一种缬沙坦氨氯地平片剂及其制备方法与流程

本发明属于医药制备技术领域，尤其涉及一种缬沙坦氨氯地平片剂及其制备方法。

背景技术：

缬沙坦氨氯地平片(exforge)是瑞士诺华制药开发研制的全球第一个血管紧张素受体拮抗剂和钙离子通道阻滞剂(arb和ccb)的单片复方制剂。2007年1月，获得欧盟批准，6月获美国fda批准上市，2010年6月在中国上市，商品名为“倍博特”。

缬沙坦氨氯地平片涵盖氨氯地平和缬沙坦两种抗高血压的活性成分，适用于治疗轻、中度原发性高血压。其作用机制是互补的，以控制高血压患者的血压。氨氯地平：钙通道阻滞剂，防止钙离子跨膜内流入心肌细胞并平滑血管肌细胞，降低外周血管阻力，降低血压；缬沙坦：血管紧张素ii的拮抗剂，将血管紧张素i转化为血管紧张素ii并降解缓激肽。

中国专利cn101237859a公开了应用干法制粒技术，共混粉单层片或分别制粒双层片的配方技术，得到与自由组合生物等效的多规格复方制剂。

中国专利cn101507715b公开了应用湿法制粒技术，分别将缬沙坦与氨氯地平过筛，再分别加入赋形剂混合均匀，将混合均匀的粉末分别加入适当粘合剂和润湿剂，制得适当粒径颗粒，干燥。

中国专利cn103006649b公开了应用干法制粒工艺，同时采用等量递加混合及两次制粒技术。

中国专利cn103083319b公开了应用流化床制粒技术，将氨氯地平乙醇水溶液雾化喷散于含缬沙坦及药学上可接受辅料中，进行制备。

中国专利cn104840460b公开了湿法制粒技术，氨氯地平湿法制粒后再与缬沙坦混合。

现有技术主要采用两种工艺流程，湿法制粒技术和干法制粒技术，湿法制粒技术一定程度上会影响原料的稳定性，且工艺耗时长，增加生产成本。干法制粒技术分为共混粉单层片技术和分别制粒双层片技术，其中，共混单层片技术无法很好的解决缬沙坦对于氨氯地平片溶出的影响；双层片技术虽然解决了缬沙坦影响氨氯地平溶出的问题，但对于设备要求较高，不易实现。为此，如何保证总混物料的流动性和可压性又能解决缬沙坦对氨氯地平溶出的影响，同时能降低对生产设备的要求，易于生产放大是本领域工作人员亟待解决的问题。

技术实现要素：

本发明旨在一定程度上解决上述相关技术中的技术问题之一。因此，本发明的目的在于提出一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法，具有即保证了总混物料的流动性和可压性，又解决了缬沙坦对苯磺酸氨氯地平溶出的影响，且工艺相对简单，适用广泛，易于放大生产的优点。

一方面，本发明提供一种缬沙坦氨氯地平片剂，包括素片和薄膜包衣，所述素片包括主药和辅料，所述主药包括苯磺酸氨氯地平和缬沙坦，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，所述素片的处方组成，以重量份计：

优选地，所述素片的处方组成，以重量份计：

另一方面，本发明提供一种缬沙坦氨氯地平片剂的制备方法，所述制备方法为湿法制粒工艺，采用如下步骤制备：

(1)处方量缬沙坦、内加的填充剂、内加的崩解剂、内加的助流剂过筛混合；

(2)处方量粘合剂溶解于纯化水中，制成质量体积比为2％的溶液作为湿法制粒粘合剂；

(3)步骤“(1)”所得混粉置于湿法制粒机中，搅拌剪切状态下加入步骤“2”的粘合剂，湿法制粒；

(4)将步骤“(3)”所得湿颗粒50-60℃干燥，至lod不超过5％，整粒；

(5)苯磺酸氨氯地平、填充剂、崩解剂，过筛混合；

(6)将步骤“(5)”混粉加入到步骤4颗粒中，混合均匀；

(7)将过筛的助流剂以外加的方式加入步骤“(6)”混合物中，混合均匀；

(8)将过筛的润滑剂加入步骤“(7)”混合物中，混合均匀；

(9)根据目标片芯重量压片；

(10)使用包衣预混剂配制的包衣液进行包衣，包衣增重1-3％。

所述的填充剂，选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、无水磷酸氢钙中的一种或几种。

所述的崩解剂，选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

所述的粘合剂，选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉中的一种或几种。

所述的助流剂，选自硬脂酸镁、硬脂酸钙胶态二氧化硅中的一种或几种。

所述的润滑剂，选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅中的一种或几种。

优选地，所述填充剂为无水磷酸氢钙。

优选地，所述崩解剂为交联聚维酮。

优选地，所述粘合剂为羟丙甲纤维素。

优选地，所述助流剂为胶态二氧化硅。

优选地，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

本发明的有益效果是：

采用将比例较大且流动性可压性较差的缬沙坦制粒后，再与比例较小，几乎不影响总混物料的流动性和可压性的苯磺酸氨氯地平和外加辅料混合压片，即保证了总混物料的流动性和可压性，又解决了缬沙坦对苯磺酸氨氯地平溶出的影响，省去了将缬沙坦和苯磺酸氨氯地平分别制粒的步骤，工艺相对简单，易于放大生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1ph6.8缓冲液缬沙坦溶出曲线

图20.1n盐酸氨氯地平溶出曲线

具体实施方式：

实施例1：

片剂处方:

制备方法：

1.处方量缬沙坦、内加的无水磷酸氢钙、内加的交联聚维酮、内加的胶态二氧化硅过筛混合；

2.处方量羟丙甲纤维素溶解于适量纯化水中，制成质量体积比为2％的溶液作为湿法制粒粘合剂；

3.步骤“1”所得混粉置于湿法制粒机中，搅拌剪切状态下加入步骤“2”的粘合剂，湿法制粒，；

4.将步骤“3”所得湿颗粒50-60℃干燥，至lod不超过5％，整粒；

5.苯磺酸氨氯地平、无水磷酸氢钙(外加)、交联聚维酮(外加)过筛混合；

6.将步骤“5”混粉加入到步骤4颗粒中，混合均匀；

7.将过筛的胶态二氧化硅以外加的方式加入步骤“6”混合物中，混合均匀；

8.将过筛的硬脂酸镁加入步骤“7”混合物中，混合均匀；

9.根据目标片芯重量压片；

10.使用包衣预混剂配制的包衣液进行包衣。

实施例2

片剂处方同实施例1

制备方法：

1.处方量苯磺酸氨氯地平、无水磷酸氢钙(内加)、交联聚维酮(内加)、胶态二氧化硅(内加)过筛混合；

2.处方量羟丙甲纤维素溶解于适量纯化水中，制成浓度约为2％(w/v)的溶液作为湿法制粒粘合剂；

3.步骤“1”所得混粉置于湿法制粒机中，搅拌剪切状态下加入步骤“2”的粘合剂，湿法制粒；

4.将步骤“3”所得湿颗粒50-60℃烘箱干燥，至lod不超过5％，整粒；

5.缬沙坦、无水磷酸氢钙(外加)、交联聚维酮(外加)过筛混合；

6.将步骤“5”混粉加入到步骤4颗粒中，混合均匀；

7.将过筛的胶态二氧化硅(外加)加入步骤“6”混合物中，混合均匀；

8.将过筛的硬脂酸镁加入步骤“7”混合物中，混合均匀；

9.根据目标片芯重量压片；

10.使用包衣预混剂配制的包衣液进行包衣。

实施例3

片剂处方同实施例1

制备方法：

1.处方量缬沙坦、内加的无水磷酸氢钙、内加的交联聚维酮、内加的胶态二氧化硅过筛混合；

2.处方量羟丙甲纤维素溶解于适量纯化水中，制成质量体积比为2％的溶液作为湿法制粒粘合剂；

3.步骤“1”所得混粉置于湿法制粒机中，搅拌剪切状态下加入步骤“2”的粘合剂，湿法制粒，；

4.将步骤“3”所得湿颗粒流化床干燥，至lod不超过5％，整粒；

5.苯磺酸氨氯地平、外加的无水磷酸氢钙、外加的交联聚维酮过筛混合；

6.将步骤“5”混粉加入到步骤4颗粒中，混合均匀；

7.将过筛的胶态二氧化硅以外加的方式加入步骤“6”混合物中，混合均匀；

8.将过筛的硬脂酸镁加入步骤“7”混合物中，混合均匀；

9.根据目标片芯重量压片；

10.使用包衣预混剂配制的包衣液进行包衣。

实施例4

片剂处方同实施例1

制备方法：

1.处方量缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、内加的无水磷酸氢钙、内加的交联聚维酮、内加的胶态二氧化硅过筛混合；

2.处方量羟丙甲纤维素溶解于适量纯化水中，制成质量体积比为2％的溶液作为湿法制粒粘合剂；

3.步骤“1”所得混粉置于湿法制粒机中，搅拌剪切状态下加入步骤“2”的粘合剂，湿法制粒；

4.将步骤“3”所得湿颗粒50-60℃干燥，至lod不超过5％；

5.外加的无水磷酸氢钙、外加的交联聚维酮过筛混合；

6.将步骤“5”混粉加入到步骤4颗粒中，混合均匀；

7.将过筛的胶态二氧化硅以外加的方式加入步骤“6”混合物中，混合均匀；

8.将过筛的硬脂酸镁加入步骤“7”混合物中，混合均匀；

9.根据目标片芯重量压片；

10.使用包衣预混剂配制的包衣液进行包衣。

实施例5

将按照实施例1、实施例2、实施例3、实施例4制备的片剂分别检测片重差异、有关物质、含量、溶出度。实施例2片重差异较大，原因为缬沙坦未制粒，流动性较差。实施例1和实施例3采用了不同的干燥方式，均能得到合格的片剂。结果如下表：

将按照实施例1、实施例3、实施例4制备的片剂进行缬沙坦以及氨氯地平溶出曲线测定。实施例4采用两种原料混合制粒的方式制备，导致缬沙坦影响苯磺酸氨氯地平在0.1n盐酸中的溶出速度。ph6.8缬沙坦溶出曲线测定，见图1；0.1n盐酸氨氯地平溶出曲线测定，见图2。

实施例6

片剂处方：

制备方法同实施例1

制备片剂结果与实施例1无明显差异。

实施例7

片剂处方：

制备方法同实施1

制备片剂结果与实施例1无明显差异。

实施例8

片剂处方：

制备方法同实施1

制备片剂结果与实施例1无明显差异。

实施例9

片剂处方：

制备方法同实施1

制备结果与实施例1相比，崩解时限和溶出速度略慢，混粉流动性略差，制粒过程中成粒性较差。

实施例10

片剂处方：

制备方法同实施1

制备片剂结果与实施例1相比，总混物料可压性略差，溶出速度略慢。

实施例11

片剂处方：

制备方法同实施1

制备片剂结果与实施例1相比，崩解时限和溶出速度略慢，混粉流动性略差，制粒过程中成粒性略差。

以上对本发明所提供的一种缬沙坦氨氯地平片剂及其制备方法进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。