本发明涉及医药技术领域，具体涉及含有伊马替尼与植物多糖的组合物。
背景技术：
伊马替尼(imatinib，又称sti-571，cgp57148b)为苯氨嘧啶(phenylaminopyrimidine)衍生物，化学名为(4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-n-[4-甲基-3-{(4-(3-吡啶)2-嘧啶)}氨基]苯基)苯胺，药用其甲磺酸盐，其结构式如下所示。
伊马替尼是一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争性地与bcr-abl激酶上的atp结合位点结合，抑制其酪氨酸激酶活性，阻断激酶的自身磷酸化及底物磷酸化水平，从而特异性地抑制bcr-abl阳性细胞的增生并诱导其凋亡。伊马替尼获得fda批准的适应证包括慢性髓性白血病(cml)等血液系统肿瘤与胃肠道间质瘤(gist)等实体肿瘤，其中，伊马替尼在cml慢性期的一线治疗的应用尤其引人瞩目。大多数cml慢性期患者对伊马替尼有着显著的血液学和细胞遗传学缓解，但是随着病情的进展，细胞耐药现象逐渐显现，多数加速期和急变期患者对伊马替尼产生了继发性耐药，并且少数患者对该药具有原发耐药。一项由181例cml加速期患者参与的ⅱ期试验结果显示，在经过12个月的治疗后，约66％的加速期患者未达到完全血液学缓解(chr)，76％的患者未达到主要细胞遗传学缓解(mcyr)。另一项由229例cml急变期患者参与的ⅱ期试验结果则显示分别有84％和93％的急变期患者未达到mcyr和完全细胞遗传学缓解(ccyr)。总之，随着时间的推移及cml病情的进展，耐药现象和疾病复发率呈上升趋势，严重影响了伊马替尼的长期治疗效果(邵圣娟，李艳妮.靶向抗癌药伊马替尼耐药性的研究进展[j].中国新药与临床杂志，2013，32(07):512-520.)。此外，虽然伊马替尼的作用靶点的多种肿瘤的细胞中均有表达，而体外细胞试验、动物试验或早期临床试验显示，伊马替尼对乳腺癌(王齐敏，于香莉，吕丽，唐颖，冯晓海，王莉芬.靶向治疗药物的分子靶点蛋白在三阴性乳腺癌中的表达及临床意义[j].肿瘤学杂志，2014，20(09):710-714.)、前列腺癌(朱军，宋玉琴，孙忠实.肿瘤治疗合理用药专家圆桌会议纪要[j].中国医院用药评价与分析，2007(01):1-5.)、非小细胞肺癌(majeetal.vitamindanalogspotentiatetheantitumoreffectofimatinibmesylateinahumana549lungtumormodel.intjmolsci.2015；16(11):27191-207.)与卵巢癌(计峰.卵巢上皮癌规范化治疗后复发的临床早期诊断的循证医学研究[d].广西医科大学，2012.)等实体瘤也有潜在的抗肿瘤作用，然而由于风险-效益特征欠佳，伊马替尼对上述肿瘤的治疗应用开发均止步于细胞试验、动物试验或早期临床试验阶段
通过提高伊马替尼剂量或将其与常规的细胞毒性药物联合用药进而克服其耐药性问题的努力收效甚微，而且会升高发生不良反应的风险。因此，寻找其他具有协同抗肿瘤作用的组合，将有助于改善伊马替尼治疗cml与实体瘤的风险-效益特征，使患者从中实现最大的获益。
多糖是由10个以上的单糖通过糖苷键连接形成的含醛基或酮基的天然高分子聚合物，广泛存在于动物、植物、微生物中。而近年来的研究发现，多糖具有显著地抗肿瘤活性并且对人体的毒副作用相对较小，对多糖的生物活性研究在医学领域已经成为国内外专家学者研究的热点，现已应用于临床的有香菇多糖、猪苓多糖、灵芝多糖、云芝多糖、黄芪多糖等。
资料显示，多糖主要从2个方面发挥抗肿瘤作用：通过提高宿主免疫功能间接抑制或杀灭肿瘤细胞；通过诱导肿瘤细胞分化或凋亡、影响癌基因表达等发挥直接抗肿瘤作用。加强对多糖抗肿瘤活性的研究，明确多糖抗肿瘤作用机制对将多糖开发为肿瘤治疗药物或辅助治疗药物具有重要作用。目前研究发现的有抗肿瘤活性的多糖主要来自动物多糖、植物多糖、微生物多糖。
虞义建等人报道称，采用黄芪多糖注射液联合吉非替尼能显著降低肺癌患者ki-67及提高p53蛋白表达的效果显著。(虞义建，甘梅富.黄芪多糖注射液联合吉非替尼对肺癌患者组织p53及ki-67蛋白表达的影响[j].中国生化药物杂志，2016，36(03):143-145.)。吴军等人报道称，黄芪多糖s通过抑制p-akt信号通路增强了阿帕替尼抗胃癌sgc-7901细胞的作用(吴军，张俊玲，王婧，余俊先，曹邦伟.黄芪多糖通过抑制磷酸化蛋白激酶b表达增强阿帕替尼抗胃癌细胞作用的研究[j].中国医院用药评价与分析，2017，17(06):731-734.)。
现有技术中暂无采用伊马替尼与植物多糖的组合从而产生协同抗肿瘤作用的技术启示。
技术实现要素：
本发明的目的之一在于提供一种含有伊马替尼与植物的组合物，该组合物具有协同的抗肿瘤作用。
为了实现这一目的，本发明一方面提供了一种含有伊马替尼或其药学上可接受的盐与植物多糖的组合物，其特征在于，所述植物多糖是选自香菇多糖、猪苓多糖与葫芦多糖中的一种。
优选的，本发明所述的伊马替尼药学上可接受的盐是甲磺酸伊马替尼。
优选的，本发明所述组合物中伊马替尼与植物多糖的质量比在1：(0.1～10)之间。
优选的，本发明所述组合物中的植物多糖是分子量为47kda～310kda的香菇多糖。
优选的，本发明所述组合物中的植物多糖是分子量为4kda～360kda的猪苓多糖。
优选的，本发明所述组合物中的植物多糖是分子量为16kda～340kda的葫芦多糖。
本发明另一方面提供了包含如前所述含有植物多糖与伊马替尼的组合物的口服固体制剂，所述的口服固体制剂进一步含有稀释剂与润滑剂，并可采用本领域普通技术人员所熟知的制剂方法进行制备，具体的制备方法可参考但不限于崔福德主编的《药剂学》(第7版，人民卫生出版社出版)。
本发明所述的口服组合物的制剂的剂型优选为选自颗粒剂、胶囊剂与片剂中的一种。其中，本发明所述的颗粒剂的制备方法为将伊马替尼、植物多糖、稀释剂、润滑剂混合，即得到包含植物多糖与伊马替尼的颗粒剂。
本发明所述的胶囊剂的制备方法为将伊马替尼、植物多糖、稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，即得到包含植物多糖与伊马替尼的胶囊剂。
本发明所述的片剂的制备方法为将伊马替尼、植物多糖、稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，即得到包含植物多糖与伊马替尼的片剂。
本发明所述的稀释剂是选自预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种；其中，最优选预胶化淀粉。
本发明所述的润滑剂是选自硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、dl-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醇醚中的一种；其中，优选硬脂富马酸钠。
本发明所述的固体制剂中的植物多糖与伊马替尼的含量以及由此涉及的给药剂量可通过本领域普通技术人员所熟知的药理试验进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。
本发明另一方面提供了如前所述含有伊马替尼或其药学上可接受的盐与植物多糖在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
优选的，本发明所述的肿瘤是选自肺癌、肝癌与胃癌中的一种。
动物试验结果显示，以肿瘤重量抑制率(wir)为指标，本发明提供的含有甲磺酸伊马替尼与植物多糖的组合的对肝癌、胃癌与肺癌模型的抗肿瘤效果显著高于两者单独用药的效果之和，产生了协同的抗肿瘤效果。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完事的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
试验例1甲磺酸伊马替尼与植物多糖组合的抗肝癌作用
取192只二级雄性昆明种小鼠(体重18～22g，6～8周龄)，随机分为64组，包括一个模型组与63个如表1所示的试验组，每组3只，于动物的右侧腋窝下接种h22肝癌细胞(约2×106个)，制备荷瘤小鼠模型。接种24h后，模型组用生理盐水灌胃，试验组用如表1所示的药物灌胃，两组均每天给药1次，连续给药7天后天颈椎脱臼处死小鼠，取瘤组织，称质量，根据下式计算肿瘤重量抑制率(wir)，结果如表1所示。
表1甲磺酸伊马替尼(im)与植物多糖组合的抗肝癌作用
根据表1的数据，甲磺酸伊马替尼与植物多糖产生协同的抗肝癌作用的质量比范围如表2所示。
表2甲磺酸伊马替尼(im)与植物多糖产生协同抗肝癌作用的质量比范围
试验例2甲磺酸伊马替尼(im)与植物多糖组合的抗胃癌作用
取192只二级雄性昆明种小鼠(体重18～22g，6～8周龄)，随机分为64组，包括一个模型组与63个如表3所示的试验组，每组3只。各组小鼠均于右侧腋窝皮下接种1×106mfc细胞。接种24小时后，模型组用生理盐水灌胃，每天一次；试验组用表3所示的药物与剂型灌胃，每天一次。连续给药7天后处死所有小鼠，摘取瘤体，用电子天平称量肿瘤的重量。并采用下式计算各试验组肿瘤重量抑制率(wir)，结果如表3所示。
表3甲磺酸伊马替尼(im)与植物多糖组合的抗胃癌作用
根据表3的数据，甲磺酸伊马替尼与植物多糖产生协同的抗胃癌作用的质量比范围如表4所示。
表4甲磺酸伊马替尼(im)与植物多糖产生协同抗胃癌作用的质量比范围
试验例3甲磺酸伊马替尼(im)与植物多糖组合的抗肺癌作用
取192只二级雄性昆明种小鼠(体重18～22g，6～8周龄)，随机分为64组，包括一个模型组与63个如表5所示的试验组，每组3只。各组小鼠均于右侧腋窝皮下接种1×106lewis细胞。接种24小时后，模型组用生理盐水灌胃，每天一次；试验组用表5所示的药物与剂型灌胃，每天一次。连续给药7天后处死所有小鼠，摘取瘤体，用电子天平称量肿瘤的重量。并采用下式计算各试验组肿瘤重量抑制率(wir)，结果如表5所示。
表5甲磺酸伊马替尼(im)与植物多糖组合的抗肺癌作用
根据表5的数据，甲磺酸伊马替尼与植物多糖产生协同的抗肺癌作用的质量比范围如表6所示。
表6甲磺酸伊马替尼(im)与植物多糖产生协同抗肺癌作用的质量比范围
实施例1包含甲磺酸伊马替尼与香菇多糖的胶囊剂的制备
处方(依100粒计)
制备方法
取处方量的甲磺酸伊马替尼、香菇多糖、预胶化淀粉与硬脂富马酸钠，充分混合，灌装胶囊，分装，得100粒胶囊。
实施例2包含甲磺酸伊马替尼与猪苓多糖的胶囊剂的制备
处方(依100片计)
制备方法
取处方量的甲磺酸伊马替尼、猪苓多糖、预胶化淀粉与硬脂富马酸钠，充分混合，压成100片。
实施例3包含甲磺酸伊马替尼与葫芦多糖的胶囊剂的制备
处方
制备方法
取处方量的甲磺酸伊马替尼、葫芦多糖、预胶化淀粉与硬脂富马酸钠，充分混合，分装。