本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种糖皮质激素与β2受体激动剂复方干粉吸入剂组合物的制备工艺，特别是涉及一种茚达特罗和莫米松复方干粉吸入剂组合物的制备工艺。
技术背景
近年来由于空气污染的加重，哮喘与慢性阻塞性肺病(copd)的发病率有逐渐增加趋势。由于目前用于抗哮喘与copd的药物只能控制症状发生，尚不能完全根治，因此哮喘与copd患者每年都在大幅度增加。
吸入型糖皮质激素(ics)与长效β2受体激动剂(laba)联合用药是治疗哮喘与copd的主要复方形式之一。laba与ics联合应用既可以弥补laba单独使用无抗炎活性的缺点，又能较好地控制哮喘症状。联合应用ics和laba改善哮喘与copd患者临床指标如症状、肺功能等的疗效较单纯应用ics治疗或增加ics用量效果更佳。laba与ics联合治疗可以明显减少ics用量的作用，而且长期使用无减敏现象和掩盖气道炎症的作用，是目前最好的联合治疗方案之一。
本领域技术人员公知，含有两种活性物质的复方吸入剂组合物中，由于辅料与活性成分以及活性成分彼此间的相互作用，保证不同活性成分均得到有效递送十分困难。如何合理设计处方工艺，使得处方组成、制备工艺控制在一定范围内，从而能够达到更高的有效部位沉降率，即微细粒子分数(fineparticlefraction，fpf)，更大发挥两种活性成分的协同作用，对复方吸入产品而言至关重要。
诺华公司在专利cn103347501a中用喷雾干燥颗粒的技术方法制备茚达特罗顺丁烯二酸盐与莫米松呋喃甲酸盐吸入的干粉制剂，该方法主要是利用喷雾干燥技术来提高有效物质的流动性与分散性，使复方制剂活性成分有较好的fpf，但该方法工艺相对复杂，对生产条件要求较高，增加了药物成本，加重了患者的负担，同时该方法制备的干粉制剂的稳定性较差。
目前常见的干粉吸入制剂工艺只是简单的使药物活性成分与乳糖进行相互掺混，得到药物混合物。而由于特定的药物活性成分及辅料组成所产生的静电作用力、范德华力、毛细管力等会影响药物分散状态的作用力；这些作用力对制剂的使用会产生影响，比如降低fpf值与制剂稳定性，患者使用时药物活性成份会大量沉积于口腔与咽喉中，引起局部副作用等。
研究发现活性物质的粒径、化学性能与载体的粒径等因素都会造成制剂组合物的流动性差异，以及制剂的fpf值与制剂稳定性的不同。
本专利发明人对于本专利所涉及的粉雾剂进行一定的处理，可以提高药物的fpf与增加药物的稳定性，在患者使用时可以降低药物在口腔与咽喉的沉降，提高药物的疗效并减小副作用。
技术实现要素：
为了克服现有技术的缺陷，满足本领域的需求，本发明的目的是提供一种糖皮质激素与β2受体激动剂复方干粉吸入剂的制备工艺。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供一种糖皮质激素与β2受体激动剂复方干粉吸入剂组合物的制备工艺，该工艺包括如下步骤：
(a)将糖皮质激素与β2受体激动剂进行微粉化；
(b)将步骤(a)的微粉化产物与药物载体混合，或将步骤(a)的微粉化产物与药物载体、附加剂混合；
(c)将步骤(b)的组合物放入样品处理室中进行处理即得干粉吸入剂药物组合物，其中所述样品处理室为湿度为45-75％的环境或者压力不高于500pa的环境，处理时间为2-72小时。
其中，所述糖皮质激素为糠酸莫米松或其药学上可接受的盐，所述β2受体激动剂为茚达特罗或其药学上可接受的盐；
优选地，所述糖皮质激素为糠酸莫米松无水物或糠酸莫米松一水合物。
优选地，所述β2受体激动剂为马来酸茚达特罗或乙酸茚达特罗。
优选地，所述药物载体选自乳糖、乳糖一水合物、果糖、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘氨酸、缬氨酸或亮氨酸中的一种或几种，优选为乳糖或乳糖一水合物。
优选地，所述附加剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、亮氨酸或粉硅胶的一种或几种，优选为硬脂酸镁。
优选地，以组合物的总重量计，所述糖皮质激素的含量为0.05％-35.0％，所述β2受体激动剂的含量为0.05％-35.0％，所述药物载体的含量为35.00％-99.50％，所述附加剂的含量为0％-0.0013％。
优选地，以组合物的总重量计，所述糖皮质激素的含量为0.05％-20％，所述β2受体激动剂的含量为0.05％-20％，所述药物载体的含量为65.00％-99.00％，所述附加剂的含量为0.0012％。
优选地，以组合物的总重量计，所述糖皮质激素的含量为0.2％-5.0％，所述β2受体激动剂的含量为0.2％-5.0％，所述药物载体的含量为90.50％-99.50％，所述附加剂的含量为0.0012％。
优选地，所述β2受体激动剂与所述糖皮质激素之间的重量比为1:0.15-6，优选为1:0.2-4，更优选为1:0.3-3。
优选地，所述β2受体激动剂、糖皮质激素或药物载体均由不同粒径大小的药物或者药物载体混合而成。
优选地，所述β2受体激动剂的d10粒径为0.2-1.1μm，d50粒径为1.2-3.8μm，d90粒径为1.9-6.0μm；优选地，β2受体激动剂的d10粒径为0.4-0.9μm、d50粒径为1.2-2.5μm、d90粒径为2.5-4.0μm；
优选地，所述糖皮质激素的d10粒径为0.2-1.1μm，d50粒径为1.1-3.8μm，d90粒径为1.9-6.0μm，优选地，所述糖皮质激素的d10粒径为0.4-1.0μm、d50粒径为1.1-2.5μm、d90粒径为2.9-4.0μm；
优选地，所述药物载体的d10粒径为0.3-50μm，d50粒径为2-110μm，d90粒径为15-350μm，优选地，所述药物载体的d10粒径为0.5-20μm，d50粒径为2-85μm，d90粒径为50-180μm；
优选地，在步骤(b)中，所述混合工艺采用搅拌混合、高剪切混合方法或三维混合方法的一种或几种。
优选地，在步骤(c)中，所述样品处理室为湿度为55-65％的环境或者压力不高于300pa的环境，处理时间为24-48小时。
优选地，所述制备工艺还包括将步骤(c)的干粉吸入剂药物组合物进行胶囊灌装、泡罩灌装、储库灌装的一种或几种。
优选地，β2受体激动剂的微细粒子有效沉积率(fpf)为20％-45％，糖皮质激素的微细粒子有效沉积率为20％-62％。
其中，d10粒径、d50粒径、d90粒径分别是分布曲线中累积分布为10％、50％、90％时的最大颗粒的等效直径。
本发明的有益效果为：
本发明提供的糖皮质激素与β2受体激动剂复方干粉吸入剂相比于其他同类药物或单方制剂，可以显著地提高活性成分的fpf与制剂稳定性，能够有效地改善患者的生活品质，降低副作用。
本发明制备的糖皮质激素与β2受体激动剂复方干粉吸入剂组合物，可用于制备胶囊型、泡罩型、储库型制剂中的一种或几种，具有广泛的适用性。
本发明处方工艺简单、操作方便、生产成本较低，工业化生产前景广阔。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
分别取10g的马来酸茚达特罗与糠酸莫米松，进行气流粉碎，加料喷咀压力1.1mpa，粉碎喷咀压力为1.1mpa，获得微粉化的马来酸茚达特罗(d10＝0.35μm，d50＝1.2μm，d90＝2.0μm)，糠酸莫米松(d10＝0.23μm，d50＝1.1μm，d90＝1.9μm)。
成分：马来酸茚达特罗0.8g(微粉化)，糠酸莫米松0.6g(微粉化)，乳糖90g和甘露醇10g(乳糖和甘露醇混合后的粒径为d10＝1.2μm，d50＝35μm，d90＝150μm)。
工艺1：
将马来酸茚达特罗、糠酸莫米松、乳糖和甘露醇混合，将混合样品在湿法制粒机中，垂直转速10r/s，混合10min后结束，静置1小时，将得到的样品放入湿度为75％的样品处理器中2小时。将干粉以等分试样25mg装入3号胶囊中。
工艺2：
将马来酸茚达特罗、糠酸莫米松、乳糖和甘露醇混合，将混合样品在湿法制粒机中，垂直转速10r/s，混合10min后结束，静置1小时，将得到的样品放入湿度为60％的样品处理器中2小时。将干粉以等分试样25mg装入3号胶囊中。
对比实施例1
根据诺华专利cn103347501a中的实施例7中的方法，利用喷雾干燥法制备马来酸茚达特罗与糠酸莫米松吸入的干粉制剂。
将马来酸茚达特罗及糠酸莫米松以微粉化晶体形式分散于亚微米水包全氟溴烷乳液的连续相中。连续相包含自顺丁烯二酸及氢氧化钠制备的20mm顺丁烯二酸钠缓冲剂(ph5.5)。乳液原料的分散相体积分数为0.18。微滴由二硬脂酰基磷脂酰胆碱(dspc)及氯化钙的单层加以稳定。dspc:氯化钙的摩尔比是2:1。原料中的总固体含量是4.0％。组合物详述见表1。在可携带喷雾干燥系统中根据表2中所述方法实施喷雾干燥，得到干粉制剂。将干粉以等分试样25mg装入3号胶囊中。
表1用于制备喷雾干燥的干粉制剂的的物质组成
表2用于制备喷雾干燥的干粉制剂的喷雾干燥参数
使用新一代撞击器(ngi)，测定各胶囊样品中具有小于5.0um的空气动力学粒径微细粒子递送量与标称量的百分比(微细粒子有效沉降率，fpf≤5.0um)，具体数据见表3：
表3实施例1与对比实施例1的fpf对比
实施例2：
取10g的乙酸茚达特罗与糠酸莫米松，分别进行气流粉碎，调加料喷咀压力0.5mpa，粉碎喷咀压力为0.5mpa，获得微粉化的乙酸茚达特罗(d10＝0.70μm，d50＝2.50μm，d90＝3.20μm)，糠酸莫米松(d10＝0.84μm，d50＝2.30μm，d90＝3.80μm)。
成分：乙酸茚达特罗0.6g(微粉化)，糠酸莫米松0.3g(微粉化)，乳糖一水合物16g，乳糖63.9g。
工艺1：
将乙酸茚达特罗、糠酸莫米松、乳糖一水合物和乳糖混合(乳糖一水合物和乳糖混合后的粒径为d10＝0.8μm，d50＝20μm,d90＝101μm)，将混合样品在高速剪切机中，垂直转速18r/s，混合10min后结束，静置1小时，将得到的样品放入压力为500pa的样品处理器中24小时。将干粉以等分试样25mg装入3号胶囊中。
工艺2：
将乙酸茚达特罗、糠酸莫米松、乳糖一水合物和乳糖混合(乳糖一水合物和乳糖混合后的粒径为d10＝0.8μm，d50＝20μm,d90＝101μm)，将混合样品在高速剪切机中，垂直转速18r/s，混合10min后结束，静置1小时，将得到的样品放入压力为300pa的样品处理器中24小时。将干粉以等分试样25mg装入3号胶囊中。
对比实施例2：
乙酸茚达特罗与糠酸莫米松的微粉化步骤同实施例3。
成分：乙酸茚达特罗0.6g(微粉化)，糠酸莫米松0.3g(微粉化)，乳糖一水合物16g，乳糖63.9g。
工艺：将乙酸茚达特罗、糠酸莫米松、乳糖一水合物和乳糖混合(乳糖一水合物和乳糖混合后的粒径为d10＝0.8μm，d50＝20μm,d90＝101μm)，将混合样品在高速剪切机中，垂直转速18r/s，混合10min后结束。将干粉以等分试样25mg装入3号胶囊中。
使用新一代撞击器(ngi)，以60l/min的流速测定各胶囊样品的fpf≤5.0um，具体数据见表4。
表4实施例2与对比实施例2的fpf对比
实施例3：
工艺1：
分别取10g的马来酸茚达特罗与糠酸莫米松一水合物，分别进行气流粉碎，调加料喷咀压力0.5mpa，粉碎喷咀压力为0.4mpa，获得微粉化的马来酸茚达特罗(d10＝1.1μm，d50＝3.8μm，d90＝5.5μm)和糠酸莫米松一水物(d10＝0.58μm，d50＝1.5μm，d90＝3.2μm)。
将马来酸茚达特罗(0.6g)，糠酸莫米松一水物(1.0g)和乳糖一水合物(80g，d10＝2.2μm，d50＝53μm，d90＝98μm)混合，将混合样品在搅拌机中，垂直转速4r/s，混合16min后结束，静置1小时，将得到的样品放入湿度为58％的样品处理器中72小时。将干粉以等分试样25mg装入3号明胶胶囊中。
工艺2：
分别取10g的马来酸茚达特罗与糠酸莫米松一水合物，分别进行气流粉碎，调加料喷咀压力1.0mpa，粉碎喷咀压力为1.1mpa，获得微粉化的马来酸茚达特罗(d10＝0.38μm，d50＝1.3μm，d90＝2.0μm)和糠酸莫米松一水物(d10＝0.58μm，d50＝1.5μm，d90＝3.2μm)。
将马来酸茚达特罗(0.6g)，糠酸莫米松一水物(1.0g)和乳糖一水合物(80g，d10＝2.2μm，d50＝53μm，d90＝98μm)混合，将混合样品在搅拌机中，垂直转速4r/s，混合16min后结束，静置1小时，将得到的样品放入湿度为58％的样品处理器中72小时。将干粉以等分试样25mg装入3号明胶胶囊中。
工艺3：
分别取10g的马来酸茚达特罗与糠酸莫米松一水合物，分别进行气流粉碎，调加料喷咀压力0.8mpa，粉碎喷咀压力为0.8mpa，获得微粉化的马来酸茚达特罗(d10＝0.48μm，d50＝1.4μm，d90＝3.1μm)和糠酸莫米松一水物(d10＝0.58μm，d50＝1.5μm，d90＝3.2μm)。
将马来酸茚达特罗(0.6g)，糠酸莫米松一水物(1.0g)和乳糖一水合物(80g，d10＝2.2μm，d50＝53μm，d90＝98μm)混合，将混合样品在搅拌机中，垂直转速4r/s，混合16min后结束，静置1小时，将得到的样品放入湿度为58％的样品处理器中72小时。将干粉以等分试样25mg装入3号明胶胶囊中。
对比上市单方制剂(马来酸茚达特罗)：
马来酸茚达特罗吸入粉雾剂(昂润比斯海乐)，生产企业：novartiseuropharmltd。
使用新一代撞击器(ngi)，测定各胶囊样品的fpf≤5.0um，具体数据见表5。
表5实施例3与上市单方制剂的fpf对比
实施例4：
取10g的马来酸茚达特罗与糠酸莫米松，分别进行气流粉碎，调加料喷咀压力0.7mpa，粉碎喷咀压力为0.8mpa，获得微粉化的马来酸茚达特罗(d10＝0.76μm，d50＝1.50μm，d90＝3.50μm)，糠酸莫米松(d10＝0.81μm，d50＝1.50μm，d90＝3.70μm)。
工艺1：将马来酸茚达特罗(30.0g，微粉化)，糠酸莫米松(30.0g，微粉化)，甘露醇(35g，d10＝25μm，d50＝65μm，d90＝180μm)，硬脂酸镁(0.12g)混合，将混合样品加入刀式研磨仪中，49r/min，30min；将混合样品放入刀式研磨仪中，垂直转速30r/s，混合20min后结束，静置1小时，将得到的样品放入压力100pa的样品处理器中48小时。将干粉以等分试样1.5g装入储库型装置中，每吸5mg递送剂量。
工艺2：将马来酸茚达特罗(20.0g，微粉化)，糠酸莫米松(20.0g，微粉化)，甘露醇(75g，d10＝25μm，d50＝65μm，d90＝180μm)，硬脂酸镁(0.12g)混合，将混合样品放入刀式研磨仪中，49r/min，30min；将混合样品放入刀式研磨仪中，垂直转速30r/s，混合20min后结束，静置1小时，将得到的样品放入压力100pa的样品处理器中48小时。将干粉以等分试样1.5g装入储库型装置中，每吸5mg递送剂量。
工艺3：将马来酸茚达特罗(4.5g，微粉化)，糠酸莫米松(4.5g，微粉化)，甘露醇(92g，d10＝25μm，d50＝65μm，d90＝180μm),硬脂酸镁(0.12g)混合，将混合样品放入刀式研磨仪中，49r/min，30min；将混合样品放入刀式研磨仪中，垂直转速30r/s，混合20min后结束，静置1小时，将得到的样品放入压力100pa的样品处理器中48小时。将干粉以等分试样1.5g装入储库型装置中，每吸5mg递送剂量。
工艺4：将马来酸茚达特罗(4.5g，微粉化)，糠酸莫米松(4.5g，微粉化)，甘露醇(92g，d10＝25μm，d50＝65μm，d90＝180μm)混合，将混合样品放入刀式研磨仪中，49r/min，30min；将混合样品放入刀式研磨仪中，垂直转速30r/s，混合20min后结束，静置1小时，将得到的样品放入压力100pa的样品处理器中48小时。将干粉以等分试样1.5g装入储库型装置中，每吸5mg递送剂量。
对比上市单方实施例(糠酸莫米松吸入粉雾剂)
糠酸莫米松吸入粉雾剂(asmanex，mometasonetwisthaler)，生产企业：msd
使用新一代撞击器(ngi)，测定各样品的fpf≤5.0um，具体数据见表6：
表6实施例4与上市单方制剂的fpf对比
实施例5：
取10g的马来酸茚达特罗与糠酸莫米松，分别进行气流粉碎，调加料喷咀压力0.3mpa，粉碎喷咀压力为0.3mpa，获得微粉化的马来酸茚达特罗(d10＝1.05μm，d50＝3.7μm，d90＝5.9μm)，糠酸莫米松(d10＝1.07μm，d50＝3.6μm，d90＝5.6μm)。
工艺1：将马来酸茚达特罗(3.0g，微粉化)，糠酸莫米松(0.5g，微粉化)，乳糖(77.4g，d10＝0.38μm，d50＝4μm，d90＝43μm)，滑石粉(0.1g)混合，将混合样品加入三维混合仪中，49r/min，30min；将混合样品在高剪切机中，垂直转速15r/s，混合20min后结束，静置1小时，将得到的样品放入环境湿度60％的样品处理器中48小时。将干粉以等分试样13mg装入泡罩中。
工艺2：将马来酸茚达特罗(0.5g，微粉化)，糠酸莫米松(3.0g，微粉化)，乳糖(77.4g，d10＝0.38μm，d50＝4μm，d90＝43μm)，滑石粉(0.1g)混合，将混合样品加入三维混合仪中，49r/min，30min；将混合样品在高剪切机中，垂直转速15r/s，混合20min后结束，静置1小时，将得到的样品放入环境湿度60％的样品处理器中48小时。将干粉以等分试样13mg装入泡罩中。
工艺3：将马来酸茚达特罗(1.31g，微粉化)，糠酸莫米松(2.19g，微粉化)，乳糖(77.4g，d10＝0.38μm，d50＝4μm，d90＝43μm)，滑石粉(0.1g)混合，将混合样品加入三维混合仪中，49r/min，30min；将混合样品在高剪切机中，垂直转速15r/s，混合20min后结束，静置1小时，将得到的样品放入环境湿度60％的样品处理器中48小时。将干粉以等分试样13mg装入泡罩中。
工艺4：将马来酸茚达特罗(1.31g，微粉化)，糠酸莫米松(2.19g，微粉化)，乳糖(77.4g，d10＝0.38μm，d50＝4μm，d90＝43μm)混合，将混合样品加入三维混合仪中，49r/min，30min；将混合样品在高剪切机中，垂直转速15r/s，混合20min后结束，静置1小时，将得到的样品放入环境湿度60％的样品处理器中48小时。将干粉以等分试样13mg装入泡罩中。
使用新一代撞击器(ngi)，测定各样品fpf≤5.0um，具体数据见表7：
表7实施例五中三个不同工艺制备产品的fpf对比
实施例6：
取10g的马来酸茚达特罗与糠酸莫米松，分别进行气流粉碎，调加料喷咀压力1.0mpa，粉碎喷咀压力为0.9mpa，获得微粉化的马来酸茚达特罗(d10＝0.48μm，d50＝1.4μm，d90＝3.1μm)，糠酸莫米松一水合物(d10＝0.58μm，d50＝1.5μm，d90＝3.2μm)。
工艺1：将马来酸茚达特罗(0.6g，微粉化)，糠酸莫米松(0.3g，微粉化)，乳糖(79.9g，d10＝0.4μm，d50＝5μm，d90＝18μm)混合，将混合样品在搅拌机中，垂直转速4r/s，混合16min后结束，静置1小时，将得到的样品放入60％的样品处理器中48小时。将干粉以等分试样25mg装入3号明胶胶囊中。
工艺2：将马来酸茚达特罗(0.6g，微粉化)，糠酸莫米松(0.3g，微粉化)，乳糖(79.9g，d10＝18μm，d50＝50μm，d90＝90μm)混合，将混合样品在搅拌机中，垂直转速4r/s，混合16min后结束，静置1小时，将得到的样品放入60％的样品处理器中48小时。将干粉以等分试样25mg装入3号明胶胶囊中。
工艺3：将马来酸茚达特罗(0.6g，微粉化)，糠酸莫米松(0.3g，微粉化)，乳糖(79.9g，d10＝30μm，d50＝100μm，d90＝300μm)混合，将混合样品在搅拌机中，垂直转速4r/s，混合16min后结束，静置1小时，将得到的样品放入60％的样品处理器中48小时。将干粉以等分试样25mg装入3号明胶胶囊中。
表8实施例6中三个不同工艺制备产品的fpf对比