本发明涉及医药制备技术领域，更具体地说，它涉及吡咯酮化合物的制备方法。
背景技术：
二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物，如cn101381371、us20100210856al公开的6-氨基-4-(2,4二甲氧苯基)-4-氢[1,2]二硫杂环戊烯[4,3-b]-吡咯酮-甲酸乙酯(以下简称zl004)，由母核结构1,2一二硫杂环戊烯[4,3-b]吡咯-5-(4h)-酮环修饰改造而成的化合物，由上海医药工业研究院化学制药部王国平研究员合成，此类结构化合物己有专利报道，具有抗菌、抗肿瘤活性等特点，如webster等(wo2003/080624)、stachel等(helveticachimicaacta2002，85，4453)、陈庚辉等(cn1642599a)、川田修司等(jp63-284181,jpll-279179)、webster等(us6020360,w099/12543)、godfrey&dell(gb2170498)、郭迎平等(cn101522688a)的报导。zl004结构如下所示，除抗癌、抑菌作用外，还有升高白细胞的作用，具有广阔的临床应用前景。
其难溶性使其无法以分子状态透过生物膜，分散于水溶性的循环系统，作用于生物靶细胞。宏观上，增加了口服、粘膜途径、注射途径给药的难度，前期实验也证实其特殊物理性质限制药效的充分发挥，只有通过自身结构的修饰或是制剂方面的优化，作用于靶向细胞效率，提高生物利用度。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供吡咯酮化合物的制备方法，可解决二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物难以给药的技术问题。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：吡咯酮化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)先将助悬剂和润湿剂加入至注射用水中，溶解或者溶胀；
(2)将步骤(1)配制的溶液与二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物加入至球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入研磨珠，以15％-60％的介质填充率，以600-650rpm的转速研磨至预定粒径；
(3)研磨完成后，继续加入所述助悬剂和所述润湿剂，在摇床上以2000rpm的转速，在4-6℃的温度下，摇动1-3h；
(4)加入渗透压调节剂调节至等渗，用调节ph调节剂调节ph值至6～7，继续摇床以2000rpm的转速，在4-6℃的温度下，摇动0.5-1h。
进一步地，所述助悬剂选自羧甲基纤维素或其钠盐、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、十八醇、海藻酸钠、聚乙二醇4000中的一种或一种以上。
进一步地，所述润湿剂选自滑石粉、硬脂酸镁或十二烷基硫酸镁的一种或几种。
进一步地，步骤(2)中研磨研磨时间为40-150min。
进一步地，步骤(2)中预定粒径为150-200nm。
进一步地，步骤(2)中研磨温度为0-10℃。
进一步地，步骤(4)中ph调节剂选自磷酸钠、磷酸钾或柠檬酸钠中的一种或几种。
进一步地，步骤(4)中所述渗透压调节剂选自葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖或氯化钠中的一种或几种。
综上所述，本发明具有以下有益效果：通过将二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物制成纳米悬浮液，具有如下优点：提高药物溶解度和溶出速率；与黏膜组织有好的粘附性；载量高，降低给药体积，增加生物安全性；制备工艺简单，适用于大生产等。另外，采用球磨法，无需有机溶剂，获得更好的分散效果。在研磨时，将温度降低，防止颗粒间摩擦生热，也可一定程度上减少研磨珠的磨损及微粒脱落；通过摇床进一步摇匀保持纳米颗粒更高的分散稳定性。
具体实施方式
实施例1：
一种吡咯酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)先将30mg助悬剂和10mg润湿剂缓慢加入至4ml注射用水中，溶解或者溶胀；
(2)将步骤(1)配制的溶液与200mg二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物加入至球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入研磨珠，以15％的介质填充率，以600rpm的转速，研磨40min，研磨至150nm，研磨时将温度保持在0℃；
(3)研磨完成后，继续加入20mg所述助悬剂和10mg所述润湿剂，在摇床上以2000rpm的转速，在4℃的温度下，摇晃1h；
(4)加入渗透压调节剂调节至等渗，用调节ph调节剂调节ph值至6，继续摇床以2000rpm的转速，在4℃的温度下，摇动0.5h；
(5)将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及zeta电位，体积平均粒径为623.2nm，zeta电位为-19.8mv。
其中，助悬剂为羧甲基纤维素或其钠盐，在其他实施例中，还可以是乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、十八醇、海藻酸钠、聚乙二醇4000中的一种或一种以上。润湿剂为滑石粉，在其他实施例中，还可以是硬脂酸镁或十二烷基硫酸镁的一种或几种。渗透压调节剂为葡萄糖，在其他实施例中，还可以是甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖或氯化钠中的一种或几种。ph调节剂为磷酸钠，在其他实施例中，还可以是磷酸钾或柠檬酸钠中的一种或几种。通过将二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物制成纳米悬浮液，具有如下优点：提高药物溶解度和溶出速率；与黏膜组织有好的粘附性；载量高，降低给药体积，增加生物安全性；制备工艺简单，适用于大生产等。另外，采用球磨法，无需有机溶剂，获得更好的分散效果。在研磨时，将温度降低，防止颗粒间摩擦生热，也可一定程度上减少研磨珠的磨损及微粒脱落；通过摇床进一步摇匀保持纳米颗粒更高的分散稳定性。
实施例2：
一种吡咯酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)先将30mg助悬剂和10mg润湿剂缓慢加入至4ml注射用水中，溶解或者溶胀；
(2)将步骤(1)配制的溶液与200mg二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物加入至球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入研磨珠，以20％的介质填充率，以610rpm的转速，研磨60min，研磨至160nm，研磨时将温度保持在2℃；
(3)研磨完成后，继续加入20mg所述助悬剂和10mg所述润湿剂，在摇床上以2000rpm的转速，在5℃的温度下，摇晃2h；
(4)加入渗透压调节剂调节至等渗，用调节ph调节剂调节ph值至6～7，继续摇床以2000rpm的转速，在5℃的温度下，摇动0.75h；
(5)将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及zeta电位，体积平均粒径为626.3nm，zeta电位为-20.3mv。
其中，助悬剂为乙基纤维素，在其他实施例中，还可以是羧甲基纤维素或其钠盐、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、十八醇、海藻酸钠、聚乙二醇4000中的一种或一种以上。润湿剂为硬脂酸镁，在其他实施例中，还可以是滑石粉、或十二烷基硫酸镁的一种或几种。渗透压调节剂为甘露醇，在其他实施例中，还可以是葡萄糖、木糖醇、山梨醇、乳糖或氯化钠中的一种或几种。ph调节剂为磷酸钾，在其他实施例中，还可以是磷酸钠、或柠檬酸钠中的一种或几种。通过将二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物制成纳米悬浮液，具有如下优点：提高药物溶解度和溶出速率；与黏膜组织有好的粘附性；载量高，降低给药体积，增加生物安全性；制备工艺简单，适用于大生产等。另外，采用球磨法，无需有机溶剂，获得更好的分散效果。在研磨时，将温度降低，防止颗粒间摩擦生热，也可一定程度上减少研磨珠的磨损及微粒脱落；通过摇床进一步摇匀保持纳米颗粒更高的分散稳定性。
实施例3：
一种吡咯酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)先将30mg助悬剂和10mg润湿剂缓慢加入至注射用水中，溶解或者溶胀；
(2)将步骤(1)配制的溶液与200mg二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物加入至球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入研磨珠，以30％的介质填充率，以620rpm的转速，研磨80min，研磨至170nm，研磨时将温度保持在6℃；
(3)研磨完成后，继续加入所述20mg助悬剂和10mg所述润湿剂，在摇床上以2000rpm的转速，在5℃的温度下，摇晃1h；
(4)加入渗透压调节剂调节至等渗，用调节ph调节剂调节ph值至7，继续摇床以2000rpm的转速，在5℃的温度下，摇动1h；
(5)将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及zeta电位，体积平均粒径为631.1nm，zeta电位为-18.9mv。
其中，助悬剂为羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素，在其他实施例中，还可以是羧甲基纤维素或其钠盐、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、十八醇、海藻酸钠、聚乙二醇4000中的一种或一种以上。润湿剂为十二烷基硫酸镁，在其他实施例中，还可以是滑石粉、硬脂酸镁或的一种或几种。渗透压调节剂为木糖醇，在其他实施例中，还可以是葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖或氯化钠中的一种或几种。ph调节剂为柠檬酸钠，在其他实施例中，还可以是磷酸钠、磷酸钾或中的一种或几种。通过将二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物制成纳米悬浮液，具有如下优点：提高药物溶解度和溶出速率；与黏膜组织有好的粘附性；载量高，降低给药体积，增加生物安全性；制备工艺简单，适用于大生产等。另外，采用球磨法，无需有机溶剂，获得更好的分散效果。在研磨时，将温度降低，防止颗粒间摩擦生热，也可一定程度上减少研磨珠的磨损及微粒脱落；通过摇床进一步摇匀保持纳米颗粒更高的分散稳定性。
实施例4：
一种吡咯酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)先将30mg助悬剂和10mg润湿剂缓慢加入至4ml注射用水中，溶解或者溶胀；
(2)将步骤(1)配制的溶液与二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物加入至球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入研磨珠，以37.5％的介质填充率，以625rpm的转速，研磨95min，研磨至175nm，研磨时将温度保持在5℃；
(3)研磨完成后，继续加入20mg所述助悬剂和10mg所述润湿剂，在摇床上以2000rpm的转速，在5℃的温度下，摇晃2h；
(4)加入渗透压调节剂调节至等渗，用调节ph调节剂调节ph值至6.5，继续摇床以2000rpm的转速，在5℃的温度下，摇动0.75h；
(5)将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及zeta电位，体积平均粒径为626.3nm，zeta电位为-18.2mv。
其中，助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮，在其他实施例中，还可以是羧甲基纤维素或其钠盐、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甘油、十八醇、海藻酸钠、聚乙二醇4000中的一种或一种以上。润湿剂为滑石粉，在其他实施例中，还可以是硬脂酸镁或十二烷基硫酸镁的一种或几种。渗透压调节剂为乳糖，在其他实施例中，还可以是葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、或氯化钠中的一种或几种。ph调节剂为磷酸钠，在其他实施例中，还可以是磷酸钾或柠檬酸钠中的一种或几种。通过将二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物制成纳米悬浮液，具有如下优点：提高药物溶解度和溶出速率；与黏膜组织有好的粘附性；载量高，降低给药体积，增加生物安全性；制备工艺简单，适用于大生产等。另外，采用球磨法，无需有机溶剂，获得更好的分散效果。在研磨时，将温度降低，防止颗粒间摩擦生热，也可一定程度上减少研磨珠的磨损及微粒脱落；通过摇床进一步摇匀保持纳米颗粒更高的分散稳定性。
实施例5：
一种吡咯酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)先将30mg助悬剂和10mg润湿剂缓慢加入至4ml注射用水中，溶解或者溶胀；
(2)将步骤(1)配制的溶液与二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物加入至球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入研磨珠，以50％的介质填充率，以640rpm的转速，研磨130min，研磨至180nm，研磨时将温度保持在8℃；
(3)研磨完成后，继续加入所述20mg助悬剂和10mg所述润湿剂，在摇床上以2000rpm的转速，在6℃的温度下，摇晃3h；
(4)加入渗透压调节剂调节至等渗，用调节ph调节剂调节ph值至6，继续摇床以2000rpm的转速，在5℃的温度下，摇动1h；
(5)将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及zeta电位，体积平均粒径为622.7nm，zeta电位为-21.9mv。
其中，助悬剂为羧甲基纤维素或其钠盐，在其他实施例中，还可以是乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、十八醇、海藻酸钠、聚乙二醇4000中的一种或一种以上。润湿剂为滑石粉，在其他实施例中，还可以是硬脂酸镁或十二烷基硫酸镁的一种或几种。渗透压调节剂为葡萄糖，在其他实施例中，还可以是甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖或氯化钠中的一种或几种。ph调节剂为磷酸钠，在其他实施例中，还可以是磷酸钾或柠檬酸钠中的一种或几种。通过将二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物制成纳米悬浮液，具有如下优点：提高药物溶解度和溶出速率；与黏膜组织有好的粘附性；载量高，降低给药体积，增加生物安全性；制备工艺简单，适用于大生产等。另外，采用球磨法，无需有机溶剂，获得更好的分散效果。在研磨时，将温度降低，防止颗粒间摩擦生热，也可一定程度上减少研磨珠的磨损及微粒脱落；通过摇床进一步摇匀保持纳米颗粒更高的分散稳定性。
实施例6：
一种吡咯酮化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)先将30mg助悬剂和10mg润湿剂缓慢加入至4ml注射用水中，溶解或者溶胀；
(2)将步骤(1)配制的溶液与二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物加入至球磨机中，混匀，形成研磨物料混合物，加入研磨珠，以60％的介质填充率，以650rpm的转速，研磨150min，研磨至200nm，研磨时将温度保持在10℃；
(3)研磨完成后，继续加入所述20mg助悬剂和10mg所述润湿剂，在摇床上以2000rpm的转速，在6℃的温度下，摇晃3h；
(4)加入渗透压调节剂调节至等渗，用调节ph调节剂调节ph值至7，继续摇床以2000rpm的转速，在6℃的温度下，摇动1h；
(5)将制备得到的混悬剂适当稀释后测定粒径及zeta电位，体积平均粒径为625.9nm，zeta电位为-20.4mv。
其中，助悬剂为羧甲基纤维素或其钠盐，在其他实施例中，还可以是乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、十八醇、海藻酸钠、聚乙二醇4000中的一种或一种以上。润湿剂为滑石粉，在其他实施例中，还可以是硬脂酸镁或十二烷基硫酸镁的一种或几种。渗透压调节剂为葡萄糖，在其他实施例中，还可以是甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖或氯化钠中的一种或几种。ph调节剂为磷酸钠，在其他实施例中，还可以是磷酸钾或柠檬酸钠中的一种或几种。通过将二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物制成纳米悬浮液，具有如下优点：提高药物溶解度和溶出速率；与黏膜组织有好的粘附性；载量高，降低给药体积，增加生物安全性；制备工艺简单，适用于大生产等。另外，采用球磨法，无需有机溶剂，获得更好的分散效果。在研磨时，将温度降低，防止颗粒间摩擦生热，也可一定程度上减少研磨珠的磨损及微粒脱落；通过摇床进一步摇匀保持纳米颗粒更高的分散稳定性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。