本发明涉及一种复方磺胺间甲氧嘧啶微囊制剂及其制备方法。
背景技术：
磺胺间甲氧嘧啶(sulfamonomethoxine，smm)是一种应用及其广泛的磺胺药，具有抗菌谱广、性质稳定、价格廉价及有多种制剂可供选择的优点。它可干扰细菌叶酸的合成而影响其生长繁殖，从而抑制大多数革兰氏阳性菌和某些阴性菌，预防和控制猪弓形体、大肠杆菌、巴氏杆菌、链球菌、副猪嗜血杆菌、附红细胞体、放线杆菌等引起的全身性感染具有良好的效果。具有双重药理作用既能抗菌，又能抗原虫，对猪球虫、弓形体敏感。虽然近年来抗菌素飞速发展，磺胺类药物不但没有被淘汰，且在抗微生物中仍占有重要的地位，尤其是抗菌增效剂出现后，与抗菌增效剂联合使用，使磺胺间甲氧嘧啶的抗菌活性和疗效大大增强，甚至从抑菌剂变成杀菌剂。其中磺胺间甲氧嘧啶的抗菌作用和预防细菌感染效能在磺胺类药物中最强。吸收良好，血浓度高，维持作用时间近24小时，血浆蛋白结合率高，乙酰化率很低，因而在体液中有效浓度持续时间最好的一种有效剂，毒性低，不易引起结晶尿和血尿。对养殖场发生全身或局部细菌感染时，其效果良好，可用于各种敏感菌引起的呼吸道、消化道、泌尿道感染及球虫病、弓形虫病、附红细胞体病等，解决了不少养殖场生产中存在的问题。
甲氧苄啶(tmp)属抑菌剂，为亲脂性弱碱，化学结构属乙胺嘧啶类。其对大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属均具有抗菌活性，对肺炎链球菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌的抗菌作用不明显，对铜绿假单胞菌无作用。tmp作用机制为干扰细菌的叶酸代谢。主要为选择性抑制细菌的二氢叶酸还原酶的活性，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸，而合成叶酸是核酸生物合成的主要组成部分，因此本品阻止了细菌核酸和蛋白质的合成，从而抑制细菌的生长繁殖，且tmp与细菌的二氢叶酸还原酶的结合较之对哺乳类动物酶的结合紧密5万～6万倍。tmp与磺胺药合用可使细菌的叶酸合成代谢遭到双重阻断，有协同作用，使磺胺药抗菌活性增强，并可使抑菌作用转为杀菌作用，减少耐药菌株产生。
传统的制剂方法采用有机溶剂加热溶解后调节ph值，有机溶剂多用丙二醇或聚乙二醇400及吡咯烷酮等单一或混合使用，但用量高达40～80％。此种方法不但耗费大量的有机溶剂，而且大量的有机溶剂还容易引起较大的刺激性。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种复方磺胺间甲氧嘧啶微囊制剂及其制备方法，解决现有的方法大量耗费有机溶剂且容易引起机体的刺激的问题。
本发明所采取的技术方案是：
一种复方磺胺间甲氧嘧啶微囊制剂，以质量份数计，其制备原料中含有：磺胺间甲氧嘧啶5～20份、甲氧苄啶1～4份、缓释剂55～65份、有机溶剂4～10份、填充剂10～30份。
进一步地，以质量份数计，其制备原料中含有：磺胺间甲氧嘧啶10份、甲氧苄啶2.1份、缓释剂61.9份、有机溶剂6份、填充剂20份。
进一步地，缓释剂为单甘脂。
进一步地，有机溶剂为peg4000。
进一步地，填充剂为淀粉和轻质碳酸钙的混合体。
进一步地，淀粉和轻质碳酸钙的质量比为1：1。
上述的复方磺胺间甲氧嘧啶微囊制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将缓释剂、有机溶剂投入乳化缸中，加热，搅拌，使物料完全融溶；
(2)物料完全融溶后，开启搅拌投入缓释剂，搅拌均匀，投入甲氧苄啶、磺胺间甲氧嘧啶，待搅拌均匀，开启乳化器使物料乳化均匀；
(3)开启低速喷雾制粒机，再把搅拌均匀的原料定量加入低速喷雾制粒机中，从冷却罐中收集所有颗粒即得。
本发明的有益效果是：
本发明公开了一种复方磺胺间甲氧嘧啶微囊制剂及其制备方法，本发明配制的复方磺胺间甲氧嘧啶预混剂可抑制大多数革兰氏阳性菌和某些阴性菌，预防和控制猪弓形体、大肠杆菌、巴氏杆菌、链球菌、副猪嗜血杆菌、附红细胞体、放线杆菌等引起的全身性感染具有良好的效果；长效效果明显，抗菌活性和疗效大大增强，生产工艺简单，节约了生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步详细描述，有必要在此指出的是，以下具体实施方式只用于对本申请进行进一步的说明，不能理解为对本申请保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述申请内容对本申请作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
一种复方磺胺间甲氧嘧啶微囊制剂，以质量份数计，由以下原料制备而成：磺胺间甲氧嘧啶10.0重量份、甲氧苄啶2.1重量份、缓释剂61.9重量份、有机溶剂6.0重量份、填充剂20.0重量份。
缓释剂为单甘脂，有机溶剂为peg4000，填充剂为淀粉和轻质碳酸钙的混合体，两者混合质量比为1：1。
其制备步骤为：
1)设定乳化缸水加热温度为95℃，将61.9重量份单甘脂、6.0重量份peg4000投入乳化缸中，待物料温度上升至80℃左右，开启搅拌，使物料完全融溶。
2)物料完全融溶后，将乳化缸水加热温度调整为82℃，开启搅拌投入20.0重量份淀粉、轻质碳酸钙，待物料搅拌至无明显堆积情况，投入2.1重量份甲氧苄啶、10.0重量份磺胺间甲氧嘧啶，待物料搅拌至无明显堆积情况后，开启乳化器4次使物料完全乳化均匀，将水温调整为85℃，物料温度控制在85℃左右。
3)打开低速喷雾制粒机电源，设定转速，按下运行键，待机器运行正常后，打开下料阀门，控制流量阀门以物料不甩罐壁为最佳，喷雾完成后，关闭下料阀门，关闭喷雾制粒机电源。
4)检验合格后，将物料进行过直线振动筛选取需要粒度物料。
实施例2
一种复方磺胺间甲氧嘧啶微囊制剂，以质量份数计，由以下原料制备而成：磺胺间甲氧嘧啶5.0重量份、甲氧苄啶4.0重量份、缓释剂55.0重量份、有机溶剂10.0重量份、填充剂26.0重量份。
缓释剂为单甘脂，有机溶剂为peg4000，填充剂为淀粉和轻质碳酸钙的混合体，两者混合质量比为1：1。
其制备步骤为：
1)设定乳化缸水加热温度为95℃，将55.0重量份单甘脂、10.0重量份peg4000投入乳化缸中，待物料温度上升至80℃左右，开启搅拌，使物料完全融溶。
2)物料完全融溶后，将乳化缸水加热温度调整为82℃，开启搅拌投入26.0重量份淀粉、轻质碳酸钙，待物料搅拌至无明显堆积情况，投入4.0重量份甲氧苄啶、5.0重量份磺胺间甲氧嘧啶，待物料搅拌至无明显堆积情况后，开启乳化器4次使物料完全乳化均匀，将水温调整为85℃，物料温度控制在85℃左右。
3)打开低速喷雾制粒机电源，设定转速，按下运行键，待机器运行正常后，打开下料阀门，控制流量阀门以物料不甩罐壁为最佳，喷雾完成后，关闭下料阀门，关闭喷雾制粒机电源。
4)检验合格后，将物料进行过直线振动筛选取需要粒度物料。
实施例3
一种复方磺胺间甲氧嘧啶微囊制剂，以质量份数计，由以下原料制备而成：磺胺间甲氧嘧啶20.0重量份、甲氧苄啶1.0重量份、缓释剂65.0重量份、有机溶剂4.0重量份、填充剂10.0重量份。
缓释剂为单甘脂，有机溶剂为peg4000，填充剂为淀粉和轻质碳酸钙的混合体，两者混合质量比为1：1。
其制备步骤为：
1)设定乳化缸水加热温度为95℃，将65.0重量份单甘脂、4.0重量份peg4000投入乳化缸中，待物料温度上升至80℃左右，开启搅拌，使物料完全融溶。
2)物料完全融溶后，将乳化缸水加热温度调整为82℃，开启搅拌投入10.0重量份淀粉、轻质碳酸钙，待物料搅拌至无明显堆积情况，投入1.0重量份甲氧苄啶、20.0重量份磺胺间甲氧嘧啶，待物料搅拌至无明显堆积情况后，开启乳化器4次使物料完全乳化均匀，将水温调整为85℃，物料温度控制在85℃左右。
3)打开低速喷雾制粒机电源，设定转速，按下运行键，待机器运行正常后，打开下料阀门，控制流量阀门以物料不甩罐壁为最佳，喷雾完成后，关闭下料阀门，关闭喷雾制粒机电源。
4)检验合格后，将物料进行过直线振动筛选取需要粒度物料。
产品均匀度试验
依据《兽药国家标准汇编》-兽药地方标准上升国家标准进行检测，结果如下：
由以上结果可知，实施例1～3中的产品混合均匀度≤15.0，含磺胺间甲氧嘧啶和甲氧苄啶应为标示量的91.0％～110.0％。
兽医临床应用效果
病例来源：技术人员在云浮、肇庆、郑州等地区采集临床自然发病病例，分别为猪链球菌病545例、弓形体病402例、大肠杆菌病652例、巴氏杆菌病527例、链球菌病472例、副猪嗜血杆菌病324例、附红细胞体病428例，鸡球虫病1985例。
病例诊断：以自然病例根据流行病学、临床症状、病理变化，实验室确诊。综合分析，进行确诊。
实施过程：由本课题组技术人员按试验要求进行病例选择和实施治疗，并记录试验结果。
结果判定：将自然病例按剂量和疗程给药，7天内观察，回访并记录病情。
治愈：用药2～3次后患畜病症完全消失，精神、体温、食欲恢复正常，尿液粪便也正常。
有效：用药2～3次后患畜病症基本消失，精神、体温、食欲有所改善，尿液粪便也正常。
无效：用药2～3次后患畜病症未消失，病情恶化或死亡，尿液粪便也正常。
实施例1中产品的临床治疗效果如下表所示：
从上表中可以看出实施例1中产品有很好的治疗效果，对猪链球菌病，弓形体病，链球菌病，鸡球虫病等疾病的有效率在94％以上，对大肠杆菌病，巴氏杆菌病，附红细胞体病等有效率达到92％以上，治愈率均在92％以上。
对比例1
一种磺胺间甲氧嘧啶粉剂，制备方法如下：
1)称取磺胺间甲氧嘧啶10.0重量份，甲氧苄啶2.1重量份和77.9重量份的滑石粉加入到搅拌罐中混合均匀；
2)称取20.0重量份的淀粉和轻质碳酸钙的混合体加入搅拌罐中与磺胺间甲氧嘧啶，甲氧苄啶混合均匀。
对比例2
一种复方磺胺间甲氧嘧啶微囊制剂，以质量份数计，由以下原料制备而成：磺胺间甲氧嘧啶10.0重量份、甲氧苄啶2.1重量份、缓释剂61.9重量份、有机溶剂6.0重量份、填充剂20.0重量份。
缓释剂为轻化油，有机溶剂为peg4000，填充剂为淀粉和轻质碳酸钙的混合体。
其制备步骤为：
1)设定乳化缸水加热温度为95℃，将61.9重量份轻化油、6.0重量份peg4000投入乳化缸中，待物料温度上升至80℃左右，开启搅拌，使物料完全融溶。
2)物料完全融溶后，将乳化缸水加热温度调整为82℃，开启搅拌投入20.0重量份淀粉、轻质碳酸钙，待物料搅拌至无明显堆积情况，投入2.1重量份甲氧苄啶、10.0重量份磺胺间甲氧嘧啶，待物料搅拌至无明显堆积情况后，开启乳化器4次使物料完全乳化均匀，将水温调整为85℃，物料温度控制在85℃左右。
3)打开低速喷雾制粒机电源，设定转速，按下运行键，待机器运行正常后，打开下料阀门，控制流量阀门以物料不甩罐壁为最佳，喷雾完成后，关闭下料阀门，关闭喷雾制粒机电源。
4)检验合格后，将物料进行过直线振动筛选取需要粒度物料。
对比例3
一种复方磺胺间甲氧嘧啶微囊制剂，以质量份数计，由以下原料制备而成：磺胺间甲氧嘧啶10.0重量份、甲氧苄啶2.1重量份、缓释剂61.9重量份、有机溶剂6.0重量份、填充剂20.0重量份。
缓释剂为吐温，有机溶剂为peg4000，填充剂为淀粉和轻质碳酸钙的混合体。
其制备步骤为：
1)设定乳化缸水加热温度为95℃，将61.9重量份吐温、6.0重量份peg4000投入乳化缸中，待物料温度上升至80℃左右，开启搅拌，使物料完全融溶。
2)物料完全融溶后，将乳化缸水加热温度调整为82℃，开启搅拌投入20.0重量份淀粉、轻质碳酸钙，待物料搅拌至无明显堆积情况，投入2.1重量份甲氧苄啶、10.0重量份磺胺间甲氧嘧啶，待物料搅拌至无明显堆积情况后，开启乳化器4次使物料完全乳化均匀，将水温调整为85℃，物料温度控制在85℃左右。
3)打开低速喷雾制粒机电源，设定转速，按下运行键，待机器运行正常后，打开下料阀门，控制流量阀门以物料不甩罐壁为最佳，喷雾完成后，关闭下料阀门，关闭喷雾制粒机电源。
4)检验合格后，将物料进行过直线振动筛选取需要粒度物料。
对比例4
一种复方磺胺间甲氧嘧啶微囊制剂，以质量份数计，由以下原料制备而成：磺胺间甲氧嘧啶10.0重量份、甲氧苄啶2.1重量份、缓释剂61.9重量份、有机溶剂6.0重量份、填充剂20.0重量份。
缓释剂为石蜡，有机溶剂为peg4000，填充剂为淀粉和轻质碳酸钙的混合体。
其制备步骤为：
1)设定乳化缸水加热温度为95℃，将61.9重量份石蜡、6.0重量份peg4000投入乳化缸中，待物料温度上升至80℃左右，开启搅拌，使物料完全融溶。
2)物料完全融溶后，将乳化缸水加热温度调整为82℃，开启搅拌投入20.0重量份淀粉、轻质碳酸钙，待物料搅拌至无明显堆积情况，投入2.1重量份甲氧苄啶、10.0重量份磺胺间甲氧嘧啶，待物料搅拌至无明显堆积情况后，开启乳化器4次使物料完全乳化均匀，将水温调整为85℃，物料温度控制在85℃左右。
3)打开低速喷雾制粒机电源，设定转速，按下运行键，待机器运行正常后，打开下料阀门，控制流量阀门以物料不甩罐壁为最佳，喷雾完成后，关闭下料阀门，关闭喷雾制粒机电源。
4)检验合格后，将物料进行过直线振动筛选取需要粒度物料。
对比例5
一种复方磺胺间甲氧嘧啶微囊制剂，以质量份数计，由以下原料制备而成：磺胺间甲氧嘧啶10.0重量份、甲氧苄啶2.1重量份、缓释剂61.9重量份、有机溶剂6.0重量份、填充剂20.0重量份。
缓释剂为单甘脂，有机溶剂为石油醚，填充剂为淀粉和轻质碳酸钙的混合体。
其制备步骤为：
1)设定乳化缸水加热温度为95℃，将61.9重量份单甘脂、6.0重量份石油醚投入乳化缸中，待物料温度上升至80℃左右，开启搅拌，使物料完全融溶。
2)物料完全融溶后，将乳化缸水加热温度调整为82℃，开启搅拌投入20.0重量份淀粉、轻质碳酸钙，待物料搅拌至无明显堆积情况，投入2.1重量份甲氧苄啶、10.0重量份磺胺间甲氧嘧啶，待物料搅拌至无明显堆积情况后，开启乳化器4次使物料完全乳化均匀，将水温调整为85℃，物料温度控制在85℃左右。
3)打开低速喷雾制粒机电源，设定转速，按下运行键，待机器运行正常后，打开下料阀门，控制流量阀门以物料不甩罐壁为最佳，喷雾完成后，关闭下料阀门，关闭喷雾制粒机电源。
4)检验合格后，将物料进行过直线振动筛选取需要粒度物料。
产品均匀度试验
依据《兽药国家标准汇编》-兽药地方标准上升国家标准进行检测，结果如下：
根据以上结果可知，当把原料配方中的缓释剂更换后，制备得到的产品均匀度远不如实施例1～3中产品的均匀度。并且对比例2中的产品缓释效果差，磺胺间甲氧嘧啶和甲氧苄啶释放不出来。
对比例3中，虽然产品均匀度可以达到规定的标准，但是吐温价格较高，会增加生产成本。
对比例4中石蜡与peg4000不相溶，乳化之后物料出现分层。
对比例5中用石油醚作有机溶剂，生产出来的产品形状不规范，粒软。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。