一种环维黄杨星D纳米制剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，特别是涉及一种环维黄杨星d纳米制剂及其制备方法。

背景技术：

环维黄杨星d(分子式为c26h46n2o，分子量为402.36，结构式见图1)是一种生物碱，从黄杨科植物小叶黄杨及其同属植物中提取精制所得，临床证明可有效治疗心律失常、心绞痛、冠心病和心力衰竭等心血管疾病，其毒性较低，具有广阔的应用前景。

环维黄杨星d为无色针状结晶，熔点为219～222℃，在氯仿中易溶，在甲醇或乙醇中溶解，在丙酮中略溶，在水中的溶解度只有0.06mg/ml，限制了其在临床上的应用。随着心血管疾病患者数量的迅速增加，具备服用与携带方便、顺应性强等特点的剂型，在新药开发或患者的使用中成为首选。

纳米混悬作为一种新的给药剂型，是改善水溶性差的药物的最有效方法之一。纳米混悬液是将原料药以纳米尺寸形式分散在含有稳定剂的介质中，由于药物的比表面积增加，使它们处于热力学和动力学不稳定而趋于聚集，因此，向纳米悬浮液中添加稳定剂可以通过静电排斥或空间稳定抑止粒子聚集。但稳定剂的选择很有挑战性，筛选过程复杂且会出现筛选种类有限的现象。

目前，纳米混悬液中常用的空间稳定剂有羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和泊洛沙姆系列，静电稳定剂包括吐温80、多库酯钠和十二烷基硫酸钠等，通常复配使用。但是，如何为某种药物选择最佳复配稳定剂的问题依然存在，对如何选择合适的稳定剂(以及稳定剂的量)缺乏系统的了解意味着研究人员和制药行业仍然使用试错法，所以纳米混悬液的稳定性问题仍是一项艰巨的工作。

技术实现要素：

本发明目的就在于克服上述现有技术的缺陷，在同一分子内组合化学官能团以实现空间和静电稳定化，提供一种显著提高混悬液稳定性，减少稳定剂用量，提高稳定剂与药物相容性，增加药物的溶解性和溶出速率，进而会提高体内生物利用度的环维黄杨星d纳米制剂。

本发明的另一目的是提供上述环维黄杨星d纳米制剂的制备方法。

为实现上述发明目的所采取的技术方案为：

一种环维黄杨星d纳米制剂，其特征在于该纳米制剂包括原料药环维黄杨星d和适量稳定剂组合体系，其中所述稳定剂组合体系是由超级崩解剂和稳定剂组成。

该环维黄杨星d纳米制剂的载药量为1％～85％。

该环维黄杨星d纳米制剂中，稳定剂组合体系用量为1％～30％。

所述稳定剂组合体系中超级崩解剂和稳定剂的质量比为5:1～10。

所述超级崩解剂为微晶纤维素、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙和低取代羟丙纤维素中的任意一种或多种。

所述超级崩解剂为海藻酸钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙中的任意一种或多种。

所述稳定剂为羟丙基甲基纤维素、环糊精类、聚维酮类、糖醇类、吐温类表面活性剂、聚乙二醇类表面活性剂和聚乙二醇类表面活性剂中的任意一种或多种。

上述环维黄杨星d纳米制剂的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：

1)将环维黄杨星d和适量稳定剂组合体系分散于介质中，搅拌均匀得到粗混悬液；

2)将所得粗混悬液置于纳米研磨的研磨室中，以1000rpm～3000rpm速度研磨30min～120min，制得环维黄杨星d纳米混悬液；

3)将环维黄杨星d纳米混悬液进行固化干燥，得到环维黄杨星d纳米粒。

所述介质为纯化水。

所制备的环维黄杨星d纳米粒进一步制备成片剂、胶囊剂。

超级崩解剂是一种含有纤维素链和离子结构的聚合物，可以同时提供静电排斥和空间稳定，其具有强大的吸水膨胀性和毛细管作用，可以促进制剂快速润湿而瓦解，使有效成分加速溶出。

本发明将包含纤维素链和带电基团的超级崩解剂与其它稳定剂配伍组合，1)充分发挥超级崩解剂的结构优势，利用其优异的吸水膨胀能力，促进稳定剂结合或吸附到药物微粒表面，通过提供空间阻力或静电斥力来阻止纳米粒子的聚集，增加药物纳米系统的稳定性；同时其良好的亲水性，增加了稳定剂与药物的亲和力，使稳定剂与药物之间具有良好的相容性；2)利用超级崩解剂的纤维素链，提供空间稳定，阻止纳米粒子成核和离子结构，提供静电排斥，抑止纳米粒子成核速度；3)充分发挥了稳定剂间的协同作用，减少稳定剂的用量，在保证制剂稳定性的同时提高了载药量，避免了阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠等引起的毒副作用。

通过本发明制备的环维黄杨星d纳米混悬剂的粒径小，分布窄，稳定性好，且能显著增加药物的溶解性(环维黄杨星d溶出度增加了5～30倍)和溶出速率，进而会提高体内生物利用度。

本发明中的环维黄杨星d纳米混悬液可通过干燥技术进一步固化，有效提高了贮藏及运输过程中的稳定性，保持纳米混悬液原有的良好性质。所制备的环维黄杨星d纳米制剂，其载药量为1％～85％，粒径为20～300nm。

通过本发明制备的环维黄杨星d纳米混悬剂，通过原子力显微镜、x-射线光电子能谱、傅里叶红外光谱、热重-差示扫描量热仪、核磁等表征方法，表征了良好的分子水平的混溶性和较强的结合能是环维黄杨星d纳米混悬液具有良好稳定性的关键，如表1所示。

表1不同纳米悬浮液的粒度(ps)，多分散指数(pi)和zeta电位(zp)。

附图说明

图1为环维黄杨星d的分子结构图；

图2为环维黄杨星d的溶出度曲线图；

图3为本发明优选超级崩解剂交联羧甲基纤维素钠的3d结构；

图4为本发明环维黄杨星d纳米粒的原子力显微镜图；

图5为本发明环维黄杨星d纳米粒的x射线光电子能谱图；

图6本发明环维黄杨星d纳米粒的热重-差示扫描量热图；

图7为本发明环维黄杨星d纳米粒的傅里叶红外光谱图；

图8为本发明环维黄杨星d纳米粒的核磁图。

具体实施方式

下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

实施例1

环维黄杨星d纳米混悬液的制备并通过冷冻干燥法对其进行固化处方组成：

制备方法：

按上述配比，在室温条件下，将交联羧甲基纤维素钠和酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯溶于水中，置于磁力搅拌器上混匀，并将环维黄杨星d加入上述混合物中，混合均匀，将得到的粗混悬液全部移入湿磨机中，调节研磨机转速为2000rpm，通过外部循环冷凝水控温(<35℃)条件下研磨，得到环维黄杨星d纳米混悬液，粒径为22.4±0.7nm。

将制备的环维黄杨星d纳米混悬液分装在玻璃蒸发皿，置-80℃超低温冰箱中预冻，然后放入冷冻干燥机中并调节温度为-45℃，真空度为3～6pa，即得环维黄杨星d纳米粒。

实施例2

环维黄杨星d纳米混悬液的制备并通过喷雾干燥法对其进行固化处方组成：

制备方法：

按上述配比，在室温条件下，将交联羧甲基纤维素钠和羟丙基倍他环糊精溶于水中，置于磁力搅拌器上混匀，并将环维黄杨星d加入上述混合物中，混合均匀，将得到的粗混悬液全部移入湿磨机中，调节研磨机转速为2500rpm，通过外部循环冷凝水控温(<35℃)条件下研磨，得到环维黄杨星d纳米混悬液，粒径为58.6±2.3nm。

调节喷雾干燥参数:进样速度(8ml/min)、进风温度(150℃)、风机转速(2200rpm)、雾化压力(1.8mpa)，对制备的环维黄杨星d纳米混悬液进行喷雾干燥处理，即得环维黄杨星d纳米粒。

实施例3

环维黄杨星d纳米混悬液的制备并通过冷冻干燥法对其进行固化处方组成：

制备方法：

按上述配比，在室温条件下，将交联羧甲基纤维素钠和羟丙基倍他环糊精剂溶于水中，置于磁力搅拌器上混匀，并将环维黄杨星d加入上述混合物中，混合均匀，将得到的粗混悬液全部移入湿磨机中，调节研磨机转速为3500rpm，通过外部循环冷凝水控温(<35℃)条件下研磨，得到环维黄杨星d纳米混悬液，粒径为49.6±2.3nm。

将制备的环维黄杨星d纳米混悬液分装在玻璃蒸发皿，置-80℃超低温冰箱中预冻，然后放入冷冻干燥机中并调节温度为-45℃，真空度为3～6pa，即得环维黄杨星d纳米粒。

实施例4

环维黄杨星d纳米混悬液的制备并通过喷雾干燥法对其进行固化处方组成：

制备方法：

按上述配比，在室温条件下，将交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮两种稳定剂溶于水中，置于磁力搅拌器上混匀，并将环维黄杨星d加入上述混合物中，混合均匀，将得到的粗混悬液全部移入湿磨机中，调节研磨机转速为3000rpm，通过外部循环冷凝水控温(<35℃)条件下研磨，得到环维黄杨星d纳米混悬液，粒径为23.4±1.2nm。

调节喷雾干燥参数:进样速度(8ml/min)、进风温度(150℃)、风机转速(2200rpm)、雾化压力(1.8mpa)，对制备的环维黄杨星d纳米混悬液进行喷雾干燥处理，即得环维黄杨星d纳米粒。

实施例5

环维黄杨星d纳米混悬液的制备并通过冷冻干燥法对其进行固化处方组成：

制备方法：

按上述配比，在室温条件下，将交联羧甲基纤维素钠和羟丙基倍他环糊精剂溶于水中，置于磁力搅拌器上混匀，并将环维黄杨星d加入上述混合物中，混合均匀，将得到的粗混悬液全部移入湿磨机中，调节研磨机转速为3500rpm，通过外部循环冷凝水控温(<35℃)条件下研磨，得到环维黄杨星d纳米混悬液，粒径为49.6±2.3nm。

将制备的环维黄杨星d纳米混悬液分装在玻璃蒸发皿，置-80℃超低温冰箱中预冻，然后放入冷冻干燥机中并调节温度为-45℃，真空度为3～6pa，即得环维黄杨星d纳米粒。

实施例6

环维黄杨星d纳米混悬液的制备并通过冷冻干燥法对其进行固化处方组成：

制备方法：

按上述配比，在室温条件下，将交联羧甲基纤维素钠和羟丙基倍他环糊精剂溶于水中，置于磁力搅拌器上混匀，并将环维黄杨星d加入上述混合物中，混合均匀，将得到的粗混悬液全部移入湿磨机中，调节研磨机转速为3500rpm，通过外部循环冷凝水控温(<35℃)条件下研磨，得到环维黄杨星d纳米混悬液，粒径为49.6±2.3nm。

将制备的环维黄杨星d纳米混悬液分装在玻璃蒸发皿，置-80℃超低温冰箱中预冻，然后放入冷冻干燥机中并调节温度为-45℃，真空度为3～6pa，即得环维黄杨星d纳米粒。

实施例7

环维黄杨星d纳米混悬液的制备并通过喷雾干燥法对其进行固化处方组成：

制备方法：

按上述配比，在室温条件下，将交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮两种稳定剂溶于水中，置于磁力搅拌器上混匀，并将环维黄杨星d加入上述混合物中，混合均匀，将得到的粗混悬液全部移入湿磨机中，调节研磨机转速为3000rpm，通过外部循环冷凝水控温(<35℃)条件下研磨，得到环维黄杨星d纳米混悬液，粒径为23.4±1.2nm。

调节喷雾干燥参数:进样速度(8ml/min)、进风温度(150℃)、风机转速(2200rpm)、雾化压力(1.8mpa)，对制备的环维黄杨星d纳米混悬液进行喷雾干燥处理，即得环维黄杨星d纳米粒。