专利名称：二氟－取代的咪唑并吡啶类的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物，其作为活性化合物用于制药工业以生产药物。
背景技术：
美国专利4,468,400描述了三环咪唑并[1，2-a]吡啶类，其具有与咪唑并吡啶骨架稠合的不同的环系统，据说该类化合物适合于治疗消化性溃疡障碍(peptide ulcer disorders)。国际专利申请WO95/27714、WO98/42707、WO98/54188、WO00/17200、WO00/26217、WO00/50037、WO00/63211、WO01/72756、WO01/72754、WO01/72755、WO01/72757、WO02/34749、WO03/014120、WO03/016310、WO03/014123、WO03/068774、WO03/091253和05/058325公开了三环咪唑并吡啶衍生物类具有非常特别的取代形式，同样据说该化合物适合于治疗胃肠道病症。
国际专利申请WO04/099203公开了在上述专利申请中公开的三环咪唑并吡啶类的前体。
发明公开技术问题全部化合物系列是本领域已知的，其通过H+/K+-ATP酶阻断抑制胃酸分泌。命名为质子泵抑制剂(PPI’s)的化合物，例如奥美拉唑、艾索美拉唑(esomeprazole)、兰索拉唑、泮托拉唑或雷贝拉唑，不可逆地与H+/K+-ATP酶结合。PPI’s已可用于长期治疗。命名为可逆的质子泵抑制剂(rPPI’s)或为酸泵拮抗剂(APA’s)的新类别的化合物可逆地与H+/K+-ATP酶结合。尽管rPPI’s或APA’s已知有20年以上，并且许多公司在从事其开发，目前还没有rPPI或APA可用于治疗。因此本发明以下的技术问题是提供可用于治疗的酸泵拮抗剂。
技术方案本发明涉及式1化合物 其中R1为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R3为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基并且R32为氢、1-7C烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与其二者结合的氮原子，为吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基以及这些化合物的盐。
本发明含义中的卤素为溴、氯和氟。
1-4C-烷基表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。可以提及的实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
3-7C-环烷基表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中环丙基、环丁基和环戊基是优选的。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基表示上述1-4C-烷基之一，所述1-4C-烷基被上述3-7C-环烷基之一取代。可以提及的实例为环丙基甲基、环己基甲基和环己基乙基。
1-4C-烷氧基表示除了氧原子之外含有具有1至4个碳原子的直链或支链烷基的基团。可以提及的实例为丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基以及优选的乙氧基和甲氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示上述1-4C-烷基之一，所述1-4C-烷基被上述1-4C-烷氧基之一取代。可以提及的实例为甲氧基甲基、甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C-烷氧基羰基(-CO-1-4C-烷氧基)表示羰基，上述1-4C-烷氧基之一与该羰基结合。可以提及的实例为甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧基羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C-链烯基表示具有2至4个碳原子的直链或支链链烯基。可以提及的实例为2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C-链炔基表示具有2至4个碳原子的直链或支链链炔基。可以提及的实例为2-丁炔基、3-丁炔基，并且优选2-丙炔基(炔丙基)。
氟-1-4C-烷基表示上述1-4C-烷基之一，该1-4C-烷基被一个或多个氟原子取代。可以提及的实例为三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示上述1-4C-烷基之一，该1-4C-烷基被氟-1-4C-烷氧基取代。在此情况下，氟-1-4C-烷氧基表示上述1-4C-烷氧基之一，该1-4C-烷氧基被一个或多个氟原子取代。可以提及的氟-取代的1-4C-烷氧基的实例为2-氟-乙氧基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基、2-三氟甲基-2-丙氧基、1，1，1-三氟-2-丙氧基、全氟-叔丁氧基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基、4，4，4-三氟-1-丁氧基、2，2，3，3，3-五-氧丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特别地为1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基以及优选的二氟甲氧基。可以提及的氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基的实例为1，1，2，2-四氟乙氧基甲基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、三氟甲氧基甲基、2-氟乙氧基乙基、1，1，2，2-四氟乙氧基乙基、2，2，2-三氟乙氧基乙基、三氟甲氧基乙基以及优选的二氟甲氧基甲基和二氟甲氧基乙基。
羟基-1-4C-烷基表示上述1-4C-烷基之一，该1-4C-烷基被羟基取代。可以提及的实例为羟甲基、2-羟乙基和3-羟丙基。本发明范围内的羟基-1-4C-烷基理解为包括具有两个或更多羟基的1-4C-烷基。可以提及的实例为3，4-二羟基丁基以及特别地为2，3-二羟基丙基。
1-4C-烷基羰基表示除了羰基之外含有上述1-4C-烷基之一的基团。其可以提及的一个实例为乙酰基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基表示除了羰基外含有上述1-4C-烷氧基-1-4C-烷基之一的基团。可以提及的实例为甲氧基甲基羰基(CH3-O-CH2-C(O)-)、乙氧基甲基羰基(CH3CH2-O-CH2-C(O)-)和异丁氧基甲基羰基((CH3)2CH-CH2-O-CH2-C(O)-)。
单-或二-1-4C-烷基氨基除了氮原子外含有一或两个上述1-4C-烷基。优选为二-1-4C-烷基氨基以及特别地为二甲基氨基、二乙基氨基或二异丙基氨基。
单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基表示1-4C-烷基羰基，该1-4C-烷基羰基被单-或二-1-4C-烷基氨基取代。可以提及的实例为二甲基氨基-甲基-羰基((CH3)2N-CH2-C(O)-)和二乙基氨基-甲基羰基或者甲基氨基-甲基羰基(CH3N(H)-CH2-C(O)-)。
式1化合物的适合的盐—依据取代—特别地是所有的酸加成盐。可以特别提及的是药理学可接受的通常用于药学的无机酸或有机酸的盐。这些适合的是与例如以下的酸的水溶和水不溶的酸加成盐盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、枸橼酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘酸，其中根据该酸是否是一元酸或多无酸以及需要哪种盐，这些酸以等摩尔比或以与其不同的比用于制备盐。
药理学不可接受的盐可以在最初获得，例如在以工业规模制备根据本发明的化合物中的过程产物，将这种药理学不可接受的盐通过本领域技术人员已知的方法转变成药理学可接受的盐。
本领域技术人员已知，根据本发明的化合物及其盐，例如当它们以结晶型被分离时，可以包括不同量的溶剂。因此本发明还包括式1化合物的所有溶剂化物，并且特别是所有水合物，以及式1化合物的盐的所有溶剂化物，并且特别是所有水合物。
式1化合物在其骨架中具有至少2个手性中心。因此本发明提供了所有可行的以任何比率混合的立体异构体，包括纯立体异构体，其为本发明优选的主题。
根据本发明提及的一个实施方案(实施方案a)，包括其中的R3是氢，并且其中的R1、R2、R4、R5和R6具有前面指出的含义的化合物。
根据本发明提及的另一个实施方案(实施方案b)，包括其中的R3是1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，并且其中的R1、R2、R4、R5和R6具有前面指出的含义的化合物。
根据本发明提及的另一个实施方案(实施方案c)，包括其中的R5和R6各自是氢，并且其中的R1、R2、R3和R4具有前面指出的含义的化合物。
本发明还涉及式1化合物，其中R1为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R3为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，
其中R31为氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基并且R32为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与其二者结合的氮原子，为吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基或1-4C-烷基羰基，R5为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基以及这些化合物的盐。
所提及的式1化合物是那些式1化合物，其中R1为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基或氟-1-4C-烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基或氟-1-4C-烷基，R3氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基并且R32为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与其二者结合的氮原子，为吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉基，
R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基以及这些化合物的盐。
还提及的式1化合物是那些式1化合物，其中R1为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基或氟-1-4C-烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基或氟-1-4C-烷基，R3氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基并且R32为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与其二者结合的氮原子，为吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基或1-4C-烷基羰基，R5为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基以及这些化合物的盐。
特别提及的式1化合物是那些式1化合物，其中R1为1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，R3为氢或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基，羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢，R6为氢以及这些化合物的盐。
还特别提及的式1化合物是那些式1化合物，其中R1为1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为氢或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基或1-4C-烷基羰基，R5为氢，R6为氢以及这些化合物的盐。
强调的式1化合物是那些式1化合物，其中R1为1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为氢，R4为氢、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢，R6为氢以及这些化合物的盐。
还强调的式1化合物是那些式1化合物，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为氢，
R4为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基，R5为氢，R6为氢以及这些化合物的盐。
在根据本发明的式1化合物中，强调给出光学纯的式1a化合物 其中R1为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R3为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基并且R32为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中
R31和R32一起，包括与其二者结合的氮原子，为吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基以及这些化合物的盐。
在根据本发明的式1化合物中，还强调给出光学纯的式1a化合物其中R1为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R3为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基并且R32为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与其二者结合的氮原子，为吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉基，
R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基或1-4C-烷基羰基，R5为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基以及这些化合物的盐。
所提及的式1a化合物是那些，其中R1为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基或氟-1-4C-烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基或氟-1-4C-烷基、R3为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基并且R32为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与其二者结合的氮原子，为吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基以及这些化合物的盐。
还提及的式1a化合物是那些，其中
R1为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基或氟-1-4C-烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基或氟-1-4C-烷基，R3为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基并且R32为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与其二者结合的氮原子，为吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基或1-4C-烷基羰基，R5为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基以及这些化合物的盐。
特别提及的式1a化合物是那些，其中R1为1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为氢或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢，
R6为氢以及这些化合物的盐。
还特别提及的式1a化合物是那些，其中R1为1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为氢或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基或1-4C-烷基羰基，R5为氢，R6为氢以及这些化合物的盐。
强调的式1a化合物是那些化合物，其中R1为1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为氢R4为氢、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢，R6为氢以及这些化合物的盐。
还强调的式1a化合物是那些化合物，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为氢，R4为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基，R5为氢，R6为氢以及这些化合物的盐。
在实施例中，对于作为最终产物的式1化合物以及这些化合物的盐，给予了特别地强调。
根据本发明的化合物可以从相应的起始化合物而合成，例如根据以下给出的反应方案。该合成是以本领域已知的方式进行，例如在以下实施例中更详细地描述的。
式1化合物可以例如通过式2化合物的氟化和进一步的衍生化反应(见方案1)而获得。该氟化可以在标准状态下，用脱氧-氟化试剂例如用如DAST(二烷基氨基硫三氟化物)、脱氧-氟(二(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物)的试剂或其它标准脱氧-氟化试剂而完成。
方案1 氟化后最初获得的式1化合物可以通过本领域已知的方法而转变成另外的式1化合物。这些另外的衍生化的实例是将基团R4转变成另一基团R4，例如具有R4＝OH的式1化合物的醚化，或者在具有R4＝1-4C-烷基羰基的式1化合物中的酯的开裂，以及本领域技术人员已知的其它衍生化。
如方案2中描述的合成得到优选的光学纯的式1a化合物。
方案2
式2和2a化合物是例如从WO98/54188、WO01/72755、WO02/34749或WO04/099203中得知，或者可以通过本领域技术人员已知的方法，以相似的方式制备。
具有R4＝1-4C-烷基羰基的式2和2a化合物可以根据如以式2a化合物的示范性方式中所示的以下反应方案3而制备。在WO04/099203中已将该方法作了更详细地公开方案3 式6化合物是已知的(例如见WO01/72755、WO02/34749或WO04/099203)，或者它们可以以类似于已知化合物从已知原料以已知方式而制备，例如以上方案3中所示的。在式4化合物中的基团X是合适的离去基团，例如卤素，优选氯，或者1-4C-烷氧基，优选甲氧基。用无机酸例如磷酸、盐酸或硫酸对式6化合物的处理得到式7化合物，该化合物7可以通过使用式8的原酸酯而转变成式2a化合物，其中R9例如是1-4C-烷基。该环化是以本领域技术人员已知的方法进行，例如以描述于Drugs Fut.2001，26(6)，590或WO04/099203中类似的方法。
有益效果根据本发明化合物的良好的胃保护作用和胃酸分泌抑制作用，该作用可以在动物试验模型研究中证明。在下述模型研究中，根据本发明的式1化合物，其具有与实施例中的那些化合物的编号相对应的编号。
对灌注大鼠胃分泌抑制作用的试验在以下表A中，显示了在体十二指肠给药后，根据本发明的式1化合物对灌注大鼠胃的五肽胃泌素-刺激的酸分泌的影响。
表A
方法在通过中上腹部切口的气管切开术后，打开麻醉大鼠的腹部(CD大鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg i.m.乌拉坦)，并将一根PVC导管横向经口(transorally)固定在食道上，另一根穿过幽门，这样，管的末端正好伸到胃腔中。从幽门导来的导管穿过侧面的开口向外导入到右侧的腹壁。
在彻底地清洗(约50-100ml)后，将温(37℃)生理NaCl溶液连续穿过胃，(0.5ml/min，pH6.8-6.9；Braun-Unita I)。在每一情况下以间隔15分钟收集的流出液，测定了该流出液的pH(pH计632，玻璃电极EA 147；Φ＝5mm，Metrohm)，并通过用新配0.01N NaOH溶液滴定至pH 7(Dosimat 665 Metrohm)测定了分泌的HCl。
在手术结束后(即2份预测部分的测定之后)，以1μg/kg(＝1.65ml/h)通过静脉(左侧股静脉)连续输注五肽胃泌素约30min以刺激胃液分泌。在开始连续输注五肽胃泌素60min之后，将测试物质以2.5ml/kg液体体积经十二指肠内给药。通过红外线照射和热板将动物体温保持37.8-38℃恒定(自动的，通过直肠温度传感器的方式连续控制)。
实现本发明的方法以下实施例用于以更详细地说明本发明，而非限制本发明。另外那些未明确地描述制备的式1化合物，它们可以同样地以类似方式或以本领域技术人员基本上已知的方式，使用惯常的处理技术而制备。清楚地以实施例命名的化合物以及这些化合物的盐是本发明优选的主题化合物。缩写min表示分钟，h表示小时，m.p.表示熔点，ee为对映体过量。
I、式1的终产物1、(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在-10℃下，向8.15g(26.4mmol)(8R，9R)-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮的冷却混悬液中滴加10.65g(66.0mmol)DAST(二乙基氨基三氟化硫)，并再将其在-10℃下搅拌30min、在25℃下搅拌2h。接着通过将其倾入冰水中而将反应猝灭，再通过加入氢氧化钠溶液(6N)和饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物中和。该混合物用二氯甲烷/甲醇(13/1)萃取2次。在真空中将合并的有机层浓缩，粗产物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇100/1至100/3)纯化，并在二氯甲烷中重新打浆，得到4.16g(12.6mmol/48％)的标题化合物，熔点255℃(二氯甲烷)。
2、(8R，9R)-8-乙酰氧基-7，7-二氟-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在-10℃下，向5.00g(31.0mmol)DAST(二乙基氨基三氟化硫)的冷却溶液中分批加入1.00g(2.80mmol)(8R，9R)-8-乙酰氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮，并再将其在-10℃下搅拌30min、在25℃下搅拌4h。接着通过将其点滴倾入冰冷的饱和碳酸氢钠溶液中而将反应猝灭。该混合物用二氯甲烷萃取3次。在真空中将合并的有机层浓缩，粗产物通过柱色谱法(三乙胺/乙醚/二异丙醚)纯化3次。在乙醚中将产物重新打浆，得到0.24g(0.64mmol/23％)的标题化合物，熔点200℃(乙醚)。
3、(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向1.40g(4.24mmol)(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在THF(45ml)中的搅拌的混悬液中分批加入0.19g(4.66mmol)氢化钠，并再将其搅拌0.5h。然后加入0.97g(4.66mmol)三氟甲磺酸2-甲氧基乙酯，并将反应混合物另搅拌1h。接着将该混合物倾至饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取3次。在真空中将合并的有机层浓缩，粗产物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇13/1)纯化。从乙醚中将产物结晶，得到0.47g(1.21mmol/29％)的标题化合物，熔点109℃(乙醚)。
4、(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-(2-羟基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向0.90g(2.30mmol)(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-(2-甲氧基乙氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液中加入46.0ml的15-冠-5(1，4，7，10，13-戊氧杂环十五烷酮)的溶液(0.3M在用碘化钠饱和的二氯甲烷中)。将该反应混合物冷却至-40℃，并加入7.00ml(7.00mmol)三溴化硼(1M在二氯甲烷中)，并再将其在-30℃下搅拌2.5h。接着将混合物倾至饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用水洗涤，并在真空中浓缩。粗产物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇13/1)和乙醚纯化，得到0.56g(1.50mmol/65％)的标题化合物，熔点146℃(乙醚)。
5、(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-乙氧基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向1.00g(3.03mmol)(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在THF(30ml)中的搅拌的混悬液中分批加入0.13g(3.33mmol)氢化钠，并将其再搅拌0.5h。然后加入0.59g(3.33mmol)三氟甲磺酸乙氧基酯(ethoxytrifluoromethane-sulphonate)，并将反应混合物再搅拌1h。接着将该混合物倾至饱和氯化铵溶液中，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层在真空中浓缩，粗产物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇100/3)纯化。将该产物从二异丙醚中结晶，得到0.51g(1.42mmol/46％)的标题化合物，熔点147℃(二异丙醚)。
6、(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-甲氧基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向1.40g(4.24mmol)(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在THF(30ml)中的搅拌的混悬液中分批加入0.13g(3.33mmol)氢化钠，并将其再搅拌0.5h。然后加入0.55g(3.33mmol)三氟甲磺酸甲氧基酯(methoxytrifluoromethane-sulphonate)，并将反应混合物再搅拌1h。接着将该混合物倾至饱和氯化铵溶液中，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层在真空中浓缩，粗产物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇100/1)纯化3次。将该产物从二异丙醚中结晶，得到0.51g(1.48mmol/49％)的标题化合物，熔点157℃(二异丙醚)。
7、(8R，9R)-7，7-二氟-8-羟基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向1.00g(3.40mmol)(8R，9R)-8-羟基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮的混悬液中滴加5.00ml(18.8mmol)BAST[二(2-甲氧基乙基)氨基]硫三氟化物，并在25℃下将其再搅拌5h。接着通过倾至饱和碳酸氢钠溶液中而将反应猝灭。分离有机层，水层用二氯甲烷/甲醇(100/3)萃取3次。在真空中将合并的有机层浓缩，粗产物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇100/1至100/3)纯化，并在二氯甲烷中重新打浆，得到0.27g(0.85mmol/25％)的标题化合物，熔点226℃(二氯甲烷)。
8、(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-(2-甲氧基-乙酰氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶向1.00g(3.03mmol)(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7R-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在二氯甲烷(10ml)中的混悬液中加入2.10ml(15.0mmol)三乙胺、50.0mg(0.40mmol)4-二甲基氨基吡啶和稀释于二氯甲烷(2ml)中的1.02g(9.08mmol)甲氧基乙酰氯。在25℃下将反应再搅拌1h。接着将该混合物倾至水中，并用二氯甲烷萃取3次。在真空中将合并的有机层浓缩，并通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇100/3)纯化。将该产物从乙醚中结晶，得到0.95g(2.36mmol/78％)的无色固体的标题化合物，熔点167℃(乙醚)。
9、(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-(2-二甲基氨基-乙酰氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在45℃下将0.64g(6.06mmol)N，N-二甲基甘氨酸和1.01g(6.06mmol)1.1′-碳二咪唑在THF(20ml)中的混悬液搅拌2h。然后在25℃下分批加入1.00g(3.03mmol)(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶，并将反应混合物再搅拌4h。接着将混合物倾至水中，并用乙酸乙酯萃取3次。在真空中将合并的有机层浓缩。并通过柱色谱法(乙酸乙酯100)纯化。将该产物从乙醚中重新打浆，得到0.85g(2.05mmol/62％)的无色固体的标题化合物，熔点163℃(乙醚)。
10、(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-(甲氧基-羰基氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在-10℃下向1.00g(3.03mmol)(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶在二氯甲烷(20ml)中的冷却的混悬液中加入2.10ml(15.0mmol)三乙胺、50.0mg(0.40mmol)4-二甲基氨基吡啶和稀释于二氯甲烷(2ml)中的0.71ml(9.08mmol)甲氯酸甲酯。在25℃下将反应再搅拌3h。接着将该混合物倾至饱和氯化铵溶液中，并用二氯甲烷萃取3次。在真空中将合并的有机层浓缩，并通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇100/1)纯化。将产物从丙酮中结晶，得到0.70g(1.80mmol/60％)的无色固体的标题化合物，熔点222℃(丙酮)。
II、原料A、2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-二羟基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]-吡啶-8-醇将10g(0.027mol)的2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-异亚丙基-2，3-二氧基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]-吡啶-8-醇溶于50ml的6摩尔盐酸中。在室温下搅拌30min后，将反应混合物用冰浴冷却，并用6摩尔氢氧化钠溶液中和至pH6.5。将生成的残余物滤出，用水洗涤，在55℃下真空中干燥。将粗产物通过硅胶色谱法(洗脱液二氯甲烷/甲醇5/1)纯化，得到5.77g(0.018mol，产率65％)的赭色结晶的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)□(ppm)＝2.25(3H，s)，2.38(3H，s)，5.32(1H，d)，5.55(1H，d)，7.13(1H，d)，7.18-7.25(3H，m)，7.51(2H，dd)，7.70(1H，d)。
B、(8R，9R)-8-乙酰氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮在室温下将3.18ml(0.025mol)原乙酸三甲酯、0.16g(0.0006mol)的对甲苯磺酸吡啶盐和0.28ml(0.007mol)的甲酸加至2g(0.006mol)2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-二羟-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并-[1，2-a]-吡啶-8-醇在40ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌16h后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，并在真空下除去溶剂。将粗产物通过硅胶薄层过滤(溶剂二氯甲烷/甲醇100/1)纯化。除去溶剂后，获得无色结晶形式的1.8g(0.005mol，产率84％)的标题化合物，m.p.205-206℃(乙醚/丙酮)。
工业适用性式1和1a化合物及它们的盐(根据本发明的活性化合物)具有有价值的药理性质，该药理性质使它们可用于商业。特别地，它们在温血动物特别是人类中呈现出明显的胃酸分泌的抑制作用和良好的胃肠保护作用。在这方面，根据本发明的活性化合物在作用的高度选择性、有益的作用持续时间、特别良好的肠内活性、无明显的副作用和大的治疗范围方面是引人注目的。
在这方面，“胃肠保护”理解为胃肠疾病的预防和治疗的含义，特别是胃肠炎性疾病和障碍(例如，胃溃疡、包括消化性溃疡出血的消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、胃酸过多或药物相关的功能性消化不良)，其可以由例如通过微生物(例如幽门螺旋杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些抗炎药和抗风湿药例如NSAIDs和COX抑制剂)、化学品(例如乙醇)、胃酸或应激状态引起。根据常识，“胃肠保护”理解为包括胃食管反流疾病(GERD)，其症状包括但不限于胃灼热和/或胃酸反流。
在它们的优良的性质中，在各种模型中，根据本发明的活性化合物令人惊讶地显示出明显优于现有技术已知的化合物，在该模型中，测定了抗溃疡原和抑制分泌的性质。基于这些性质，根据本发明的活性化合物特别适用于人类和兽医药物，它们特别用于治疗和/或预防胃和/或肠的病症。
因此，本发明的另一主题是根据本发明的活性化合物在治疗和/或预防上述疾病中的用途。
本发明同样包括根据本发明的活性化合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物中的用途。
本发明还包括根据本发明的活性化合物用于治疗和/或预防上述疾病的用途。
本发明的再一主题是包括一种或多种根据本发明活性化合物的化合物的药物。
该药物是通过基本上已知的或者本领域技术人员熟悉的方法制备。作为药物，根据本发明的药理活性化合物可以照这样使用，或优选与适合于制药的辅剂或赋形剂组合成片剂、包衣片剂、胶囊剂、栓剂、贴片(例如，如TTS)、乳剂、混悬剂或溶液剂的形式，活性化合物含量较有利地为0.1～95％，并且通过选择适当的辅剂和赋形剂的方式而可能获得一种药学给药剂型，该剂型正好适合于该活性化合物和/或期望起效和/或持续时间(例如缓释剂型或肠溶剂型)。
对本领域技术人员而言，基于他/她的专业知识，适合于该期望的药物剂型的辅剂和赋形剂是已知的。除了溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂辅剂和其它活性剂化合物，可能使用的赋形剂例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂，或者特别是渗透促进剂和络合剂(例如环糊精)。
根据本发明的活性化合物可以经口、胃肠外或经皮给药。
通常，在经口给药情况下，以人用的药物给予根据本发明的活性化合物，已证明日剂量约0.01至约20，优选0.05至5，特别是0.1至1.5mg/kg体重是有益的，如果适合，以数个剂型，优选1至4个，单一剂量达到期望结果。在胃肠外治疗、类似的或(特别是在活性化合物静脉给药的情况下)的情况下，通常可以使用较低剂量。在各种情况下需要的活性化合物的给药方式和最佳剂量的确定可以通过任何本领域的技术人员根据他/她的专业知识而容易地实现。
如果根据本发明的活性化合物和/或它们的盐用于治疗上述疾病，药物制剂中还可以含有一种或多种其它药物种类的药理活性组份，例如安定剂(例如苯并二氮卓类组中的，例如地西泮)、解痉剂(例如比坦维林或胺苯戊酯)、抗胆碱能剂(例如羟苄利明或芬卡米特)、局部麻醉剂(例如丁卡因或普鲁卡因)以及，如果合适，还可以含有酶类、维生素类或氨基酸类。
在这方面，需要强调的特别是根据本发明的活性化合物与抑制酸分泌的药物例如H2阻滞剂(例如西咪替丁、雷尼替丁)、H+/K+ATP酶抑制剂(例如奥美拉唑、泮托拉唑)的组合，或者进一步与所谓的外周抗胆碱能剂(例如哌仑西平、替仑西平)和与以增加在附加或超附加意义上的主要作用和/或消除或减小副作用为目的的胃泌素拮抗剂的组合，或者进一步地与抗菌活性物质(例如头孢菌素类、四环素类、青霉素类、大环内酯类、硝基咪唑类或另选的铋盐)组合以控制幽门螺旋杆菌。可以提及的适合抗菌的共组份是，例如美洛西林、氨苄西林、阿莫西林、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿齐霉素及其组合(例如克拉霉素+甲硝唑)。
考虑到它们的良好的胃肠保护作用，根据本发明的活性化合物适合与已知具有某些溃疡原效能的那些药物(例如某些抗炎剂和抗风湿剂，例如NSAIDs)自由的或固定的组合。此外，根据本发明的活性化合物适合与动力改变药自由的或固定的组合。
权利要求
1.式1化合物 其中R1为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R3为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基并且R32为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与其二者结合的氮原子，为吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基及其盐。
2.如权利要求1所述的式1化合物，其中R1为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基或氟-1-4C-烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基或氟-1-4C-烷基，R3氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基并且R32为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与其二者结合的氮原子，为吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基及其盐。
3.如权利要求1所述的式1化合物，其中R1为1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为氢或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢，R6为氢及其盐。
4.如权利要求1所述的式1化合物，其中R1为1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为氢，R4为氢、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢，R6为氢及其盐。
5.如权利要求1所述的式1化合物，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为氢，R4为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基，R5为氢，R6为氢及其盐。
6.如权利要求1所述的式1化合物，其特征在于式1a， 其中R1为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基羰基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或羟基-1-4C-烷基，R3为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基并且R32为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与其二者结合的氮原子，为吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基及其盐。
7.如权利要求6所述的式1a化合物，其中R1为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基或氟-1-4C-烷基，R2为氢、卤素、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、2-4C-链烯基、2-4C-链炔基或氟-1-4C-烷基，R3为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基或基团-CO-NR31R32，其中R31为氢、羟基、1-7C-烷基、3-7C-环烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基并且R32为氢、1-7C-烷基、羟基-1-4C-烷基、3-7C-环烷基或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，或者其中R31和R32一起，包括与其二者结合的氮原子，为吡咯烷基、羟基-吡咯烷基、吖丁啶基、氮丙啶基、哌啶基、哌嗪基、N-1-4C-烷基哌嗪基或吗啉基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢、卤素、1-4C-烷基或氟-1-4C-烷基，R6为氢、卤素、1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基及其盐。
8.如权利要求6所述的式1a化合物，其中R1为1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为氢或1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，R4为氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、氟-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢，R6为氢及其盐。
9.如权利要求6所述的式1a化合物，其中R1为1-4C-烷基，R2为氢或1-4C-烷基，R3为氢，R4为氢、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基羰基、单-或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基羰基、1-4C-烷基羰基或1-4C-烷氧基羰基，R5为氢，R6为氢及其盐。
10.如权利要求6所述的式1a化合物，其中R1为1-4C-烷基，R2为1-4C-烷基，R3为氢，R4为氢、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羟基-1-4C-烷基或1-4C-烷基羰基，R5为氢，R6为氢及其盐。
11.化合物(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-羟基-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶及其盐。
12.化合物(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-(2-甲氧基-乙酰氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶及其盐。
13.化合物(8R，9R)-7，7-二氟-2，3-二甲基-8-(甲氧基-羰氧基)-9-苯基-7H-8，9-二氢-吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶及其盐。
14.一种药物，其包括如权利要求1所述的化合物和/或其可药用盐以及常规制药辅剂和/或赋形剂。
15.如权利要求1所述的化合物和其可药用盐在预防和治疗胃肠道病症中的用途。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物，其中的取代基和符号同说明书中定义；本发明化合物能抑制胃酸分泌。
文档编号A61P1/04GK101035793SQ200580033507
公开日2007年9月12日 申请日期2005年10月13日 优先权日2004年10月15日
发明者W·布尔, P·J·齐默曼, C·布雷姆, A·帕尔默, M·V·齐萨, W·-A·西蒙, S·波斯修斯, W·克罗默, G·拉斯特, U·多林 申请人:奥坦纳医药公司