本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有非布司他的固体药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。随着富含嘌呤的食物在膳食结构中比例不断增加，促使了痛风发病率的增高，尤其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病人群中更易发生。
目前对痛风的治疗通常采取的手段是促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢过程的最后，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶(xor)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸。抑制该酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。别嘌呤醇对xor有抑制作用，是30年来临床上唯一用于抑制尿酸生成的药物，是目前痛风的一线治疗药物。但由于别嘌呤醇为嘌呤的类似物，可抑制一系列参与尿酸通路的酶，不可避免会造成涉及代谢其他酶活性的影响，因此不良反应多。
非布司他(febuxostat)，又译作非布索坦，是帝人(teijin)公司合成的新一代抗痛风药物，显示出极好的活性，它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶(xor)抑制剂，具有良好的应用前景。帝人公司于2004年4月在日本递交了非布司他片20～40mg剂量的申请，非布司他化合物已被特许给了欧洲的ipsen公司及韩国的skchemical公司开发。2008年5月欧盟批准ipsen公司的非布司他片剂(adenuric)上市，用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。2009年2月fda批准takeda公司的非布司他片剂(uloric)在美国上市，规格40mg、80mg。目前，其在日本获批的规格还有10mg，20mg两种。
非布司他，化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，分子式为c16h16n2o3s，分子量为316.38，结构式如下：
非布司他，为非吸湿性白色粉末，易溶于二甲基甲酰胺，溶于二甲亚砜，难溶于乙醇，略溶于甲醇和乙腈，极难溶于水，熔点为205℃～208℃。
中国专利201410155591.x，公开了非布司他原料药在不同ph值缓冲液中的溶解性，如下表所示：
根据上表数据，当溶液ph值增加至8.0及以上时，100ml水性溶液中可以溶解非布司他的质量大于150mg。
由于非布司他在低ph值水溶液中溶解性较差，现有普通片剂生物利用度较低，大约为49％。
同时非布司他在发挥治疗作用的同时，不可避免的存在一定的副作用，据公开资料显示，非布司他引起的常见不良反应为肝功能异常，恶心，腹泻，头痛，皮疹等。
现有技术中尚没有同时解决提高片剂生物利用度并且降低不良反应的技术方案。
技术实现要素：
如上所述，非布司他原料药在低ph条件下水溶性较差，现有薄膜包衣片生物利用度低，并且存在一定的胃部不良反应。
为避免药物胃部不良反应，同时增加其水溶性，进而提高生物利用，发明人经过研究，将其制备成肠溶制剂。该制剂具体表现为一种含有非布司他的固体药物组合物，由主药非布司他，填充剂，碱化剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，肠溶材料组成，该组合物通过如下步骤进一步制备成肠溶制剂：
步骤一：取非布司他原料药粉碎，过200目筛，备用；
步骤二：取步骤一得到的非布司他原料，依次加入碱化剂，填充剂，崩解剂混合均匀；
步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；
步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂，润滑剂，混合均匀，为制剂中间体物料；
步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，包隔离层，包肠溶衣，为非布司他肠溶片剂；步骤六：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为非布司他肠溶胶囊；
其特征在于，所述碱化剂为枸橼酸钠，所述填充剂为微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，助流剂为微粉硅胶，润滑剂为硬脂酸镁，所述隔离层为普通胃溶型薄膜包衣剂欧巴代。
所述肠溶包衣剂以尤特奇l100d-55为主要成膜材料。
所述肠溶包衣材料为雅克宜，以素片片重计，肠溶包衣增重为20％-25％。
单位剂量非布司他含量为20mg，40mg，80mg。
所述含有非布司他的固体药物组合物，单位肠溶片剂处方组成如下：
所述含有非布司他的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶片剂：
步骤一：取非布司他原料药粉碎，过200目筛，备用；
步骤二：取步骤一得到的非布司他原料，依次加入碱化剂枸橼酸钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；
步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；
步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，以欧巴代包薄膜衣，为隔离层，以雅克宜水分散体包肠溶衣，得非布司他肠溶片剂。
所述含有非布司他的固体药物组合物，单位肠溶胶囊处方组成如下：
所述含有非布司他的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶胶囊：
步骤一：取非布司他原料药粉碎，过200目筛，备用；
步骤二：取步骤一得到的非布司他原料，依次加入碱化剂枸橼酸钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；
步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；
步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为非布司他肠溶胶囊剂。
通过如下实验进一步说明本发明专利申请。
针对非布司他原料药在低ph条件下水溶性较差，现有薄膜包衣片生物利用度低，并且存在一定的胃部不良反应的技术问题，现有技术并没有给出令人满意的答案。
发明人对此药物进行深入研究，发现现有普通胃溶型薄膜包衣片，由于胃液ph值较低，导致非布司他原料药水溶性差，制剂崩解后，无法完全溶解，并且崩解后形成的粒子，受胃排空的影响，由胃部持续进入到小肠部，导致药物达峰浓度较低，进而影响生物利用度较低。同时现有制剂存在一定的胃部不良反应，如恶心，呕吐，腹泻等。同样是由于制剂在胃中崩解导致其对胃部产生刺激所致。
为解决上述问题，发明人拟通过制备肠溶制剂的方式，避免药物在胃部崩解，使其在小肠部位崩解并释放。如此，一方面解决了其在胃部崩解导致的胃部不良反应，另一方面由于小肠液ph值较高，制剂崩解并溶出后，原料药在高ph值条件下直接溶解并吸收，有效提高了制剂的溶出度，达峰浓度和生物利用度，最后，为确保药物在小肠部位由于高ph值的原因而溶解，在制剂中加入碱化剂枸橼酸钠，确保非布司他溶出后的液体环境ph约为8.0。
试验证明，所得肠溶制剂在小肠部位崩解并溶出良好，并且稳定性良好，工艺简单，易于放大，适合工业化生产。
实验一：辅料相容性试验
将非布司他原料药；非布司他原料药分别与填充剂微晶纤维素，甘露醇，一水乳糖，碱化剂枸橼酸钠，碳酸氢钠，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，欧巴代普通胃溶型包衣粉，雅克宜肠溶包衣粉按重量比1:5，混合均匀，非布司他原料药与助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为a，b，c，d，e，f，g，h，i，j，k。
将上述样品分别置60℃，rh20％±5％；照度4500lx±500lx，rh20％±5％的强光条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测非布司他含量及有关物质。检测数据如下表所示。
表1非布司他原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，rh20％±5％)
表2非布司他原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500lx±500lx，rh20％±5％)
从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药非布司他在rh20％±5％条件下经过60℃高温和4500lx±500lx强光条件存储，与非布司他原料药相比，无明显变化。即非布司他与所选辅料相容性良好，可以在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂，并且微晶纤维素比一水乳糖更适合填充剂，枸橼酸钠比碳酸氢钠更适合做碱化剂。
实验二：处方筛选试验
根据经验设计如下处方组成：
制备工艺：
步骤一：取非布司他原料药粉碎，过200目筛，备用；
步骤二：取步骤一得到的非布司他原料，依次加入碱化剂枸橼酸钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；
步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；
步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，以欧巴代包薄膜衣，为隔离层，以雅克宜水分散体包肠溶衣，得非布司他肠溶片剂。
试验结果分析：
上述处方1-4片剂成形性较好，其中以处方3最佳，该处方制粒所得颗粒粒度均匀，流动性好，压片无松片，粘冲，涩冲现象发生，片剂硬度可达7kg以上。适合包衣操作。
上述处方1-4所得片芯，崩解后，溶液ph随枸橼酸钠的用量增多而增加，但是最后达到平台，以处方3中枸橼酸钠用量最少，同时ph较高。利于主药非布司他的溶解。
实验三：最终片剂处方和工艺确定
经过上述筛选，确定了一个规格(20mg)的非布司他片剂的处方及制备工艺，将此规格处方分别放大2倍和4倍，得到如下处方。
上述含有非布司他的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶片剂：
制备工艺：
步骤一：取非布司他原料药粉碎，过200目筛，备用；
步骤二：取步骤一得到的非布司他原料，依次加入碱化剂枸橼酸钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；
步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；
步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，以欧巴代包薄膜衣，为隔离层，以雅克宜水分散体包肠溶衣，得非布司他肠溶片剂。
实验四：最终胶囊剂处方和工艺确定
与肠溶片剂类似，得到了肠溶胶囊剂处方如下：
上述含有非布司他的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶胶囊：
制备工艺：
步骤一：取非布司他原料药粉碎，过200目筛，备用；
步骤二：取步骤一得到的非布司他原料，依次加入碱化剂枸橼酸钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；
步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；
步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，装入适宜型号肠溶胶囊壳中，为非布司他肠溶胶囊剂。
实验五：6个月加速稳定性实验
取上述3个规格片剂，胶囊剂(实施例1-6)及市售品瑞扬40mg(含包装，江苏恒瑞医药股份有限公司生产)七组样品分别编号a-g分别置40℃±2℃，75％±5％rh条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质(溶出度检测方法同实施例七)，得到相应数据，如下表所示：
表3实施例1-6与市售片剂样品稳定性比较
由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-6所述处方和工艺所制备的非布司他肠溶片剂和肠溶胶囊剂，在40℃±2℃，75％±5％rh加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.1％，总杂质均低于0.5％，溶出度合格；与之相对应，市售非布司他片剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至约0.35％，总杂质则超过4.0％。
基于如上分析，依本发明所述实施例1-6所述处方和工艺所制备的非布司他肠溶片剂和胶囊剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性略好于市售片剂，并且其完全符合药典关于肠溶制剂的质量要求，可以有效增加了制剂的溶出度，达峰浓度和生物利用度。即通过本发明的处方和工艺使非布司他片剂的稳定性得到了增强，制剂溶出度，达峰浓度和生物利用度得到了显著改善，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。
具体实施方式
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。
实施例120mg规格非布司他肠溶包衣片制备(单位：g)
处方：
上述含有非布司他的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶片剂：
制备工艺：
步骤一：取非布司他原料药粉碎，过200目筛，备用；
步骤二：取步骤一得到的非布司他原料，依次加入碱化剂枸橼酸钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；
步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；
步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，以欧巴代包薄膜衣，为隔离层，以雅克宜水分散体包肠溶衣，得非布司他肠溶片剂；
步骤六：取步骤五所得非布司他肠溶包衣片剂，以pvc/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。
实施例240mg规格非布司他肠溶包衣片制备(单位：g)
处方：
上述含有非布司他的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶片剂：
制备工艺：
步骤一：取非布司他原料药粉碎，过200目筛，备用；
步骤二：取步骤一得到的非布司他原料，依次加入碱化剂枸橼酸钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；
步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；
步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，以欧巴代包薄膜衣，为隔离层，以雅克宜水分散体包肠溶衣，得非布司他肠溶片剂；
步骤六：取步骤五所得非布司他肠溶包衣片剂，以pvc/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。
实施例380mg规格非布司他肠溶包衣片制备(单位：g)
处方：
上述含有非布司他的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶片剂：
制备工艺：
步骤一：取非布司他原料药粉碎，过200目筛，备用；
步骤二：取步骤一得到的非布司他原料，依次加入碱化剂枸橼酸钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；
步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；
步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，以欧巴代包薄膜衣，为隔离层，以雅克宜水分散体包肠溶衣，得非布司他肠溶片剂；
步骤六：取步骤五所得非布司他肠溶包衣片剂，以pvc/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。
实施例420mg规格非布司他肠溶胶囊制备(单位：g)
处方：
所述含有非布司他的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶胶囊：
步骤一：取非布司他原料药粉碎，过200目筛，备用；
步骤二：取步骤一得到的非布司他原料，依次加入碱化剂枸橼酸钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；
步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；
步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为非布司他肠溶胶囊剂；
步骤六：取步骤五所得非布司他肠溶胶囊剂，以pvc/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。
实施例540mg规格非布司他肠溶胶囊制备(单位：g)
处方：
所述含有非布司他的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶胶囊：
步骤一：取非布司他原料药粉碎，过200目筛，备用；
步骤二：取步骤一得到的非布司他原料，依次加入碱化剂枸橼酸钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；
步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；
步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为非布司他肠溶胶囊剂；
步骤六：取步骤五所得非布司他肠溶胶囊剂，以pvc/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。
实施例680mg规格非布司他肠溶胶囊制备(单位：g)
处方：
所述含有非布司他的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶胶囊：
步骤一：取非布司他原料药粉碎，过200目筛，备用；
步骤二：取步骤一得到的非布司他原料，依次加入碱化剂枸橼酸钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；
步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；
步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为非布司他肠溶胶囊剂。
步骤六：取步骤五所得非布司他肠溶胶囊剂，以pvc/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。
实施例7实施例1-6所得制剂与市售品溶出性质比较
分别取实施例1-6所得3个规格样品肠溶包衣片各6片，肠溶胶囊各6粒，市售品(瑞扬，40mg片剂)编号a～g，按照中国药典2015版四部溶出度与释放度测定法(附录0931第一法转蓝法)，采用肠溶制剂溶出度测定方法1，以盐酸溶液(9→1000ml)750ml为释放介质，溶出液温度为37±0.5℃，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟，取样检测，取样后，立即在酸液中加入预热至37℃的0.2mol/l磷酸钠溶液250ml(调节溶液ph为6.8)，继续操作，经45分钟时，取样检测，结果如下表所示：
表4三个不同规格非布司他肠溶包衣片剂，胶囊剂溶出度(％)考察(n＝6)
如上表数据可以看出，市售品普通薄膜包衣片，在正常胃酸环境中(ph约为1.0)，溶出度仅为约30％。其在胃部崩解之后，随着胃排空进入小肠后，方可吸收，如此的吸收过程，无疑会造成制剂达峰浓度降低，进而生物利用度低下，现有数据表明，普通薄膜包衣片的生物利用度仅为47％。其在胃部崩解，但是并不溶解，而是随着胃排空逐渐进入肠道，进而溶解并吸收，明显延长了吸收时间，拉长吸收过程，降低了药物最大血药浓度。而将非布司他制备成肠溶制剂之后，在胃部不崩解，在小肠部位由于碱性ph值的影响，完全崩解并释放药物，药物在碱性ph条件下，水溶性增强，完全溶出，虽然推迟了吸收时间，进而推迟达峰时间，但是明显增强了达峰浓度，即增加了最大血药浓度，从而显著增加了药物的生物利用度。