作为基质金属蛋白酶抑制剂的芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸衍生物的制作方法

专利名称：作为基质金属蛋白酶抑制剂的芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸衍生物的制作方法
技术领域：
该发明涉及为蛋白酶抑制剂的化合物的领域，尤其是以下报导的式(I)化合物，其具有良好的水溶性和基质金属蛋白酶的抑制活性，适用于治疗与所述酶的病理性活性和/或过表达相关的疾病，也可用于抗衰老的美容治疗。
背景技术：
基质金属蛋白酶(MMP)是一个超过20种不同的锌依赖性酶的家族，负责降解细胞外基质。
细胞基质成分在发育、形态发生和组织修复进程的过程中在调整细胞环境中实现基本作用。因此，它们对于转录酶和活化的活性被精细地调节，并通过内源性抑制剂如TIMP(金属蛋白酶组织抑制剂)和α2-巨球蛋白的作用调节。
调节MMP活性的精确平衡的变化与众多的病理学如肺气肿、类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病性视网膜病、真皮光老化和某些类型肿瘤的发生和进展有关。
除以上所述内源性抑制剂之外，在文献中可以找到许多不同的化合物，其作为MMP合成抑制剂被开发。许多出版物中提及的一组抑制剂是那组包含异羟肟官能团(-CO-NH-OH)的化合物，例如欧洲专利No.606 046和No.766 672中所述芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸衍生物。
这些合成抑制剂的大部分选择性不很强，因为它们能够抑制的不仅仅是一种而是若干个MMP。如上所述的芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸衍生物，例如欧洲专利No.606 046和No.766 672中被描述为一般性MMP抑制剂，尤其是作为溶基质素(MMP-3)、明胶酶(MMP-2)胶原酶I(MMP-1)的抑制剂。
尽管它们有抑制活性，但对这些化合物观察到的缺乏选择性似乎是肌肉-骨骼疼痛的原因，这些化合物给药后呈现并生作用。此外，不同的治疗方法表明具有最佳治疗结果的有效成分是有选择抑制其病理活性与某一疾病相关的MMP，而不抑制任何其它MMP到同样程度的活性成分。
因此，仍然认为要提供选择性合成抑制剂，尤其是目前仅可利用广谱抑制剂的某些金属蛋白酶抑制剂。特殊情况是来自巨噬细胞的金属弹性蛋白酶(MMP-12)的抑制剂，该酶是一种在弹性蛋白和基膜成分如粘连蛋白、层粘连蛋白、巢蛋白、蛋白聚糖和胶原IV降解中有特殊活性的酶。许多研究表明在MMP-12的过表达与肺气肿发生和发展之间有着直接联系(Science 1997，277 2002-4)。
吸烟和吸入其他有害物质(与职业活动有关)有利于巨噬细胞浸润并引起金属弹性蛋白酶过表达；以致于它们对于肺气肿的发生和发展尤其是主要的风险因素。MMP-12在肺气肿中的作用因此被确认。对于此发现即使有重要的治疗可能-全世界数百万的人受此病理的影响-仍不能得到一种MMP-12的选择性抑制剂，而仅已知广谱抑制剂，例如巴马司他和马立马司他，它们对此酶的活性起作用，也作用在若干其它的金属蛋白酶的活性上。实际上据报道，它们对MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9和MMP-12中的每一种显示出约3至约16nM的IC50值(Whittaker，Chem.Rev.1999，99，2735-2776)。
在欧洲专利No.766 672中公开的芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸衍生物也被提到作为MMP-12合成抑制剂，据报道它们显示出约1至约10nM的IC50值；并且在这种情况下该化合物还表现出对其它金属蛋白酶的抑制活性。
此外，缺乏选择性通常是治疗性治疗中的限制因素，并且具有可利用的仅仅对特殊病理学具有活性并适于被配制用于此病理学的特殊治疗的成分将是一个优点。
在此目的上，重要的是注意到在欧洲专利No.606 046和No.766672中所述的合成抑制剂通常难溶于水，这限制了它的应用并还可能限制活性成分的生物利用度。
鉴于以上所报道的，因此认为需要新型的MMP合成抑制剂，其具有良好的水溶性、对特定MMPs的选择性抑制活性和对其它MMPs较低的抑制活性。
发明概述现在申请人已经发现以下所报道的式(I)的化合物，除具有优良水溶性之外，还选择性地抑制基质金属蛋白酶MMP-12，MMP-8和MMP-13的酶活性，而它们抑制例如MMP-7却到低得多的程度。
因此，本发明化合物尤其适用于治疗各种与MMP-12的病理活性和/或过表达相关的疾病，例如肺气肿，并适用于牙周炎和其它与MMP-8和MMP-13的病理活性和/或过表达有关的疾病的治疗。
因此，本发明的主题是式(I)的化合物，及其前体药物和药学上可接受的盐 其中R1是被一个或多个选自OH、SH、NH2、NHR’、X-糖类、X-糖氨基酸和X-糖肽的取代基取代的烷基，其中R′选自可能被一个或多个羟基取代的低级烷基、芳基、芳基-烷基、X-糖类、X-糖氨基酸、X-糖肽和氨基酸的侧链，并且X是二价的间隔基团，它所含的原子选自O、S、N和C，条件是R1包含至少两个OH基团，R2选自H、可能被一个或多个羟基取代的烷基、芳基和氨基酸的侧链，R3选自H、OH、烷基、芳基、氧代烷基和氧代芳基。
进一步地，该发明的主题是包含至少一种如上定义的式(I)化合物作为活性成分的药物组合物；这些化合物在制备适用于治疗与基质金属蛋白酶的病理活性和/或过表达有关的疾病的药物组合物中的用途和制备式(I)化合物的方法。
以上所述式(I)的化合物还表现出抑制基质金属蛋白酶MMP-1酶活性的一定能力，至那些化合物(I)作为抗衰老产品的美容用途达到满意的程度。
进一步地，该发明的主题是包含至少一种如上定义的式(I)化合物的美容制剂；这些化合物作为活性成分用于制备美容制剂，以美容治疗或防止皮肤和头发衰老的现象和/或改善它们的外观的用途，以及皮肤和/或头发美容治疗的方法，它包括将美容有效量的上述至少一种式(I)的化合物或其美容制剂应用到皮肤表面和/或头发上的步骤。
进一步地，该发明的主题是式(I)的化合物，其中R1是H，R2是羟甲基和R3是甲氧基，或其前体药物或药学上可接受的盐；包含此化合物的药物组合物及其在制备用于治疗与基质金属蛋白酶的病理活性相关的疾病的药物组合物中的用途。
该发明的特点和优点将在以下说明书中详述。
发明详述根据本发明优选的式(I)的化合物是该化合物，其中R1是式(II)的基团
其中R4选自X-糖类、X-糖氨基酸和X糖肽，其中X是如上所定义的；或R4是式(III)的基团 其中R6选自OH、SH、NH2、低级烷基、X-糖类、X-糖氨基酸和X-糖肽，其中X是如上所定义的；R5选自H、OH、烷基和被一个或多个OH基团取代的烷基；并且n＝0、1、2，条件是当R4是式(III)的基团时，R5和R6中包含的羟基的总数是至少两个。
根据本发明，X的定义为一个包含选自O、S、N、C的原子的二价间隔基团，包括例如，-O-、-S-、-NH-、-NR′-，其中R′是如上所定义的，C1-C8亚烷基或所述亚烷基与所述杂功能团O、NH、NR’、S的组合，后者结合到糖类、糖氨基酸或糖肽残基的碳骨架上。
根据本发明，术语“前体药物”指式(I)化合物的衍生物，该化合物被衍生使得在生理条件下被转化为相应的化合物(I)；而“药学上可接受的盐”的表述指所述分子的官能团之一与无机酸或有机酸的加成盐，例如盐酸盐，或碱盐，例如铵盐和碱或碱土金属盐。
如果不是另有说明，在本发明中使用的术语“烷基”、“低级烷基”、“氧代烷基”、“芳基”、“氧代芳基”、“芳基-烷基”和“氨基酸的侧链”应当意指如下-术语“烷基”涉及只具有单键的直链或支链烃(hydrocarburic)链，并且优选该术语涉及C1-C20链。根据本发明的烷基实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基；-术语“低级烷基”涉及具有1-7个碳原子的直链或支链烷基，优选1-4个碳原子；-术语“氧代烷基”表示-O-烷基基团，其中“烷基”如上所定义。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；-术语“芳基”涉及具有一个或多个不饱和环的碳环或杂环基团，每环具有5-8个成员，并且优选5或6个成员。根据本发明的芳基基团实例包括但不限于苄基、苯基、吡啶基、甲苯甲酰基、萘基；-术语“氧代芳基”表示-O-芳基取代基，其中“芳基”如上所定义；-术语“芳基烷基”表示具有如上所述的烷基和芳基取代基的基团。作为实例，芳基烷基包括但不限于乙基苯基、异丁基苯基、苯甲基、乙基苄基、丙基苄基、异丙基苄基、丁基苄基、异丁基苄基、环己基(cycloexyl)苄基、stirenyl和联苯基；-术语“氨基酸的侧链”涉及L或D天然α氨基酸的侧链或稀有或非天然的氨基酸的侧链，并且优选选自丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、亮氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸的氨基酸的侧链；-术语“糖类”涉及α或β糖类残基，并且尤其涉及单糖、二糖和低聚糖类。根据本发明糖类的实例包括但不限于葡萄糖、半乳糖、乳糖、N-乙酰葡萄糖、果糖和岩藻糖，并且优选葡萄糖。由此优选的残基X-糖类是O-糖类、O-糖苷、亚烷基-O-糖类或亚烷基-氧-糖苷，尤其是其中糖苷残基是葡萄糖的糖苷残基。
-术语“糖氨基酸”或“糖肽”涉及糖类残余物α或β，其分别与一个或多个氨基酸结合，一般直到最大值4，在异头位或其他位置上，并且通过糖类部分或肽部分与基本结构上的磺酰胺氮结合。根据本发明“糖氨基酸”或“糖肽”的实例包括但不限于丝氨酰-O-吡喃葡糖苷和半胱氨酰-S-吡喃葡糖苷。
根据本发明，烷基、氧代烷基、芳基和氧代芳基可能被取代，例如用OH、NH2和卤素基团。
根据本发明的优选实施方案，R3选自苯基和甲氧基；更优选地R3是甲氧基。
如果不是另有说明，本发明的式(I)化合物可以具有(R)或(S)的手性中心绝对构型；两种构型(R)和(S)以任何比例的混合物也在本发明的范围内。任何可能的几何异构体、光学异构体、外消旋体或其混合物也被认为在本发明的范围内。
如上所述式(I)的化合物，可以由适宜的氨基酸和芳基磺酸衍生物开始，例如通过包括下面步骤的方法制备i)使预先酯化的式(IV)的氨基酸与式(V)的芳基磺酸的氯化物，在有机溶剂中和在碱的存在下缩合，得到相应的式(VI)芳基磺酸衍生物。
其中R2和R3如上所定义，并且R是低级烷基，优选甲基；ii)使来自步骤i)的式(VI)化合物与适宜引入R1基团或其前体的式XR’的适宜反应性衍生物反应，以获得式(VII)的化合物。
其中R、R2和R3如上所定义，X选自-OH和卤素，例如氯、溴或碘并且R’是如上所定义的R1基团，或其可以通过水解产生R1基团的前体。
iii)可能水解来自步骤ii)的式(VII)的化合物，以获得式(VIII)的化合物。
其中R、R′、R1、R2和R3如上所定义；iv)使来自步骤iii)的式(VIII)的酯与羟胺反应，以产生式(I)的相应N-羟基酰胺， 其中，R、R1、R2和R3如上所定义。
上述方法的起始化合物是市售产品，或可以采用本领域中熟知的方法，从市售产品开始制备。
当期望式(I)的化合物中R1是X-糖类时，在上所述方法的步骤ii)中进行糖基化；例如，按照施密特(Schmidt)糖基化程序，可以使用适宜的过乙酰化糖基溴化物作为反应性衍生物XR’，三氟甲基磺酸银作为催化剂、或使用适宜的糖基三氯亚氨基乙酸酯(trichloroacetimidate)进行该反应。
按照药学领域的常规制备方法，本发明式(I)的化合物自身或作为其前体药物或药学上可接受的盐能被用于制备药物组合物。
可以按照常规方式制备这些药物组合物，并且他们可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
可以采用任何常规方式完成这些组合物的给药，例如通过肠胃外途径，以注射溶液的形式，通过口腔、局部、鼻等等，不过优选的方式是通过气雾剂吸入，因为本发明的药物组合物特别适用于肺气肿的治疗，而且通过气雾剂给药确保活性成分的肺部浓度绝对优于口服。
按照本发明通式(I)的化合物的药物制剂除气雾剂之外，还可包括片剂、胶囊、丸剂、溶液、分散体、悬浮液、脂质体制剂、微球、毫微球、乳膏剂、软膏和乳剂，并且还可以被制备以便实现活性成分的控释和缓释。
这些药物组合物可以包含本发明式(I)化合物中的至少一种作为活性成分，可能与按照被治疗的病理状况选择的其它活性成分或助剂联合。
包含本发明化合物的本发明药物组合物适于药理学治疗与金属蛋白酶尤其是金属蛋白酶MMP-12活性增加相关的病理状况，因此对于肺气肿的治疗特别有用。
本发明的进一步主题是式(I)的化合物，其中R1是H、R2是CH2OH和R3是OCH3，即2-[4-甲氧基-苯磺酰氨基]-3，N-二羟基-丙酰胺，例如包含其作为活性成分的药物组合物以及其用于治疗与金属蛋白酶尤其是MMP-12的活性增加相关的病理状况的用途。可以采用与上文关于制备式(I)化合物的方法类似的方法制备此化合物，但其中在步骤iv)中，来自步骤i)的式(VI)化合物直接与羟胺起反应。
如上所述的本发明式(I)的化合物也可以具有使之适于美容制剂中使用的抗衰老性。美容制剂可以采用广泛多种的制剂，例如乳膏剂、凝胶剂、洗液、醇溶液和水/醇溶液、乳剂、蜡/脂肪组合物、棒状制剂例如口红或除臭剂、粉末或软膏。
-液体制剂形式如W/O、O/W、O/W/O、W/O/W或PIT乳剂和所有种类的微乳，-凝胶剂形式，-油、乳膏、乳液或洗液形式，-粉末、漆、片剂或化妆品形式、-棒剂形式-喷雾剂(具有推进气体或泵作用喷雾的喷雾剂)或气雾剂形式，-泡沫剂形式，或-糊剂形式。
应该考虑，例如，尤其是下列制剂-皮肤护理制剂，例如片剂或液体皂、无皂洗涤剂或洗涤糊剂形式的皮肤洗涤和清洁洗制剂；-沐浴制剂，例如液体(泡沫浴剂、乳液、淋浴制剂)或固体沐浴制剂，例如沐浴块(cube)和沐浴盐；-皮肤护理制剂，例如皮肤乳剂、多乳剂或皮肤油剂；-美容个人护理制剂，例如个人化妆品，例如日用乳膏剂或粉末乳膏，擦脸粉(松散的或压紧的)，红粉或乳膏化妆品形式，眼部护理制剂例如眼影制剂、睫毛油、眼线膏、眼霜或眼部修复霜；唇护理制剂例如口红、唇部亮彩剂、唇线笔、指甲护理制剂，例如指甲漆、指甲除漆剂、指甲硬化剂或指甲边缘硬皮去除剂；-足护理制剂，例如足浴剂、足粉、足部乳膏剂或足部香油、特殊渠臭剂和止汗剂或去茧剂；-光防护性制剂，例如日晒乳液、洗液、乳膏剂或油剂、或太阳阻挡剂或热带防晒剂(tropicals)，晒成棕褐色制剂或晒后制剂；-皮肤晒棕褐色制剂，例如自身成棕褐色的乳膏剂；-脱色剂，例如用于漂白皮肤的制剂或使皮肤有光泽的制剂；-驱虫剂，例如驱虫油、洗液、喷雾剂或棒状物；-除臭剂，例如除臭喷雾剂、泵作用的喷雾剂、除臭凝胶剂、棒状除臭剂或滚抹除臭剂；-止汗剂，例如止汗棒状剂、乳膏剂或滚抹止汗剂；-用于沾污的皮肤的清洁和护理制剂，例如合成洗涤剂(固体或液体)、去表皮或擦净制剂或去表皮掩盖剂；-化学形式脱毛(脱毛)剂，例如脱毛粉末、液体脱毛制剂、乳膏或糊剂形式的脱毛制剂，凝胶或气雾剂泡沫形式的脱毛剂；-剃须制剂，例如剃须皂、发泡剃须膏、不发泡剃须膏、泡沫和凝胶剂、用于干剃的剃须前制剂和剃须后制剂或剃须后洗液；-香味制剂，例如芳香剂(科隆香水、化妆香水、香味品、化妆香味品、香水、芳香油剂或芳香乳膏剂；
-美容头发处理制剂，例如香波和调理剂形式的头发洗涤制剂，头发护理制剂，例如预处理制剂、生发剂、造型乳膏剂、造型凝胶剂、润发香油、头发清洗剂、处理包、精细头发处理剂、头发组织制剂，例如烫发用的烫发制剂(热烫、温和烫、冷烫)，头发拉直制剂、液体头发定型制剂，头发泡沫剂、头发喷雾剂；漂白制剂，例如过氧化氢溶液、亮发香波、漂白乳膏剂、漂白粉、漂白糊剂或油剂、临时性、半永久性或永久性头发着色剂，含自氧化染料或天然的头发着色剂例如指甲花或春黄菊的制剂。
特别重要的皮肤用制剂是日用护理品和/或抗衰老制剂，包括光防护性制剂，例如防晒乳液、洗液、乳膏剂、油剂、太阳阻挡剂，预晒棕褐色制剂或晒后制剂，也包括皮肤晒棕褐色制剂，例如本身成棕褐色的乳膏剂、皮肤增白制剂、皮肤光泽剂或这类系统的组合。特别令人感兴趣的是防晒乳膏剂、防晒洗液、防晒乳液和喷雾剂形式的防晒制剂。
特别重要的用于头发的制剂是上述用于头发处理的制剂，尤其是香波形式的头发洗涤制剂、头发调理剂、头发护理制剂，例如预处理制剂、生发剂、造型乳膏剂、造型凝胶剂、润发香油、头发清洗剂、处理包、精细头发处理剂、头发拉直剂，液体头发定型制剂，头发泡沫剂、头发喷雾剂。特别令人感兴趣的是采用香波形式的头发洗涤制剂。
例如，香波具有下列组成根据本发明的按重量计算0.01-5％的紫外线吸收剂、按重量计算12.0％的月桂基(laureth)-2-硫酸钠、按重量计算4.0％的椰油酰胺丙基甜菜碱、按重量计算3.0％的氯化钠和水加至100％。
例如尤其是可以使用下列头发美容制剂a1)自乳化储备制剂，由按照本发明的紫外线吸收剂、PEG-6-C10氧代醇和脱水山梨糖醇倍半油酸酯组成，向其中加入水和任何所需的季铵化合物例如4％的mink酰氨基丙基二甲基-2-羟基乙基铵氯化物或Quaternium 80。
a2)自乳化储备制剂，由根据本发明的紫外线吸收剂、柠檬酸三丁酯和PEG-20-单油酸脱水山梨糖醇酯组成，向其中加入水和任何所需的季铵化合物，例如4％的mink酰氨基丙基二甲基-2-羟基乙基铵氯化物或Quaternium 80；作为含水和含油的乳剂(例如W/O、O/W，O/W/O和W/O/W乳剂或微乳)，制剂含有例如，基于组合物的总重量，按重量计算从0.1到30％、优选地按重量计算0.1-15％和尤其按重量计算是0.5-10％的一种或多种紫外线吸收剂；基于组合物的总重量，按重量计算1-60％、尤其按重量计算5-50％和优选按重量计算10-35％的至少一种油成分；基于组合物的总重量，按重量计算0到30％、尤其是按重量计算1-30％，优选按重量计算4-20％的至少一种乳化剂；基于组合物的总重量，按重量计算10-90％、按重量计算尤其为30-90％的水；以及按重量计算0-88.9％、尤其按重量计算为1-50％的其它美容上可接受的助剂。
按照本发明的美容组合物/制剂还可包含如下所述的一种或多种附加化合物。
脂肪醇类具有6-18，优选8-10个碳原子的基于Guerbet醇的脂肪醇类，包括鲸蜡醇、十八烷醇、十六十八烷醇、油醇、辛基十二烷醇、C12-C15醇类的苯甲酸酯、乙酰化羊毛脂醇，等等。
脂肪酸的酯类线性C3-C24醇与线性C6-C24脂肪酸的酯、线性C6-C24脂肪醇与支链C6-C13羧酸的酯、支链醇(尤其是2-乙基己醇)与线性C6-C24脂肪酸的酯、线性或分支C6-C22脂肪醇与羟基羧酸的酯(尤其是苹果酸二辛酯)、线性和/或分支脂肪酸与多元醇(例如丙二醇、二聚醇或三聚醇)和/或Guerbet醇类的酯；例如己酸、辛酸、2-乙基己酸、癸酸、十二烷酸、异三癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、反油酸、岩芹酸、亚油酸、亚麻酸、桐酸、花生酸、二十碳烯酸、二十二酸和芥酸及其工业级的混合物(例如在压力下脱去天然脂肪、从Roelen氧代合成在醛还原中、或在不饱和脂肪酸的二聚化中获得的)与醇，例如，异丙醇、己醇、辛醇、2-乙基己醇、癸醇、月桂醇、异三癸醇、十四烷醇、鲸蜡醇、棕榈油醇、十八醇、异硬脂醇、油醇、反油醇、岩芹醇、亚油醇、亚麻油醇、亚麻醇、桐油醇、花生醇、二十碳烯醇、二十二烷醇、二十二碳烯醇和巴西烯醇及其工业级混合物(例如，在基于脂肪酸和油的工业级甲基酯的高压加氢中或来自Roelen氧代合成的醛和作为不饱和脂肪醇的二聚化中的单体部分而获得的)。
这类酯油的实例是十四酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、油酸异丙基酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸2-己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基月桂酯、油酸油酯、芥酸油酯、油酸芥酯、芥酸芥酯、辛酸十六十八酯、棕榈酸鲸蜡酯、硬脂酸鲸蜡酯、油酸鲸蜡酯、二十二酸鲸蜡酯、醋酸鲸蜡酯、豆蔻酸豆蔻酯、二十二酸豆蔻酯、油酸豆蔻酯、硬脂酸豆蔻酯、棕榈酸豆蔻酯、乳酸豆蔻酯、二辛酸/癸酸丙二醇酯、庚酸硬脂酯、苹果酸二异硬酯、羟基硬脂酸辛酯，等等。
其它助剂α葡萄糖苷芸香苷(CAS No.130603-71-3)、2-丁基辛基O-羟基苯甲酸酯(CAS No.190085-41-7)、维生素E(CAS1406-18-4)、醋酸维生素E(CAS No.58-95-7)、二乙基己基2，6-萘酸酯、己二酸二正二丁酯、己二酸二(2-乙基己基)酯、琥珀酸二(2-乙基己基)酯-和二异三癸乙酸酯(acelaat)，以及还有二醇酯类，例如乙二醇二油酸脂、乙二醇二异三癸酸酯、丙二醇二(2-乙基己酸酯)，丙二醇二异硬脂酸酯，丙二醇二壬酸酯、丁二醇二异硬脂酸酯和新戊二醇二辛酸酯。C6-C24脂肪醇和/或Guerbet醇与饱和和/或不饱和的芳香族羧酸，尤其是安息香酸的酯、具有1-22个碳原子的线性或分支醇或或具有2-10个碳原子和2-6个羟基的多元醇与C2-C12二羧酸的酯，或亚氨基二琥珀酸和亚氨基二琥珀酸盐[CAS 7408-20-0]或胶乳粒子、芦荟、甘菊、银杏、人参、辅酶Q10、昆布提取物、木兰提取物、白千层叶油、覆盆子种子油、越桔种子油、南瓜子提取物、南瓜子油、葡萄籽提取物、肌肽、α-熊果苷、羟基积雪草甙、终油酸(termino-laside)、四氢姜黄素(THC)、mycosporines、来自红藻porphyra umbilicalis的mycosporines样氨基酸(如WO 2002/039974中所述)、顺式9-八癸烯二酸、硫辛酸、月桂亚氨基二丙炔酸(dipropiomic)生育酚磷酸盐(LDTP)、微晶纤维素(MCC)、WO 0341676所述的聚碳酸酯、WO 03/41675所述的甾醇类(胆固醇、羊毛甾醇、植物甾醇)和美国专利6,616,935所述的线性聚α-葡聚糖。
天然或合成的三酸甘油酯类，包括甘油酯和衍生物基于C6-C18脂肪酸、通过与其它醇反应修饰的二-或三-甘油酯类(辛酸/癸酸三甘油酯、麦胚甘油酯等等)。甘油聚合物的脂肪酸酯(聚甘油-n，例如聚甘油-4癸酸酯、聚甘油-2异硬脂酸酯等等。或蓖麻油、氢化植物油、甜杏仁油、麦胚油、芝麻油、氢化棉子油、椰子油、鳄梨油、玉米油、氢化蓖麻油、牛油树脂、可可脂、大豆油、貂油、向日葵油、红花油、澳洲坚果油、橄榄油、氢化牛脂、杏仁油、榛子油、琉璃苣油，等等。
包含长链酸和醇的酯的蜡以及具有类蜡性质的化合物，例如巴西棕榈蜡、蜂蜡(白色或黄色)、羊毛脂蜡、小烛树蜡、地蜡、木蜡、石蜡、微晶蜡、地蜡、鲸蜡酯蜡、合成的蜂蜡等等。还有亲水蜡，如鲸蜡醇或偏甘油酯。
珠光蜡烷撑二醇酯，尤其是乙二醇二硬脂酯；脂肪酸链烷醇酰胺，尤其是椰子脂肪酸二乙醇酰胺；偏甘油酯类，尤其是硬脂酸单甘油酯；多价、未被取代或羟基取代的羧酸与含6-22个碳原子的脂肪醇的酯，尤其是酒石酸的长链酯；脂肪性物质例如脂肪醇、脂肪酮、脂肪醛、脂肪醚和脂肪碳酸酯，其总共含至少24个碳原子，尤其是月桂酮和二硬脂醚；脂肪酸，例如硬脂酸、羟基硬脂酸或二十二酸、具有12-22个碳原子的烯烃环氧化物与具有12到22个碳原子的脂肪醇和/或具有2-15个碳原子和2-10个羟基的多元醇的开环产物，及其混合物。
碳氢化合物油类矿物油(轻质或重质)、凡士林(黄色或白色)、微晶蜡、石蜡和异石蜡化合物、作为聚癸烯和聚丁烯的氢化异石蜡分子、氢化聚异丁烯、角鲨烷、异十六烷、异十二烷和来自植物和动物界的其它物质。
硅酮类或硅氧烷类(有机取代的聚硅氧烷类)二甲聚硅氧烷类、甲苯基聚硅氧烷类、环状硅酮类以及还有氨基-、脂肪酸-、醇-、聚醚-、环氧-、氟-、糖苷-和/或烷基-修饰的硅酮化合物，它们在室温下可以是液体或树脂形式。线性聚硅氧烷、二甲硅油(Dow Corning 200流体，Rhodia Mirasil DM)，二甲硅氧烷醇(dimethiconol)、环状硅酮油、环状五硅氧烷挥发物(Dow Corning 345液)，苯基三甲硅油(Dow Corning 556流体)。还适宜的是二甲基硅油类，它是含平均链长200-300个二甲基硅氧烷单元的二甲聚硅油与氢化硅酸盐的混合物。还可在Cosm.Toil.91，27(1976)中发现Todd等所做的适宜挥发性硅酮类的详细调查。
氟化或全氟化的油类全氟己烷、二甲基环己烷、乙基环戊烷、聚全氟甲基异丙基醚。
乳化剂所有常规可使用的乳化剂可以用于本组合物。乳化剂系统可以包括，例如羧酸类及其盐钠、钾和铵的碱肥皂、钙或镁的金属皂、有机基皂例如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸和油酸等等。磷酸烷基酯或磷酸酯、酸式磷酸酯、二乙醇胺磷酸酯、鲸蜡基磷酸酯钾盐。乙氧基化的羧酸类或聚乙二醇酯类、PEG-n酰化物。含8-22个碳原子的线性脂肪醇、分支的2-30mol的环氧乙烷和/或0-5mol环氧丙烷与含12-22个碳原子的脂肪酸和烷基中含8-15个碳原子的烷基酚。脂肪醇聚乙二醇醚例如聚乙二醇-n、鲸蜡基硬脂醚-n、硬脂酸-n、油醇聚醚-n。脂肪酸聚乙二醇醚例如PEG-n、鲸腊硬脂醚-n、硬脂酸-n、油醇聚醚-n。单酸甘油酯和多元醇酯。1-30mol的环氧乙烷与多元醇的加成物的C12-C22脂肪酸单和双酯。脂肪酸和聚甘油酯例如硬脂酸甘油、二异硬脂酰聚甘油-3-二异硬脂酸酯、聚甘油-3-二异硬脂酸酯、三甘油二异硬脂酸酯、聚甘油-2-倍半异硬脂酸酯或聚甘油二聚酯。大多数那些物质类别的化合物的混合物也是适宜的。
脂肪酸聚乙二醇酯例如单硬脂酸二甘醇酯、脂肪酸和聚乙二醇酯类、脂肪酸和蔗糖酯例如蔗糖酯、甘油和蔗糖酯例如蔗糖甘油酯。山梨糖醇和山梨聚糖、含6-22个碳原子的饱和和不饱和的脂肪酸山梨聚糖单和双酯以及环氧乙烷的加成物。多山梨醇酯-n族、山梨聚糖酯例如倍半异硬脂酸酯、山梨聚糖、PEG-(6)-异硬脂酸酯山梨聚糖、PEG-(10)-去水山梨糖醇月桂酸酯、PEG-17-二油酸山梨聚糖脂。葡萄糖衍生物、C8-C22烷基单和寡苷和含葡萄糖的乙氧基化类似物优选作为糖组分。O/W乳化剂例如甲基葡萄糖-20环氧乙烷倍半异硬脂酸酯、山梨聚糖硬脂酸酯/蔗糖椰油酸酯、甲基葡萄糖倍半异硬脂酸、鲸蜡基乙醇、鲸蜡基葡萄糖苷。W/O乳化剂例如甲基葡萄糖二油酸酯/甲基葡萄糖异硬脂酸酯。硫酸盐和磺化衍生物、二烷基磺基丁二酸酯、丁二酸二辛酯、烷基月桂基磺酸酯、线性磺化石蜡、磺化四聚丙稀磺酸盐、十二烷基硫酸钠、铵和乙醇胺月桂烷硫酸酯、月桂基醚硫酸盐、月桂酸硫酸钠盐、磺基丁二酸酯、乙酰异硫代硫酸盐、链烷醇酰胺硫酸盐、氨基乙磺酸、甲基氨基乙磺酸、咪唑硫酸盐。胺衍生物、胺盐、乙氧化胺、具有含杂环例如烷基咪唑啉、吡啶的衍生物、isoquinoteines、十六烷基吡啶氯化物、十六烷基吡啶溴化物链的氧化物胺、季铵例如十六烷基三甲基溴化铵(CTBA)、硬脂酰烷基铵。氨化物衍生物、链烷醇酰胺例如酰胺DEA、乙氧基化氨化物例如PEG-n酰胺、氧化酰胺。聚硅氧烷/聚烷基/聚醚共聚物和衍生物、二甲聚硅氧烷、多羟基化合物、硅氧烷聚环氧乙烷共聚物、硅氧烷乙二醇共聚物。丙氧基化或POE-n醚(Meroxapols)，泊洛沙姆或聚(环氧乙烷)m-嵌段-聚(氧化丙烯)n-嵌段(环氧乙烯)。两性离子表面活性剂在该分子中携带至少一个季铵基团和至少一个羧化物和/或磺酸盐基团。特别适宜的两性离子表面活性剂是甜菜碱，例如在烷基或酰基基团中每个含8-18个碳原子的N-烷基-N，N-二甲基铵氨基乙酸、椰油烷基二甲基铵氨基乙酸、N-酰基氨基丙基-N，N-二甲基铵氨基乙酸、椰油酰基氨基丙基二甲基铵氨基乙酸和2-烷基3-羧甲基3-羟基乙基咪唑啉以及椰油酰基氨基乙基羟乙基羧基甲基甘氨酸盐，N-烷基甜菜碱，N-烷基氨基甜菜碱。如K.F.DePolo(美容学简易教材，第8章表8-7，第250-251页)所述的烷基咪唑啉、烷基肽、脂氨基酸、自乳化基质和化合物。非电离乳化剂例如PEG-蜂蜡(和)PEG-6硬脂酸酯(和)聚甘油-2-异硬脂酸酯[Apifac]，甘油基硬脂酸硅树酯(和)PEG-100硬脂酸硅树酯。[Arlacel 165]、PEG-5甘油基硬脂酸酯[arlatone 983 S]、去水山梨糖醇单油酸酯(和)聚甘油-3蓖麻醇酸酯。[Arlacel 1689]，去水山梨糖醇单硬脂酸酯和蔗糖椰油酸酯[arlatone 2121]，甘油基硬脂酸酯和月桂酸23[Cerasynth 945]，鲸蜡基醇和鲸蜡醇聚醚-20[Cetomacrogol蜡]，鲸蜡基醇和colysorbate 60和PEG-150和硬脂酸酯-20[Polawax GP 200，Polawax NF]，鲸蜡基醇和鲸蜡基多聚葡糖苷[Emulgade PL 1618]，鲸蜡基醇和鲸蜡醇聚醚-20[Emulgade1000NI，Cosmowax]，鲸蜡基醇和PEG-40蓖麻油[Emulgade FSpecial]，鲸蜡基醇和PEG-40蓖麻油和鲸蜡基硫酸钠盐[Emulgade F]，十八醇和硬脂酸聚醚-7和硬脂酸聚醚-10[乳化剂E 2155]，鲸蜡基醇和硬脂酸聚醚-7和硬脂酸聚醚-10[乳化蜡U.S.N.F]，甘油基硬脂酸酯和PEG-75硬脂酸酯[Gelot 64]，丙二醇鲸蜡醇聚醚-3醋酸盐。[Hetester PCS]，丙二醇异鲸蜡醇聚醚-3醋酸酯[Hetester PHA]，鲸蜡基醇和鲸蜡醇聚醚-12和油醇聚醚-12[Lanbritol蜡N 21]PEG-6硬脂酸酯和PEG-32硬脂酸酯[Tefose 1500]，PEG-6硬脂酸酯和鲸蜡醇聚醚-20和硬脂酸聚醚-20[Tefose 2000]，PEG-6硬脂酸盐和鲸蜡醇聚醚-20和甘油基硬脂酸酯和硬脂酸聚醚-20[Tefose 2561]，甘油基硬脂酸酯和鲸蜡醇聚醚-20[Teginacid H，C，X]。阴离子乳化剂例如PEG-2硬脂酸酯SE、甘油基硬脂酸酯SE[Monelgine，CutinaKD]、丙二醇硬脂酸盐[Tegin P]、鲸蜡基醇和鲸蜡基硫酸钠盐[lanetteN、Cutina LE、Crodacol GP]、鲸蜡基醇和十二烷基硫酸钠[lanetteW]、三月桂酸-4磷酸酯和乙二醇硬脂酸酯和PEG-2硬脂酸酯[Sedefos75]、甘油基硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠[Teginacid Special]。阳离子酸基质例如鲸蜡基醇和鲸蜡基三铵溴化物。可以适量地使用乳化剂例如按重量计算占本组合物的总重量的1-30％，尤其是按重量计算的4-20％并且优选按重量计算的5-10％。
当制备O/W乳剂时，上述的乳化剂系统的优选数量可以表示为5％-20％的油相。
添加剂和附加剂美容制剂可以另外包括更多的添加剂和附加剂、适度的表面活性剂、富脂剂、稠度调节剂、增稠剂、聚合体、稳定剂、生物产生的活性成分、去臭活性成分、抗头皮屑剂、成膜剂、膨胀剂、更多的防紫外线因子、抗氧化剂、水溶增溶剂、防腐剂、驱昆虫剂、自鞣剂、溶解剂、芳香油剂、着色剂、细菌抑制剂等等。
富脂剂适于用作富脂剂的物质是，例如羊毛脂和卵磷脂以及聚乙氧化或丙烯酸化的羊毛脂和卵磷脂衍生物、多元醇脂肪酸酯、单酸甘油酯和脂肪酸链烷醇酰胺，后者同时可作为泡沫稳定剂。
表面活性剂适宜的软性表面活性剂，即皮肤耐受特别好的表面活性剂，包括脂肪醇聚乙二醇醚硫酸酯、单酸甘油酯硫酸酯、单和/或双烷基磺基丁二酸酯、脂肪酸羟乙基磺酸酯、脂肪酸肌氨酸酯、脂肪酸牛磺酸酯、脂肪酸谷氨酸酯、α-烯烃磺酸酯、醚羧酸、烷基低聚糖苷、脂肪酸葡萄糖酰胺、烷基酰氨基甜菜碱和/或蛋白质脂肪酸缩合产物，后者优选地基于小麦蛋白质的。
流变调节剂粘度添加剂建立遍及基液的网状结构并且呈现“屈服值”。粘土和聚合物添加剂具有高屈服值，并且因此用于助悬问题。关于粒子悬浮液，加入上述的粘性建立剂将有助于在粒子和周围流体介质之间减少密度差，因此将产生对粒子沉降更好的阻力。增稠剂可以被分成至少2种一般的种类在水中表现最佳性能的和在油中表现最佳性能的那些。另外，根据它们的性质也可以区分它们，例如合成聚合体、天然聚合体及其衍生物，无机聚合体等，而且依照它们的离子特性分为例如阴离子、阳离子、非离子或两性的。






聚合体例如，适宜的阳离子聚合体是阳离子纤维素衍生物、例如可从Amerchol以名Polymer JR 400获得的季铵化羟甲基纤维素、阳离子淀粉、二烯丙基铵盐和丙烯酰胺的共聚物、季铵化乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑聚合体、例如Luviquat(BASF)、聚二醇和胺的缩合产物、季铵化胶原多肽例如羟丙基水解胶原十二烷基二甲基季铵盐(LamequatL/Grunau)、季铵化小麦多肽、聚乙烯亚胺、阳离子硅氧烷聚合物例如酰氨基甲硅酮(amidomethicones)、己二酸和二甲基氨基羟丙基二乙烯三胺的共聚物(Cartaretin/Sandoz)、丙烯酸与二甲基二烯丙基铵氯化物的共聚物(Merquat 550/Chemviron)、聚氨基聚酰胺、(例如在FR-A-2 252 840中所述的，及其交联水溶性聚合物、阳离子几丁质衍生物、例如季铵化脱乙酰壳多糖、任选微晶分布；二卤代烷基，例如二溴丁烷与双二烷基胺例如双二甲基氨基-1，3-丙烷的缩合产物、阳离子瓜耳豆胶例如Celanese的Jaguar C-17、Jaguar C-16、季铵化铵盐聚合体例如Mira nol的Mirapol A-15、Mirapol AD-1、MirapolAZ-1。可以考虑作为阴离子、两性离子、两性和非离子聚合体，例如，醋酸乙烯酯/巴豆酸共聚物、N烯基吡咯烷酮/乙烯基丙烯酸酯共聚物、醋酸乙烯酯/丁基顺丁烯二酸酯/异冰片基丙烯酸酯共聚物、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物和其酯、非交联聚丙烯酸和与多元醇交联的聚丙烯酸、丙烯酰氨基丙基-三甲基铵氯化物/丙烯酸酯共聚物、辛基丙烯酰胺/甲基异丁烯甲酯酸叔丁基氨基乙基甲基丙烯酸酯/2-羟丙基甲基丙烯酸羟丙基酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮/乙烯醋酸盐共聚物、乙烯吡咯烷酮/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/乙烯己内酰胺三元共聚物以及任选衍生的纤维素醚和硅氧烷。此外，可以使用如EP1093796(第3-8页，第17-68段)所述的聚合体。
生物产生的活性成分生物产生的活性成分可以被认为指，例如，生育酚、醋酸生育酚、棕榈酸生育酚、抗坏血酸、脱氧核糖核酸、视黄醇、没药醇、尿囊素、植烷三醇、泛醇、AHA酸、氨基酸、神经酰胺、伪神经酰胺、精油、植物提取物和维生素复合物。
去臭活性成分可以考虑作为去臭的活性成分，例如防汗剂例如铝氯水合物(见J.Soc.Cosm.Chem.24，281(1973))。冠以法兰克福(FRG)Hoechst AG的商标名Locron，市售，例如铝氯水合物对应的式是Al2(OH)5Cl×2.5H2O，其用途被特别优选(见J.Pharm.Pharmacol.26，531(1975))。除氯水合物之外，也可以使用羟基乙酸铝和酸性铝/锆盐。可加入酯酶抑制剂作为进一步的除臭活性成分。这类抑制剂优选为三烷基柠檬酸酯，例如柠檬酸三甲酯、三丙基柠檬酸酯、三异丙基柠檬酸酯、柠檬酸三丁酯，特别是柠檬酸三乙酯(Hydagen CAT、Henkel)，它能抑制酶活性并由此降低气味形成。作为酯酶抑制剂可以考虑的其它物质是固醇硫酸酯或磷酸酯，例如羊毛甾醇、胆固醇、菜油甾醇、豆甾醇和谷甾醇硫酸酯或磷酸酯、二羧酸和其酯、例如戊二酸、戊二酸一乙基酯、戊二酸二乙酯、己二酸、己二酸一乙基酯、己二酸二乙酯、丙二酸和丙二酸二乙酯和羟基羧酸和其酯、例如柠檬酸、苹果酸、酒石酸或酒石酸二乙酯。影响细菌菌群和杀死或抑制汗液分解性细菌生长的抗菌活性成分也同样可以存在于该制剂中(特别是棒状物制剂)。实例包括脱乙酰壳多糖、苯氧乙醇和氯己定葡糖酸盐。5-氯2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚(Triclosan，Irgasan，Ciba Specialty Chemicals Inc.)也已经证明为特别有效。
抗头皮屑剂可作为抗头皮屑剂使用的，例如，氯米巴唑、octopirox和硫氧吡啶锌。常用的成膜剂包括，例如，脱乙酰壳多糖、微晶脱乙酰壳多糖、季铵化脱乙酰壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮/乙烯醋酸盐共聚物、包括高比例的丙烯酸的四元纤维素衍生物聚合体、胶原、透明质酸及其盐和类似的化合物。
水溶增溶剂为了改善流动行为，可能使用水溶增溶剂，例如乙氧基化或非乙氧基化的一-醇、二醇或含少数碳原子的多元醇或其醚(例如，乙醇、异丙醇、1，2-二丙二醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单丁醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚、丙二醇单丁基醚、二甘醇单甲基醚；二甘醇一乙醚、二甘醇单丁基醚和类似的产物)。可以考虑用于那些目的的多元醇优选具有2-15个碳原子和至少两个羟基。多元醇也可能进一步包括官能团，尤其是氨基和/或可用氮修饰。典型实例如下甘油、烷撑二醇，例如乙二醇、二甘醇、丙二醇、丁二醇、己二醇以及平均分子量100-1000道尔顿的聚乙二醇；内在缩合度为1.5-10的低聚甘油基混合物，例如按重量计算含双甘油40-50％的工业用双甘油混合物；羟甲基化合物，例如，尤其是三羟甲基乙烷、三羟甲基丙烷、三羟甲基丁烷、季戊四醇和二季戊四醇；低级烷基葡萄糖苷，尤其在烷基中含1-8个碳原子的那些，例如甲基和丁基葡萄糖苷；含5-12个碳原子的糖醇，例如山梨糖醇或甘露醇；含5-12个碳原子的糖，例如葡萄糖或蔗糖；氨基糖、例如葡糖胺；二醇胺、例如二乙醇胺或2-氨基-1，3-丙二醇。
防腐剂和细菌-抑制剂适宜的防腐剂包括，例如，甲基-、乙基-、丙基-、丁基-对羟苯甲酸酯、苯扎氯铵、2-溴代-2-硝基-丙烷-1，3-二醇、脱氢乙酸、二唑烷基(Diazolidinyl)尿素、2-二氯苯甲醇、DMDM乙内酰脲、甲醛溶液、甲基二溴谷氨酸腈、苯氧乙醇、羟基甲基甘氨酸钠、咪唑烷基尿素、三氯生和在下面参考文献中列出的其他物质种类K.F.DePolo-美容简易教程(A Short textbook of cosmetology)，第7章，表7-2、7-3、7-4和7-5，第210-219页。
细菌-抑制剂典型细菌-抑制剂的实例是防腐剂，其对革兰氏阳性细菌有特异性作用，例如2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯基醚、氯己定(1，6-二(4-氯苯基-双胍基)己烷)或TCC(3，4，4′-三氯N碳酰苯胺)。许多芳香物质和醚性油也具有抗微生物的特性。典型实例是在丁香油、薄荷油和麝香草油中的活性成分丁子香酚、薄荷醇和麝香草酚。令人感兴趣的天然去臭剂是萜烯醇法呢醇(3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯-1-醇)，它存在于椴树花油中。单月桂酸甘油酯也已被证明是抑菌剂。基于本制剂的固体内含物，本发明添加的细菌-抑制剂量按重量计算通常是0.1-2％。
芳香油剂被提及作为天然和/或合成芳香物质的芳香油剂混合物。例如，天然的芳香物质是花(百合、熏衣草、玫瑰、茉莉、苦橙花、依兰)、茎和叶(天竺葵、广藿香、橙叶)、果实(大茴香、胡荽、carraway、桧柏)、果皮(香柠檬、柠檬、橙)、根(肉豆蔻、当归、芹菜、小豆蔻、广木香、鸢尾、calmus)、木材(松木、檀香、愈创木、杉木、红木)、香草和草(龙蒿、柠檬草、鼠尾草、百里香)、针叶和小枝(云杉、松树、欧洲赤松、山松树)、树脂和香油(波斯树脂、榄香脂、安息香、没药、乳香、红没药)的提取物。也开始考虑动物原材料，例如灵猫香和海狸香。例如，典型的合成芳香物质是酯、醚、醛、酮、醇或烃型的产物。例如，酯型的芳香物质是乙酸苄酯、苯氧基乙基异丁酸酯、p-叔-丁基环己基醋酸酯、醋酸里哪脂、二甲基苄基甲基醋酸酯、乙酸苯乙酯、苯甲酸芳樟酯、甲酸苄酯、乙基甲基苯基甘氨酸酯、烯丙基环己基丙酸酯、安息香烯丙基丙酸酯和水杨酸苄酯。例如，醚包括苄基乙基醚；例如，醛包括含8-18烃原子的线性正构醛、柠檬醛、香茅醛、香茅氧基乙醛、兔耳草醛、羟基香茅醛、铃兰醛和bourgeonal；例如，酮包括紫罗兰酮、异甲基紫罗兰酮和甲基雪松酮；例如，醇包括茴香脑、香茅醇、丁香酚、异丁香酚、香叶醇、芳樟醇、苯乙醇和萜品混合油；和烃主要包括萜烯和香液。然而，优选的是使用一起产生迷人香味的各种芳香物质的混合物。相对低挥发性的醚油剂，它们主要被用作芳香组分，也适宜作为芳香油剂，例如，鼠尾草油、黄春菊油、丁子香油、蜂花油、肉桂叶油、椴树花油、刺柏油、岩兰油、乳香油、古蓬油、岩蔷薇油和杂熏衣草油。优选使用香柠檬油、二氢月桂烯醇、铃兰醛、新铃兰醛、香茅醇、苯乙醇、己基肉桂醛、香叶醇、苄基丙酮、兔耳草醛、芳樟醇、boisambrene forte、ambroxan、吲哚、hedione、sandelice、柠檬油、红桔油、橙油、烯丙基戊基羟乙酸酯、cyclovertal、杂熏衣草油、肉豆蔻酒鼠尾草油、大马酮、波旁香叶油、环己基水杨酸酯、vertofixcoeur、iso-E-Super，Fixolide NP、evernyl、iraldein γ、苯乙酸、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、玫瑰氧化物、romillat、irotyl和floramat，单独或彼此混合。
着色剂可使用着色剂，适宜并能用于美容目的物质，例如，编辑，在Farbstoffkommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft的出版物“Kosmetische Farbemittel”，Verlag Chemie，Weinheim，1984，第81-106页中。基于总的混合物，按重量计算通常使用的着色剂的浓度为0.001-0.1％。
其它助剂还可能的是美容制剂含有助剂如消泡沫剂、例如硅酮类、structurants，例如马来酸、增溶剂例如乙二醇、丙二醇、甘油或二甘醇、遮光剂、例如乳胶液、苯乙烯/PVP或苯乙烯/丙烯酰胺共聚物、络合剂例如乙二胺四乙酸、NTA、丙氨酸二乙酸或膦酸，推进剂例如丙烷/丁烷混合物、N2O、二甲醚、CO2、N2或空气，作为氧化染料前体的所谓的耦合剂和显色剂、还原剂例如硫代乙醇酸及其衍生物、硫代乳酸、半胱胺、硫代苹果酸或巯基乙磺酸，或氧化剂例如过氧化氢、溴酸钾或溴酸钠。
适宜的驱昆虫剂是例如N，N-二乙基-m-甲苯甲酰胺，1，2-戊二醇或驱昆虫剂3535；适宜的自鞣剂是例如在WO 01/85124中所述的二羟丙酮或赤藓酮糖或二羟基丙酮和/或二羟基丙酮前体和/或赤藓酮糖。
下列提供的实例并非对本发明的限制说明。
实施例12(S)-[(2，3-二羟基-丙基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基-N-羟基-乙酰胺[式(I)的化合物，其中R1是CH2-CHOH-CH2OH，R2是H和R3是OCH3]。
将Et3N(3.0eq.)加入到在CH2Cl2(0.8M)中H-Gly-OMe盐酸中的冷却(0℃)悬浮液中，并且在30分钟后加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.0eq.)和DMAP(0.05eq.)。在室温下搅拌反应混合物24小时然后用3％HCl的水溶液中和猝灭。用CH2Cl2萃取有机层，然后在Na2SO4上干燥。蒸发溶剂后结晶纯化残留物。白色固体(产率＝93％)。
在二甲基甲酰胺(DMF)中溶解该产物。冷却溶液到0℃然后添加NaH(1.1eq.)。加热反应混合物到室温，然后加入(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇的碘衍生物，其是根据本领域技术人员公知和惯用的标准方法预先制备的。在室温下搅拌反应混合物20小时然后用饱和的NH4Cl水溶液中和猝灭。用CH2Cl2萃取有机层然后在Na2SO4上干燥。蒸发溶剂并在硅胶上采用急骤色谱法纯化残留物(产率＝10-30％)。
所获得的产物在甲醇中与AmberliteH+反应以获得相应的去保护异亚丙基衍生物(产率＝90％)。
该产物在室温下溶解在NH2OH HCl(4eq.)和KOH(5.0eq.)的甲醇混悬液中。12小时后该反应混合物通过溶剂蒸发猝灭。残留物溶解在乙酸乙酯中，然后该溶液与50％乙酸水溶液中和。
用乙酸乙酯萃取有机层，在Na2SO4上干燥，然后蒸发溶剂。在硅胶上采用急骤色谱法纯化(产率＝50％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)3.31(d，2H)，3.50(m，1H)，3.62(d，2H)，3.68(s，3H，OMe)，4.08(s，2H，CH2与相关的羧基在α位上)，7.05(dd，1H，J＝8.3Hz，J′＝6.2Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4Hz，J′＝6.2Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.0Hz)，7.84(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.0Hz))。
实施例22(R)-[(2，3-二羟基-丙基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羟基-乙酰胺[式(I)的化合物，其中R1是CH2-CHOH-CH2OH，R2是H和R3是OCH3]的制备采用实施例1所述的相同方法，唯一不同之处是(S)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇被相应(R)异构体替代，因此得到标题化合物，产率与实施例1中的相同。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)3.31(d，2H)，3.50(m，1H)，3.62(d，2H)，3.68(s，3H，OMe)，4.08(s，2H，在相对于羰基的α位置上)，7.05(dd，1H，J＝8.3Hz，J′＝6.2Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4Hz，J′＝6.2Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.0Hz)，7.84(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.0Hz)。
实施例32-[4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-3，N-二羟基-丙酰胺[式(I)的化合物，其中R1是H，R2是CH2OH和R3是OCH3]的制备将Et3N(3.0eq.)加入到CH2Cl2(0.3M)中的D-H-Ser-OMe HCl的0℃混悬液中，并且在30分钟后加入4-甲氧基苯磺酰氯(1.0eq.)和DMAP(0.05eq.)。在室温下搅拌反应混合物20小时然后用3％HCl水溶液中和猝灭。用CH2Cl2有机层萃取，然后在Na2SO4上干燥。蒸发溶剂，然后结晶纯化残留物。白色固体(产量＝90％)。该产物在室温下溶解在甲醇中的NH2OH HCl(4eq.)和KOH(5.0eq.)的悬浮液中。12小时后通过溶剂蒸发猝灭该反应混合物。残留物溶解在乙酸乙酯中，然后该溶液用50％乙酸水溶液中和。
用乙酸乙酯萃取有机层，在Na2SO4上干燥，然后蒸发溶剂。在硅胶上采用急骤色谱法纯化该残留物(产率＝45％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)3.65(d，1H，CH与相关的羧基在α位上)，3.68(s，3H，OMe)，4.05(d，2H)，7.08(dd，1H，J＝8.3Hz，J′＝6.2Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.4Hz，J′＝6.2Hz)，7.73(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.1Hz)，7.78(dd，1H，J＝8.0Hz，J′＝6.2Hz)。
实施例4[2-[(2，3-二羟基-丙基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羟基-丙酰胺[式(I)的化合物，其中R1是CH2-CHOH-CH2OH，R2是CH2OH和R3是OCH3]的制备将Et3N(3.0eq.)加入到CH2Cl2(0.3M)中的D-H-Ser-OMe HCl的0℃混悬液中，30分钟后加入4-甲基氧基苯基磺酰氯(1.0eq.)和DMAP(0.05eq.)。在室温下搅拌反应混合物20小时然后用3％HCl水溶液中和猝灭。用CH2Cl2萃取有机层，然后在Na2SO4上干燥。蒸发溶剂，然后结晶纯化残留物。白色固体(产量＝90％)。
按照标准方法采用选择性乙酰化保护丝氨酸的羟基。该产物溶解在二甲基甲酰胺中。冷却该溶液到0℃并加入NaH(1.1eq.)。加热该反应混合物到室温并且加入先前根据本领域技术人员熟知和惯用的标准方法制备的(S)-(+)-2，2-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇。在室温下搅拌反应混合物20小时，然后用饱和的NH4Cl水溶液中和猝灭。
用CH2Cl2萃取有机层，在Na2SO4上干燥。蒸发溶剂，然后在硅胶上采用急骤色谱法纯化残留物(产率＝10-30％)。
所获得的产物在甲醇中用AmberliteH+从亚异丙基中使羟基去保护，然后用NaOMe/MeOH处理该混合物，并恢复到中性pH。
所获得的产物溶解在NH2OH HCl(4eq.)和KOH(5.0eq.)的甲醇悬浮液中。24小时后用乙酸中和猝灭该反应混合物然后蒸发溶剂。在采用硅胶色谱法纯化该残留物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)3.28(d，2H)，3.54(m，1H)，3.65(d，1H)，3.68(d，2H)，3.71(s，3H，OMe)，3.90(d，2H)，7.08(dd，1H，J＝8.3Hz，J′＝6.2Hz)，7.10(dd，1H，J＝8.4Hz，J′＝6.2Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.1Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.0Hz，J′＝6.2Hz)。
实施例5N-羟基-2-[(4-甲氧基-苯磺酰基)(2-(3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基-氧基)-乙基]-乙酰胺[式(I)的化合物，其中R1是CH2-CH2-O-葡萄糖，R2是H和R3是OCH3]的制备将Et3N(3.0eq.)加入到0℃的CH2Cl2(0.8M)中的H-Gly-OMe HCl混悬液中，30分钟后加入4-甲基氧基苯基磺酰氯(1.0eq.)和4-二甲基氨基吡啶(0.05eq.)。在室温下搅拌反应混合物24小时然后用3％HCl水溶液中和猝灭。用乙酸乙酯萃取有机层，然后在Na2SO4上干燥。蒸发溶剂，然后结晶纯化残留物。白色固体(产量＝93％)。
该产物溶解在二甲基甲酰胺中。冷却该溶液到0℃并加入NaH(1.1eq.)。加热该反应混合物到室温并且加入1-乙酰-2-溴乙醇(1.0eq.)。在室温下搅拌反应混合物20小时，然后用饱和的NH4Cl水溶液中和猝灭。用乙酸乙酯萃取有机层，然后在Na2SO4上干燥。蒸发溶剂，然后在采用硅胶急骤色谱法纯化残留物(产率＝65％)。
按照标准方法，采用NaOMe/MeOH处理使羟基去保护。
获得的产物溶解在CH2Cl2中。将1-溴代-四-乙酰葡萄糖(1.0eq)加入溶液并冷却到-40℃。将三氟甲基磺酸银(1.0eq.)加入该反应混合物并且加热至室温。2小时后该反应通过NaHCO3的饱和水溶液中和猝灭。用CH2Cl2萃取有机层，然后在Na2SO4干燥。蒸发溶剂，然后采用硅胶急骤色谱法纯化残留物(产率＝50％)。用NaOMe/MeOH使该产物完全去乙酰化。
所获得的产物在室温下溶解在NH2OH HCl(4eq.)和KOH(5.0eq.)的甲醇悬浮液中。24小时后用乙酸中和猝灭该反应混合物，然后蒸发溶剂。采用硅胶急骤色谱法纯化该残留物。
通过分析所获得的产物ESI-MSm/z[466]M+实施例62-[(2，3-二羟基-丙基)-(4-联苯基磺酰基)氨基]-N-羟基-乙酰胺[式(I)的化合物，其中R1是CH2-CHOH-CH2OH，R2是H和R3是苯基]的制备如实施例1所述制备标题化合物，唯一区别是使用4-联苯基磺酰基代替4-甲氧基苯磺酰氯。
关于获得的产物，进行1H-NMR和13C-NMR光谱分析，并得到下列结果1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ(ppm)3.18(dd，1H)，3.45(dd，1H)，3.55(m，1H)，3.81(dd，2H)，4.05(s，2H，CH2在相对于羰基的α位置上)，7.22(dd，1H，J＝8.2Hz，J′＝6.4Hz)，7.34(dq，2H，J＝8.1Hz，J′＝6.5Hz)，7.48(dd，2H，J＝8.4Hz，J′＝6.2Hz)，7.76(d，2H，J＝8.0Hz)，7.94(d，2H，J＝8.2Hz)。
实施例7(对照)3，N-二羟基-2-[(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-丙酰胺的制备[式(I)的化合物，其中R1是CH2-CH2-OH，R2是H和R3是OCH3]的制备。
如实施例1所述制备该化合物，唯一区别是采用1-乙酰基-2-溴乙醇代替2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇。
实施例8体外抑制试验根据Knight等人在FEBS Lett 1992，296(3)263中报告的方法，在体外测试了如上所述制备本发明的化合物。
按照Banci等人在Journal of Molecular Catalysis AChemical，2003，Vol.204-205，pp.401-408中报告的方法，克隆、表达和纯化MMP-12的催化结构域。如下完成MMP-1的催化结构域制备proMMP-1 cDNA被克隆入pET21(Novagen)表达载体。重组载体被转化入大肠杆菌BL21细胞。在2 XYt培养基中生长细菌并且在37℃培养。当该细胞达到指数生长期时，通过加入0.5mM的异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)诱导蛋白质的表达，然后进一步地持续培育四小时。MMP-1催化结构域沉淀在包涵体，在细胞溶解后这些被溶解在2M尿素和20mM Tris-HCl pH 8中。用线性梯度的NaCl直到0.5M用Hiprep 16/10(20mL)Q FF(Pharmacia)纯化该蛋白质。然后用含50mM Tris-HCl pH 7.2；10mM CaCl2；0.1mM ZnCl2；0.3M NaCl的溶液采用多步透析重折叠该纯化的蛋白质。然后通过在1M醋酸4-苯基汞的存在下反应12小时，激活该蛋白质。然后用含10mM Tris-HClpH 7.2；5mM CaCl2，0.1mM ZnCl2；0.3M NaCl的溶液透析去除4-醋酸苯基汞。
为了测定表达的蛋白质的酶活性和检测本发明的式(I)化合物，使用下列多肽Mca-Pro-Leu-Gly Leu Dpa-Ala-Arg-NH2 AcOH，[Mca＝(7-甲氧基-香豆素-4-基-乙酰基；Dpa＝N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-，-二氨基丙酰基]。
该底物(其编码是P-126)是BIOMOL International Lp.的市售产品。
在含HEPES 50mM、CaCl210mM，Brij-35 0.05％，pH7的缓冲液中完成检测。
如上制取的化合物被溶解在二甲亚砜(DMSO)中，随后用缓冲液连续稀释所获得的溶液，使得细胞内部达到1％DMSO。
在298K进行实验，通过在此温度下培养该溶液并且采用细胞用恒温系统(Peltier)。相同比例的溶液DMSO/缓冲液被用作对照。
在加入底物前，在有抑制剂的情况下维持蛋白质5分钟。随后，在加入肽底物后，测量对时间的荧光强度的增加(激发328nm，发射393nm))，使用Varian/Eclipse荧光计。
基质金属蛋白酶裂解甘氨酸-亮氨酸肽键，从2，4-二硝基苯酚分离香豆素基，并因此在如上所述的条件下引起荧光强度的极大增加。
从零浓度(无抑制剂)开始，然后增加样品中测试化合物的浓度进行连续测定。作为抑制剂浓度函数的速度的拟合为每一化合物提供IC50值。
所获得的实验数据说明本发明的化合物抑制MMP-12、MMP-8和MMP-13的能力很强，尤其是与对MMP-7的抑制活性相比，它们对该金属蛋白酶的选择性很强。因此本发明的化合物显示理想的治疗和药理学特性，尤其是用于治疗涉及MMP-12的病理学状况，例如肺气肿和其中涉及MMP-8和MMP-13的病理学状况，例如牙周炎。
此外，本发明式(I)的化合物显示也能够充分抑制MMP-1，因此提示他们在抗衰老美容制剂中的用途。
此外，它们的良好水溶性改善了活性成分的生物利用度并且允许制备稳定的含水气雾剂制剂，尤其是适于治疗肺部病变，例如肺气肿的制剂。
实施例7的对照化合物所得到的IC50值显示，于式(I)化合物类似并因R1基团上的羟基而具有优良的可溶性的化合物，不具有其中R1基团包括至少两个羟基的本发明式(I)化合物的抑制活性和选择性。
权利要求
1.式(I)的化合物，及其前体药物和药学上可接受的盐 其中R1是被一个或多个选自OH、SH，NH2，NHR′、X-糖类、X-糖氨基酸和X-糖肽的取代基取代的烷基，其中R′选自可能被一个或多个羟基取代的低级烷基、芳基、芳基-烷基、X-糖类、X-糖氨基酸、X-糖肽和氨基酸的侧链，并且X是包含选自O、S、N和C的原子的二价间隔基团，条件是R1包含至少两个OH基团，R2选自H、可能被一个或多个羟基取代的烷基、芳基和氨基酸的侧链，R3选自H、OH、烷基、芳基、氧代烷基和氧代芳基。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R1是式(II)的基团， 其中R4选自X-糖类、X-糖氨基酸和X-糖肽，其中X如权利要求1所定义；或R4是式(III)的基团 其中R6选自OH、SH、NH2、低级烷基、X-糖类、X-糖氨基酸和X-糖肽，其中X如权利要求1中所定义；R5选自H、OH、烷基和被一个或多个羟基取代的烷基；并且n＝0、1、2，条件是如果R4是式(III)的基团并且R5和R6中包含的羟基的总数是至少两个。
3.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中所述糖类选自单糖类、二糖类和寡糖类。
4.根据权利要求3的式(I)的化合物，其中所述糖类选自葡萄糖、半乳糖、乳糖、N-乙酰葡萄糖、果糖和岩藻糖。
5.根据权利要求4的式(I)的化合物，其中所述糖类是葡萄糖。
6.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中所述X-糖类选自O-糖类，O-糖苷，亚烷基-O-糖类和亚烷基-O-糖苷。
7.根据权利要求6的式(I)的化合物，其中所述X-糖类是O-糖苷。
8.根据权利要求1或2的式(I)的化合物，其中所述X-糖氨基酸选自丝氨酰-O-吡喃葡糖苷和半胱氨酰-S-吡喃葡糖苷。
9.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R3选自苯基和-OCH3。
10.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R1是2，3-二羟基-丙基。
11.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中所述氨基酸的侧链是选自丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、亮氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸的氨基酸的侧链。
12.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中所述二价间隔基团X选自-O-、-S-、-NH-、-NR′-，其中R′是权利要求1所定义的，C1-C8亚烷基或所述亚烷基与所述杂功能团O、NH、NR′、S的组合，后者结合到所述糖类、糖氨基酸或糖肽残基的碳骨架上。
13.根据权利要求1的式(I)的化合物，选自下列化合物2(S)-[(2，3-二羟基-丙基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羟基乙酰胺；2(R)-[(2，3-二羟基-丙基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羟基乙酰胺；2-[(2，3-二羟基-丙基)-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-N-羟基丙酰胺；2-[(2，3-二羟基-丙基)-(4-联苯基磺酰基)氨基]-N-羟基-乙酰胺；以及N-羟基-2-{(4-甲氧基-苯磺酰基)-[2-(3，4，5-三羟基-6-甲基羟基-四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰胺。
14.制备根据权利要求1-13中所定义的式(I)化合物的方法，包括下列步骤i)将预先酯化的式(IV)的氨基酸与式(V)的芳基磺酸的氯化物，在有机溶剂中和在有碱的情况下缩合，获得式(VI)的相应芳基磺酸衍生物 其中R2和R3如上所定义，并且R是低级烷基，优选甲基；ii)使来自步骤i)的式(VI)化合物与适于引入R1基团或其前体的式XR’的适宜反应性衍生物反应，而获得式(VII)的化合物 其中R、R2和R3如上所定义，X选自-OH和卤素，例如氯、溴或碘，并且R′是如上所定义的R1基团，或其通过水解可以产生R1基团的前体，iii)可能水解来自步骤ii)的式(VII)化合物，而得到式(VIII)的化合物 其中R、R′、R1、R2和R3如上所定义；iv)使来自步骤iii)的式(VIII)的酯与羟胺反应，而产生式(I)的相应N-羟基酰胺， 其中R、R1、R2和R3如上所定义。
15.药物组合物，它包含至少一种根据权利要求1-13中所定义的式(I)的化合物作为活性成分。
16.根据权利要求15的药物组合物，它进一步地包含药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
17.根据权利要求1-13中所定义的式(I)的化合物在制备用于治疗与基质金属蛋白酶活性增加相关的疾病的药物组合物中的用途。
18.根据权利要求17的用途，其中所述基质金属蛋白酶是巨噬细胞的金属弹性蛋白酶(MMP-12)。
19.根据权利要求17的用途，其中所述与基质金属蛋白酶活性增加相关的疾病是肺气肿。
20.根据权利要求17的用途，其中所述基质金属蛋白酶是嗜中性胶原酶和胶原酶3(分别是MMP-8和MMP-13)。
21.根据权利要求20的用途，其中所述与基质金属蛋白酶活性增加相关的疾病是牙周炎。
22.美容制剂，它包含至少一种根据权利要求1-13中所定义的式(I)的化合物作为活性成分。
23.根据权利要求22所述的美容制剂，它进一步包含美容学上可接受的赋形剂和助剂。
24.根据权利要求1-13中所定义的至少一种式(I)化合物作为用于制备美容制剂的活性成分的用途。
25.根据权利要求1-13中所定义的至少一种式(I)化合物，或权利要求21-23中所定义的制剂，美容治疗或预防皮肤和头发衰老现象和/或改善其外观的用途。
26.美容治疗皮肤和/或头发的方法，包括将美容有效量的根据权利要求1-13中所定义的至少一种式(I)化合物或权利要求21-23中所定义的制剂应用到皮肤的表面和/或头发上的步骤。
27.式(I)的化合物，或其前体药物或药学上可接受的盐 其中R1是H，R2是羟甲基并且R3是甲氧基。
28.药物组合物，它包含权利要求27所定义的化合物作为活性成分。
29.根据权利要求28的药物组合物，它进一步包含药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
30.根据权利要求27所定义的化合物在制备用于治疗与基质金属蛋白酶活性增加相关的疾病的药物组合物中的用途。
31.根据权利要求30的用途，其中所述基质金属蛋白酶是巨噬细胞的金属弹性蛋白酶(MMP-12)。
32.根据权利要求31的用途，其中所述与基质金属蛋白酶活性增加相关的疾病是肺气肿。
33.根据权利要求30的用途，其中所述基质金属蛋白酶是嗜中性胶原酶和胶原酶3(分别是MMP-8和MMP-13)。
34.根据权利要求33的用途，其中所述与基质金属蛋白酶活性增加相关的疾病是牙周炎。
全文摘要
本申请描述了式(I)的芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸衍生物，它具有良好的水溶性和基质金属蛋白酶的抑制活性，适用于制备用于治疗与金属蛋白酶的病理性活性和/或过表达相关的疾病的药物组合物，以及尤其是对头发和皮肤具有抗衰老特性的美容制剂。
文档编号A61K31/095GK101076514SQ200580033678
公开日2007年11月21日 申请日期2005年7月29日 优先权日2004年8月3日
发明者I·贝尔蒂尼, M·弗拉加伊, M·洛孔特, C·卢齐纳特, C·纳蒂维, C·文图瑞 申请人:埃比奥吉恩药物股份公司