(2003)European Journal of Neuroscience 17701-8.FIELDReference NumberFIELD Journal Code8918110 FIELD Call Number；Petrillo，Angelici，Bingham，Ficalora，Garnier，Zaratin，Petrone，Pozzi，Sbacchi，Stean，Upton，Dondio and Scheideler，(2003)Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 3071079-1089).
内脏疼痛(Schmauss and Yaksh，(1984)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapautics 2281-12；Craft，henley，Haaseth，Hruby and Porreca，(1995)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2751535-42；Su，Wachtel and Gebhart，(1998)Journal of Neurophysiology 803112-3119；Gebhart，Su，Joshi，Ozaki and Sengupta，(1999)Progress in Pain Researchand Management 14225-235；Sora，Li，Funada，Kinsey and Uhl，(1999)European Journal of Pharmacology 366R3-R5；Gebhart，(2000)RegionalAnesthesia and Pain Medicine 25632-638；Martin，Matifas，Maldonado andKieffer Brigitte，(2003)European Journal of Neuroscience 17701-8).
肺(Kuo，Rohde，Barnes and Rogers，(1992)British Journal of Pharmacology105361-6；Campa，Schreiber，Bepler，Bishop，McNutt，Chang and Patz，(1996)Cancer Research 561695-701；Bolli，Shinmura，Tang，Kodani，Xuan，Guo andDawn，(2002)Cardiovascular Research 55506-519；Janssens，Leenaerts，Fernandez-Gadea，Gomez-Sanchez，Flameng，Herijgers，Meert and Borgers，(2003)PCT Int.Appl.75 pp.；McLeod，Tulshian and Hey，(2003)ExpertOpinion on Therapeutic Patents 131501-1512).
心脏保护(Schultz，Hsu，Nagase and Gross，(1998)American Journal of Physiology274H909-H914；Fryer，Hsu，Eells，Nagase and Gross，(1999)CirculationResearch 84846-851；Fryer，Hsu，Nagase and Gross，(2000)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 294451-457；Fryer，Hsu andGross，(2001)Basic Research in Cardiology 96136-142；Fryer，Patel，Hsu andGross，(2001)American Journal of Physiology 281H1184-H1192；Fryer，Pratt，Hsu and Gross，(2001)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 296642-649；Fryer，Wang，Hsu and Gross，(2001)AmericanJournal of Physiology 280H1346-H1353；Fryer，Wang，Hsu，Nagase andGross，(2001)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics299477-482；Huh，Gross，Nagase and Liang，(2001)American Journal ofPhysiology 280H377-H383；Karck，Tanaka，Bolling，Simon，Su，Oeltgen andHaverich，(2001)Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 122986-992；McPherson and Yao，(2001)Anesthesiology 941082-1088；Patel，Hsu，Mooreand Gross，(2001)Journal of Molecular and Cellular Cardiology 331455-1465；Rebrova，Maslov and Tam，(2001)Voprosy Meditsinskoi Khimii 47338-345；Patel，Ludwig，Fryer，Hsu，Warltier and Gross，(2002)FASEB Journal 161468-1470，10.1096/fj.02-0170fje；Sigg，Coles，Oeltgen and Iaizzo，(2002)AmericanJournal of Physiology 282H1953-H1960；Zhang，McPherson，Liu，Baman，McPherson，Rock and Yao，(2002)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 3011012-1019；Patel，Hsu and Gross，(2004)Basic Research inCardiology 9938-5；Patel，Hsu and Gross，(2004)Life Sciences 75129-140；Pear and Gross，(2004)Basic research in cardiology 9929-37.FIELDReference NumberFIELD Journal Code0360342 FIELD Call Number；Shinmura，Nagai，Tamaki and Bolli，(2004)Basic research in cardiology 9946-55.
排尿功能障碍(Dray and Metsch，(1984)Neuroscience Letters 4781-4；Dray，(1985)Journalof Pharmacological Methods 13157-65；Craft，henley，Haaseth，Hruby andPorreca，(1995)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics2751535-42；Murase，Hamada and Asaki，(1996)PCT Int.Appl.93 pp.；Su，Sengupta and Gebhart，(1997)Journal of Neurophysiology 771566-1580；Sezen，Kenigs and Kapusta，(1998)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 287238-245；Chang，Gengo，Biciunas，Ma，Pendergast and Jan，(2003)PCT Int.Appl.73 pp.；Igari，Yanai and Goya，(2004)PCT Int.Appl.30pp.).
咳嗽(Kamei，Iwamoto，Suzuki，Nagase，Misawa and Kasuya，(1993)EuropeanJournal of Pharmacology 234117-20；Kotzer，Hay，Dondio，Giardina，Petrilloand Underwood，(2000)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 292803-9；McLeod，Tulshian and Hey，(2003)Expert Opinion onTherapeutic Patents 131501-1512).
焦虑症(Roberts，Gold，Polis，McDonald，Filliol，Kieffer and Koob，(2001)AlcoholismClinical and Experimental Research 251249-1256；Gaveriaux-Ruff and Kieffer，(2002)Neuropeptides(Edinburgh，United Kingdom)3662-71；Masuda，Suzuki，Takemura，Sugawara，Guo，Liu，Kawarada，Shimizu and Sugiyama，(2003)Tohoku Journal of Experimental Medicine 20123-27；Noble and Roques，(2003)Drugs of Today 39897-908).
抑郁症(Broom，Jutkiewicz，Folk，Traynor，Rice and Woods，(2002)Psychopharmacology(Berlin，Germany)16442-48；Broom，Jutkiewicz，Folk，Traynor，Rice and Woods，(2002)Neuropsychopharmacology 26744-755；Broom，Jutkiewicz，Rice，Traynor and Woods，(2002)Japanese Journal ofPharmacology 901-6；Varona，Gil，Saracibar，Maza，Echevarria and Irazusta，(2003)Arzneimittel-Forschung 5321-25).
帕金森氏病(Barneoud，Descombris，Aubin and Abrous，(2000)European journal ofneuroscience 12322-36.Hill，Hille and Brotchie，(2000)Drug News &Perspectives 13261-268；Hudzik，Howell，Payza and Cross，(2000)EuropeanJournal of Pharmacology 396101-107；Hille，Fox，Maneuf，Crossman andBrotchie，(2001)Experimental Neurology 172189-198).
实施例7μ阿片样物质激动剂的治疗学作用已经表明于以下文献中疼痛
(Pasternak，(1986)Advances in Pain Research and Therapy 8337-44；Garzonand Sanchez-Blazques，(1995)Life Sciences 56PL237-PL242；Matthes，Maldonado，Simonin，Valverde，Slowe，Kitchen，Befort，Dierich，Le Meur and etal.，(1996)Nature(London)383819-823；Stevens，(1996)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 276440-8；Dayer，Desmeulesand Collart，(1997)Drugs 5318-24；Valverde，Maldonado and Kieffer，(1998)CNS Drugs 101-10；Kharkevich and Churukanov，(1999)European Journal ofPharmacology 375121-131；Pasternak，(2000)Progress in Pain Research andManagement 16147-162；Gutstein and Akil，J.G.Hardman and L.E.Limbird(2001)The pharmacological basis of therapeutics 569-619；Pasternak，(2001)Neuroscientist 7220-231；Smith，Ross，Nielsen and Saini，(2001)EuropeanJournal of Pain(London，United Kingdom)5135-136；Wells，Bartlett，Ananthanand Bilsky，(2001)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics297597-605；Abbadie and Pasternak，(2003)Handbook of ChemicalNeuroanatomy 201-29；Collina，Azzolina，Vercesi，Brusotti，Rossi，Barbieri，Lanza，Mennuni，Alcaro，Battaglia，Linati and Ghislandi，(2003)Farmaco58939-946；Cowan，(2003)International Journal of Clinical Practice，Supplement 1333-8；Hurley，Banfor and Hammond，(2003)Neuroscience(Oxford，United Kingdom)118789-796；Neilan，King，Rossi，Ansonoff，Pintar，Schiller and Pasternak，(2003)Brain Research 974254-257；Porreca andHruby，(2003)Pain 407-419；Servin，(2003)Advances in ExperimentalMedicine and Biology 523245-260；Gilbert，Hosztafi，Mahurter and Pasternak，(2004)European Journal of Pharmacology 492123-130).
炎性疼痛(Gutstein and Akil，J.G.Hardman and L.E.Limbird(2001)Thepharmacological basis of therapeutics 569-619).
免疫功能(Renaud and Tomer，(1996)Advances in Experimental Medicine and Biology40263-69；Sacerdote，Bianchi，Manfredi and Panerai，(1997)Pain 72325-330；Carrigan，Saurer，Ijames and Lysle，(2004)International Immunopharmacology4419-428).
内脏疼痛(Kharkevich and Churukanov，(1999)European Journal of Pharmacology375121-131；Gebhart，(2000)Regional Anesthesia and Pain Medicine 25632-638；Churukanov，(2003)Eksperimental′naya i Klinicheskaya Farmakologiya6624-31).
食管回流(Tonini，de Giorgio and de Ponti，(2004)Drugs 64347-361).
肌肉疼痛Nielsen，Mathiesen and Blackburn-Munro，(2004)European Journal ofPharmacology 48793-103).
癌症疼痛9Gutstein and Akil，J.G.Hardman and L.E.Limbird(2001)Thepharmacological basis of therapeutics 569-619；Wells，Bartlett，Ananthan andBilsky，(2001)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics297597-605；Valenzano，Miller，Chen，Shan，Crumley，Victory，Davies，Huang，Allie，Nolan，Rotshteyn，Kyle and Brogle，(2004)Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 310783-792).
咳嗽(Gutstein and Akil，J.G.Hardman and L.E.Limbird(2001)Thepharmacological basis of therapeutics 569-619).
实施例8δ、μ镇痛协同作用δ和μ阿片样物质激动剂已经多次表明能够产生抗疼痛协同作用(Vaught and Takemori，(1979)Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 211280-3；Vaught andTakemori，(1979)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics20886-90；Porreca，Jiang and Tallarida，(1990)European Journal ofPharmacology 179463-8；Sutters，Miakowski，Taiwo and Levine，(1990)BrainResearch 530290-4；Horan，Tallarida，Haaseth，Matsunaga，Hruby andPorreca，(1992)Life Sciences 501535-41；Malmberg and Yaksh，(1992)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 263264-75；Adams，Tallarida，Geller and Adler，(1993)Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 2661261-7；Dykstra，Schoenbaum，Yarbrough，McNutt andChang，(1993)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics267875-82；Rossi，Pasternak and Bodnar，(1994)Brain Research 66585-93；Negri，Improta，Lattanzi，Potenza，Luchetti and Melchiorri，(1995)BritishJournal of Pharmacology 1162931-8；Dykstra，Granger，Allen，Zhang andRice，(2002)Psychopharmacology(Berlin，Germany)163420-429).
实施例9δ、μ降低的副作用分布已经表明，δ和μ阿片样物质激动剂的联用降低了副作用分布，包括更低的抽搐、降低了straub尾的发生率和减弱了呼吸性衰退(O’Neill，Collins，Pettit，McNutt和Chang，(1997)Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics 282271-277；Su，McNutt和Chang，(1998)Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics287815-823)。
由此，兼具δ和μ阿片样物质药理学作用的化合物相对于产生单一药理学的化合物将具有更强的止痛作用和降低的副作用分布。
权利要求
1.式(I)化合物 式(I)其中G为-C(Z)NR1R2、C6-10芳基、C6-10芳基硫代或者选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中，G的含C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基和G的杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；R1为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；R2为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C3-8环烷烃基的取代基；条件是当Z为O或者S时，R2不是氢或者未被取代的C1-8烷烃基；和，其中R2的C1-8烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、C1-6烷烃基硫代、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基和芳氧基；其中C1-8烷烃基的苯基和芳氧基取代基进一步被取代，和R2的C6-10芳基和C3-8环烷烃基取代基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被苯基(其中苯基任选被1～3个C1-4烷烃基或者C1-4烷烃基氧基取代基取代)和1～2个独立地选自以下的另外的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；R3为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、卤素1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫代(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤素1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、甲脒基(carbamimidoyl)、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟代(C1-6)烷烃基氧基；另外地，当苯基和杂芳基任选被连接在相邻碳原子上的烷烃基或者烷烃基氧基取代基取代时，所述两个取代基可以一起形成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合环烷烃基或者环杂烷烃基；R4为1～3个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、二(C1-6烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、巯基、氨基硫代羰基、脒基、羟基脒基、苯基羰基、-C(＝NOH)苯基、氨甲基、羟甲基、甲磺酰氨基、C6-10芳基氨基(其中C6-10芳基任选被1～3个独立地选自C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基的取代基取代)、二氢咪唑基、甲酰基氨基、硫代甲酰基氨基、吡啶基氨基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、1，5-二氮杂萘基(萘啶基)、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；或者任选，当R4为连接相邻碳原子的两个取代基时，两个取代基一起形成一个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-和-S-C(NH2)＝N-；R5为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷烃基和氟代(C1-6)烷烃基氧基；A不存在或者为-(CH2)m-，其中m为2或者3；Y为-(CH2)nX-或者-X(CH2)n-；X为O或者S；n为0或者1；Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或者N(苯基)；及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或者药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)NR1R2、苯基或者选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基。
3.根据权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)NR1R2、苯基或者选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、羧基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基和二(C1-8烷烃基)氨基羰基。
4.根据权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)NR1R2、苯基或者选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基、和吡啶基；其中，G的苯基和杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R1为选自氢和C1-4烷烃基的取代基。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1选自氢、甲基、乙基和丙基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1选自氢、甲基和乙基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷烃基、苯基和C3-6环烷烃基；条件是当Z为O或者S时，R2不是氢或者未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基和C3-6环烷烃基取代基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、苯基、氟、羟基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被苯基(其中苯基任选被C1-4烷烃基氧基或者羟基取代)、C1-4烷烃基或者羟基取代。
9.根据权利要求1的化合物，其中R2选自C1-4烷烃基、苯基和C3-6环烷烃基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟、羟基和C1-6烷烃基硫代；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自C1-4烷烃基和羟基的取代基取代。
10.根据权利要求1的化合物，其中R2选自C1-4烷烃基和苯基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代。
11.根据权利要求1的化合物，其中R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫代(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1～3个独立地选自C1-6烷烃基氧基和羟基的取代基取代；或者任选，当苯基和杂芳基任选被两个连接在相邻碳原子上的取代基取代时，所述两个取代基合起来形成一个稠合部分；其中所述稠合部分选自-O(CH2)1-3O-。
12.根据权利要求1的化合物，其中R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟乙基、甲基硫代乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的所述苯基任选被一个羟基取代。
13.根据权利要求1的化合物，其中R3为氢、甲基、烯丙基或者杂芳基甲基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
14.根据权利要求1的化合物，其中R4为1～3个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羟基脒基、甲酰基氨基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、1，5-二氮杂萘基(萘啶基)、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基。
15.根据权利要求1的化合物，其中R4为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羟基和氨基羰基。
16.根据权利要求1的化合物，其中R4为1～2个独立地选自以下的取代基氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-或者6-苯基、5-或者6-吡啶基、5-或者6-呋喃基和羟基。
17.根据权利要求1的化合物，其中R5为1～2个独立地选自氢和卤素的取代基。
18.根据权利要求1的化合物，其中R5为氢。
19.根据权利要求1的化合物，其中A不存在或者为-(CH2)2-。
20.根据权利要求1的化合物，其中A为-(CH2)2-。
21.根据权利要求1的化合物，其中X为O或者S。
22.根据权利要求1的化合物，其中n为0。
23.根据权利要求1的化合物，其中Z为O、NH、N(C1-6烷基)、N(OH)、N(OC1-6烷基)或者N(苯基)。
24.根据权利要求1的化合物，其中Z为O、NH或者N(OH)。
25.根据权利要求1的化合物，其中Z为O或者NH。
26.式(I)化合物 式(I)其中G为-C(Z)NR1R2、苯基或者选自以下的杂环咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；R1为氢或者C1-4烷烃基；R2选自氢、C1-4烷烃基、苯基和C3-6环烷烃基；条件是当Z为O或者S时，R2不是氢或者未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基和C3-6环烷烃基取代基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、苯基、氟、羟基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被苯基(其中苯基任选被C1-4烷烃基氧基或者羟基取代)、C1-4烷烃基或者羟基取代；R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫代(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫代甲酰基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1～3个独立地选自C1-6烷烃基氧基和羟基的取代基取代；或者任选，当苯基和杂芳基任选被两个连接在相邻碳原子上的取代基取代时，所述两个取代基合起来形成一个稠合部分；其中所述稠合部分选自-O(CH2)1-3O-；R4为1～3个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羟基脒基、甲酰基氨基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、1，5-二氮杂萘基(萘啶基)、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；R5为1～2个独立地选自氢和卤素的取代基；A不存在或者为-(CH2)2-；Y为O、S、CH2O或者OCH2；Z为O、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或者N(苯基)；及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
27.式(I)化合物 式(I)其中G为-C(Z)NR1R2、苯基或者选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、羧基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烃基氨基羰基和二(C1-8烷烃基)氨基羰基；R1选自氢、甲基、乙基和丙基；R2选自C1-4烷烃基、苯基和C3-6环烷烃基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟、羟基和C1-6烷烃基硫代；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟乙基、甲基硫代乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的所述苯基任选被一个羟基取代；R4为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羟基和氨基羰基；R5为氢；A为-(CH2)2-；Y为O或者S；Z为O、NH或者N(OH)；及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
28根据权利要求27的化合物，其中G为-C(Z)NR1R2、苯基或者选自以下的杂环咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基、喹啉基和吡啶基；其中，G的苯基和杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基。
29.根据权利要求27的化合物，其中G为-C(Z)NR1R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-5-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]--二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基。
30.根据权利要求27的化合物，其中R2选自C1-4烷烃基和苯基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基环，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自C1-3烷烃基或者羟基的取代基取代；和R3为选自以下的取代基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxol)-5-基甲基、甲脒基(carbamimidoyl)、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫代乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基。
31.式(I)化合物 式(I)其中G选自-C(Z)NR1R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-5-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基；R1为氢、甲基或者乙基；R2选自C1-4烷烃基和苯基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟和苯氧基；其中C1-4烷烃基的苯基和苯氧基取代基任选进一步被取代，和R2的苯基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基环，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自C1-3烷烃基或者羟基的取代基取代；R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟乙基、甲基硫代乙基、甲氧基乙基、硫代甲酰基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的所述苯基任选被一个羟基取代；R4为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、羟基和氨基羰基；R5为氢；A为-(CH2)2-；Y为O或者S；Z为O或者NH；及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。
32.根据权利要求31的化合物，其中R2为选自C1-4烷烃基和苯基的取代基；条件是当Z为O或者S时，R2不是未被取代的C1-4烷烃基；和，其中C1-4烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基；1～3个独立地选自以下的取代基C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成吡咯烷基或者哌啶基环，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任选被选自C1-3烷烃基或者羟基的取代基取代。
33.根据权利要求31的化合物，其中R3为选自以下的取代基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基甲基、甲脒基(carbamimidoyl)、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫代乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基；R4为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基。
34.根据权利要求31的化合物，其中R3为选自以下的取代基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基甲基、甲脒基(carbamimidoyl)、1H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫代甲酰基、2-羟苯基-甲基、羟乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫代乙基和苯乙基；R4为1～2个独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-或者6-苯基、5-或者6-吡啶基、5-或者6-呋喃基和羟基的取代基。
35.根据权利要求31的化合物，其中R3为选自以下的取代基H、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亚氨基甲基；和R4为独立地选自氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-或者6-苯基、5-或者6-吡啶基、5-或者6-呋喃基和羟基的取代基。
36.式(I)化合物 式(I)选自式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(1)化合物，其中G为N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(S)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基羰基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-苯乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-环己基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-羟甲基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-羟基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为5-乙基-1H-咪唑-2-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(R)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二异丁基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1S-甲氧基甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲氧基吡啶-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；R3为H；R4为H；R2为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(4-苯基)-环己基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲基-4H-[1，2，4]三唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为5-甲基-[1，2，4]二唑-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(S)-羟甲基-1-甲氧羰基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-羟基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为异丙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为苯基甲基氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基；R2为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4-氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为C-哌啶-1-基-亚甲基胺；R2为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲氧基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为环戊基氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为苯基氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二(2，2，2-三氟-乙-1-基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为异丁基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为C-吗啉-4-基-亚甲基胺；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-氟苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-苄基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4-甲磺酰基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4-氟苯基；R4为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为噻吩-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲氧基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为苯基甲基氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为苯基氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为环戊基氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-[(4-三氟甲基)-环己基]-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲磺酰氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-2，2，2-三氟乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-[(3-甲氧基)苯基]哌啶-1基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-4-氟苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(R)-羟甲基-3-甲基-丁-1-基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(R)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(S)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为苯硫基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为甲氧羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为喹啉-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为呋喃-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为噻吩-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-4-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为喹啉-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-乙基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1-甲基-吡唑-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为1H-咪唑-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为呋喃-3-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为1H-咪唑-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为呋喃-3-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-乙基)-氨基羰基；R3为叔丁氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟乙基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(R)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为三氟甲基羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为三氟甲基羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为三氟甲基羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为三氟甲基羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；和式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O。
37.式(I)化合物 式(I)选自式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(S)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基羰基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-苯乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-环己基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-羟甲基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-羟基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为5-乙基-1H-咪唑-2-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(R)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二异丁基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(S)-甲氧基甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲氧基吡啶-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(4-苯基)-环己基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲基-4H-[1，2，4]三唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲磺酰氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-2，2，2-三氟乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-[(3-甲氧基)苯基]哌啶-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-4-氟苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(R)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(S)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R2为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为喹啉-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为呋喃-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为噻吩-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-4-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为喹啉-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1-甲基-吡唑-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为1H-咪唑-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为呋喃-3-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为1H-咪唑-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为呋喃-3-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为N-(2-羟基-乙基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(R)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；和式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O。
38.式(I)化合物 式(I)选自式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(S)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基羰基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-苯乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-环己基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-羟甲基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-羟基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为5-乙基-1H-咪唑-2-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(R)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-2，2，2-三氟乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-[(3-甲氧基)苯基]哌啶-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-4-氟苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为(3(S)-羟基)吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为呋喃-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为喹啉-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为1H-咪唑-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为呋喃-3-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为呋喃-3-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；和式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O。
39.式(I)化合物 式(I)选自式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡咯烷-1-基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为[1，2，3，5]噻二唑-2-氧代-4-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(3-氟苯基)-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-[2-(2，6-二甲基苯氧基)-1-甲基-乙基]氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-苯基-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(1(S)-羟甲基-2-苯基-乙-1-基)-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-苯乙基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-氨基羰基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-苯乙基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为3-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(2-二甲基氨基-乙-1-基)-N-甲基-氨基羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基-氨基羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为吡啶-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为1H-四唑-5-基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为喹啉-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为2-甲基羰基氨基-苯基；R3为吡啶-2-基甲基；R4为H；R5为H；和Y为S；式(I)化合物，其中G为N，N-二乙基脒基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基；R3为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；和式(I)化合物，其中G为4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；R3为H；R4为5-羟基；R5为H；和Y为O。
40.式(Ib)化合物 式(Ib)选自式(Ib)化合物，其中G为羧基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为甲氧羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为甲氧羰基；R3为乙氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为甲氧羰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(Ib)化合物，其中G为氰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为甲氧羰基；R3为H；R4为6-甲氧基羰基；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为溴；R4为H；R4为5-甲氧基；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为溴；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(Ib)化合物，其中G为氰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为S；式(Ib)化合物，其中G为氰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为氰基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为氰基；R3为三氟甲基羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为氰基；R3为三氟甲基羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为羧基；R3为叔丁氧羰基；R4为H；R5为H；和Y为O；式(Ib)化合物，其中G为羧基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O；和式(Ib)化合物，其中G为羧基；R3为H；R4为H；R5为H；和Y为O。
41.一种含有式(I)化合物右旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的左旋异构体。
42.一种含有式(I)化合物左旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的右旋异构体。
43.一种药物组合物，其中含有与药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的任何一种根据权利要求1的化合物、盐或者溶剂化物。
44.一种兽医学组合物，其中含有与兽医学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的任何一种根据权利要求1的化合物、盐或者溶剂化物。
45.一种治疗或者预防哺乳动物中受δ阿片样物质受体调节作用影响的疾病或者症状的方法，所述方法包括给药需要所述治疗或者预防的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物、盐或者溶剂化物。
46/权利要求45的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg～约1,000mg的剂量范围。
47.权利要求45的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg～约1000mg的剂量范围。
48.权利要求45的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg～约1000mg的剂量范围。
49.一种预防或者治疗轻度至重度疼痛的方法，包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
50.权利要求49的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导的疼痛、末梢介导的疼痛、内脏疼痛、结构性相关的疼痛、癌症/疼痛、软组织受伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、由急性损伤引起的神经性疼痛和剧痛、由外伤引起的剧痛、由手术引起的疼痛、由头痛引起的慢性疼痛、由神经性症状引起的慢性疼痛、由中风后症状引起的慢性疼痛和由偏头痛引起的慢性疼痛。
51.权利要求49的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或者症状引起骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫蜇伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢疼痛、假肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合症、口部神经性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性营养不良、传染性神经元炎、感觉异常性股痛、口部灼烧综合症、疱疹后神经痛、三叉神经痛、群集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、分节性神经炎、Gombault’s神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅侧神经痛、耳部神经痛、glossopharyngial神经痛、群集性头痛、突发性神经痛、胸壁神经痛、乳房神经痛、跖骨痛症、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎症性肠病、过敏性肠综合征、窦性头痛、肌紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经和癌症。
52.一种治疗或者预防选自以下的疾病或者症状的方法抑郁症、帕金森氏症、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸系统疾病，所述方法包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
53.权利要求49的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg～约1,000mg的剂量范围。
54.权利要求49的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg～约1000mg的剂量范围。
55.权利要求49的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg～约1000mg的剂量范围。
56.一种试剂盒，其在一个或者多个容器中含有有效治疗或者预防轻度至重度疼痛的量的权利要求1组合物。
57.一种药物组合物，其中含有与药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的根据权利要求26的化合物、盐或者溶剂化物。
58.一种兽医学组合物，其中含有与兽医学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的根据权利要求26的化合物、盐或者溶剂化物。
59.一种预防或者治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求26的化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
60.权利要求59的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导的疼痛、末梢介导的疼痛、内脏疼痛、结构性相关的疼痛、癌症/疼痛、软组织相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、由急性损伤引起的神经性疼痛和剧痛、由外伤引起的剧痛、由手术引起的疼痛、由头痛引起的慢性疼痛、由神经性症状引起的慢性疼痛、由中风后症状引起的慢性疼痛和由偏头痛引起的慢性疼痛。
61.权利要求59的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或者症状引起骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫蜇伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢疼痛、假肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合症、口部神经性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性营养不良、传染性神经元炎、感觉异常性股痛、口部灼烧综合症、疱疹后神经痛、三叉神经痛、群集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、分节性神经炎、Gombault’s神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅侧神经痛、耳部神经痛、glossopharyngial神经痛、群集性头痛、突发性神经痛、胸壁神经痛、乳房神经痛、跖骨痛症、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎症性肠病、过敏性肠综合征、窦性头痛、肌紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经和癌症。
62.一种治疗或者预防选自以下的疾病或者症状的方法抑郁症、帕金森氏症、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、癌症/疼痛、心血管疾病和呼吸系统疾病，所述方法包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求26的化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
63.权利要求59的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg～约1,000mg的剂量范围。
64.权利要求59的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg～约1000mg的剂量范围。
65.权利要求59的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg～约1000mg的剂量范围。
66.一种试剂盒，其在一个或者多个容器中含有有效治疗或者预防轻度至重度疼痛的量的权利要求26的组合物。
67.一种药物组合物，其中含有与药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的根据权利要求31的化合物、盐或者溶剂化物。
68.一种兽医学组合物，其中含有与兽医学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的根据权利要求31的化合物、盐或者溶剂化物。
69.一种预防或者治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求31的化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
70.权利要求69的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导的疼痛、末梢介导的疼痛、内脏疼痛、结构性相关的疼痛、癌症疼痛、软组织相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、由急性损伤引起的神经性疼痛和剧痛、由外伤引起的剧痛、由手术引起的疼痛、由头痛引起的慢性疼痛、由神经性症状引起的慢性疼痛、由中风后症状引起的慢性疼痛和由偏头痛引起的慢性疼痛。
71.权利要求69的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或者症状引起骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫蜇伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢疼痛、假肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合症、口部神经性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性营养不良、传染性神经元炎、感觉异常性股痛、口部灼烧综合症、疱疹后神经痛、三叉神经痛、群集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、分节性神经炎、Gombault’s神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅侧神经痛、耳部神经痛、glossopharyngial神经痛、群集性头痛、突发性神经痛、胸壁神经痛、乳房神经痛、跖骨痛症、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎症性肠病、过敏性肠综合征、窦性头痛、肌紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经和癌症。
72.一种治疗或者预防选自以下的疾病或者症状的方法抑郁症、帕金森氏症、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸系统疾病，所述方法包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求31化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
73.权利要求69的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg～约1,000mg的剂量范围。
74.权利要求69的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg～约1000mg的剂量范围。
75.权利要求69的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg～约1000mg的剂量范围。
76.一种试剂盒，其在一个或者多个容器中含有有效治疗或者预防轻度至重度疼痛的量的权利要求31的组合物。
77.一种药物组合物，其中含有与药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的根据权利要求36的化合物、盐或者溶剂化物。
78.一种兽医学组合物，其中含有与兽医学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的根据权利要求36的化合物、盐或者溶剂化物。
79.一种预防或者治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求36的化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
80.权利要求79的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导的疼痛、末梢介导的疼痛、内脏疼痛、结构性相关的疼痛、癌症疼痛、软组织相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、由急性损伤引起的神经性疼痛和剧痛、由外伤引起的剧痛、由手术引起的疼痛、由头痛引起的慢性疼痛、由神经性症状引起的慢性疼痛、由中风后症状引起的慢性疼痛和由偏头痛引起的慢性疼痛。
81.权利要求79的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或者症状引起骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫蜇伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢疼痛、假肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合症、口部神经性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性营养不良、传染性神经元炎、感觉异常性股痛、口部灼烧综合症、疱疹后神经痛、三叉神经痛、群集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、分节性神经炎、Gombault’s神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅侧神经痛、耳部神经痛、glossopharyngial神经痛、群集性头痛、突发性神经痛、胸壁神经痛、乳房神经痛、跖骨痛症、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎症性肠病、过敏性肠综合征、窦性头痛、肌紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经和癌症。
82.一种治疗或者预防选自以下的疾病或者症状的方法抑郁症、帕金森氏症、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸系统疾病，所述方法包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求36化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
83.权利要求79的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg～约1,000mg的剂量范围。
84.权利要求79的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg～约1000mg的剂量范围。
85.权利要求79的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg～约1000mg的剂量范围。
86.一种试剂盒，其在一个或者多个容器中含有有效治疗或者预防轻度至重度疼痛的量的权利要求36的组合物。
87.一种药物组合物，其中含有与药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的根据权利要求37的化合物、盐或者溶剂化物。
88.一种兽医学组合物，其中含有与兽医学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的根据权利要求37的化合物、盐或者溶剂化物。
89.一种预防或者治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求37的化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
90.权利要求89的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导的疼痛、末梢介导的疼痛、内脏疼痛、结构性相关的疼痛、癌症疼痛、软组织相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、由急性损伤引起的神经性疼痛和剧痛、由外伤引起的剧痛、由手术引起的疼痛、由头痛引起的慢性疼痛、由神经性症状引起的慢性疼痛、由中风后症状引起的慢性疼痛和由偏头痛引起的慢性疼痛。
91.权利要求89的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或者症状引起骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫蜇伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢疼痛、假肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合症、口部神经性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性营养不良、传染性神经元炎、感觉异常性股痛、口部灼烧综合症、疱疹后神经痛、三叉神经痛、群集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、分节性神经炎、Gombault’s神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅侧神经痛、耳部神经痛、glossopharyngial神经痛、群集性头痛、突发性神经痛、胸壁神经痛、乳房神经痛、跖骨痛症、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎症性肠病、过敏性肠综合征、窦性头痛、肌紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经和癌症。
92.一种治疗或者预防选自以下的疾病或者症状的方法抑郁症、帕金森氏症、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸系统疾病，所述方法包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求37的化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
93.权利要求89的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg～约1,000mg的剂量范围。
94.权利要求89的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg～约1000mg的剂量范围。
95.权利要求89的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg～约1000mg的剂量范围。
96.一种试剂盒，其在一个或者多个容器中含有有效治疗或者预防轻度至重度疼痛的量的权利要求37的组合物。
97.一种药物组合物，其中含有与药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的根据权利要求38的化合物、盐或者溶剂化物。
98.一种兽医学组合物，其中含有与兽医学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的根据权利要求38的化合物、盐或者溶剂化物。
99.一种预防或者治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求38的化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
100.权利要求99的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导的疼痛、末梢介导的疼痛、内脏疼痛、结构性相关的疼痛、癌症疼痛、软组织相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、由急性损伤引起的神经性疼痛和剧痛、由外伤引起的剧痛、由手术引起的疼痛、由头痛引起的慢性疼痛、由神经性症状引起的慢性疼痛、由中风后症状引起的慢性疼痛和由偏头痛引起的慢性疼痛。
101.权利要求99的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或者症状引起骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫蜇伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢疼痛、假肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合症、口部神经性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性营养不良、传染性神经元炎、感觉异常性股痛、口部灼烧综合症、疱疹后神经痛、三叉神经痛、群集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、分节性神经炎、Gombault’s神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅侧神经痛、耳部神经痛、glossopharyngial神经痛、群集性头痛、突发性神经痛、胸壁神经痛、乳房神经痛、跖骨痛症、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎症性肠病、过敏性肠综合征、窦性头痛、肌紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经和癌症。
102.一种治疗或者预防选自以下的疾病或者症状的方法抑郁症、帕金森氏症、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸系统疾病，所述方法包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求38的化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
103.权利要求99的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg～约1,000mg的剂量范围。
104.权利要求99的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg～约1000mg的剂量范围。
105.权利要求99的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg～约1000mg的剂量范围。
106.一种试剂盒，其在一个或者多个容器中含有有效治疗或者预防轻度至重度疼痛的量的权利要求38的组合物。
107.一种药物组合物，其中含有与药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的根据权利要求39的化合物、盐或者溶剂化物。
108.一种兽医学组合物，其中含有与兽医学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂混合的根据权利要求39的化合物、盐或者溶剂化物。
109.一种预防或者治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求39的化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
110.权利要求109的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导的疼痛、末梢介导的疼痛、内脏疼痛、结构性相关的疼痛、癌症疼痛、软组织相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、由急性损伤引起的神经性疼痛和剧痛、由外伤引起的剧痛、由手术引起的疼痛、由头痛引起的慢性疼痛、由神经性症状引起的慢性疼痛、由中风后症状引起的慢性疼痛和由偏头痛引起的慢性疼痛。
111.权利要求109的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或者症状引起骨关节炎、风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫蜇伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、末梢神经炎、多发性神经炎、残肢疼痛、假肢痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合症、口部神经性疼痛、夏科氏疼痛、反射交感性营养不良、传染性神经元炎、感觉异常性股痛、口部灼烧综合症、疱疹后神经痛、三叉神经痛、群集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病变、带状疱疹神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、分节性神经炎、Gombault’s神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅侧神经痛、耳部神经痛、glossopharyngial神经痛、群集性头痛、突发性神经痛、胸壁神经痛、乳房神经痛、跖骨痛症、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎症性肠病、过敏性肠综合征、窦性头痛、肌紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经和癌症。
112.一种治疗或者预防选自以下的疾病或者症状的方法抑郁症、帕金森氏症、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸系统疾病，所述方法包括给药需要所述治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求39的化合物、盐或者溶剂化物的步骤。
113.权利要求109的方法，其中所述治疗有效量包括约0.1mg～约1,000mg的剂量范围。
114.权利要求109的方法，其中所述治疗有效量包括约50mg～约1000mg的剂量范围。
115.权利要求109的方法，其中所述治疗有效量包括约100mg～约1000mg的剂量范围。
116.一种试剂盒，其在一个或者多个容器中含有有效治疗或者预防轻度至重度疼痛的量的权利要求39的组合物。
117.式(Ib)化合物 式(Ib)其中G为溴、氯、氰基、三氟甲磺酰氧基、C1-8烷烃基氧基羰基、羧基、-C(Z)NR1R2、C6-10芳基、C6-10芳基硫代或者杂环，所述杂环选自咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中G的含C6-10芳基的取代基中的C6-10芳基和G的杂环任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；R1为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；R2为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C6-10芳基和C3-8环烷烃基的取代基；条件是当Z为O或者S时，R2不是氢或者未被取代的C1-8烷烃基；和，其中R2的C1-8烷烃基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、C1-6烷烃基硫代、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基和芳氧基；其中C1-8烷烃基的苯基和芳氧基取代基任选进一步被取代，和R2的C6-10芳基和C3-8环烷烃基取代基任选被取代，所述取代是被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫代、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰基氨基；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被苯基(其中苯基任选被1～3个C1-4烷烃基或者C1-4烷烃基氧基取代基取代)和1～2个独立地选自以下的另外的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；或者R1和R2与它们连接的氮原子合起来形成5-7元环杂烷基，其任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；R3为选自以下的取代基氢、C1-8烷烃基、卤素1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫代(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤素1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫代甲酰基、脒基(carbamimidoyl)、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中所述杂芳基选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1～3个独立地选自以下的取代基取代C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟代(C1-6)烷烃基氧基；另外地，当苯基和杂芳基任选被连接在相邻碳原子上的烷烃基或者烷烃基氧基取代基取代时，所述两个取代基可以一起形成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合环烷烃基或者环杂烷烃基；R4为1～3个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C2-6)炔基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、二(C1-6烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、巯基、氨基硫代羰基、脒基、羟基脒基、苯基羰基、-C(＝NOH)苯基、氨甲基、羟基甲基、甲磺酰氨基、C6-10芳基氨基(其中C6-10芳基任选被1～3个独立地选自C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、卤素和羟基的取代基取代)、二氢咪唑基、甲酰基氨基、硫代甲酰基氨基、吡啶基氨基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、色烯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、1，5-二氮杂萘基(萘啶基)、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；或者任选，当R4为连接在相邻碳原子上的两个取代基时，该两个取代基一起形成一个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-和-S-C(NH2)＝N-；R5为1～2个独立地选自以下的取代基氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫代、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代(C1-6)烷烃基和氟代(C1-6)烷烃基氧基；A不存在或者为-(CH2)m-，其中m为2或者3；Y为-(CH2)nX-或者-X(CH2)n-；X为O或者S；n为0或者1；Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或者N(苯基)；及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或者药学上可接受的盐。
118.根据权利要求117的化合物，其中G为溴或者氰基。
全文摘要
本发明涉及δ阿片样物质受体调节剂。更具体而言，本发明涉及三环δ－阿片样物质调节剂。本发明还描述了药物和兽医学组合物以及使用本发明化合物治疗轻度至重度疼痛和多种疾病的方法。
文档编号A61K31/46GK101039940SQ200580033661
公开日2007年9月19日 申请日期2005年8月2日 优先权日2004年8月5日
发明者S·L·达克斯, B·德科尔特, L·刘, M·麦唐纳, J·J·麦纳利 申请人:詹森药业有限公司