本发明涉及药物制备领域，尤其是盐酸决奈达隆片制备方法。
背景技术：
决奈达隆是抗心律失常药物，适用于阵发性或持续性心房颤动(af)或心房扑动(afl)患者，减低住院风险，近期af/afl发作和伴心血管风险因子患者，窦性心律或心律可复律的患者。
目前市面上很多厂家在对盐酸决奈达隆片进行制备生产时，通常由于制备方法的不足使得制造出的药物在各项性能上都无法满足质量标准要求，生产的样品质量不稳定，加工制备的产品的一致性较差。
技术实现要素：
本发明为解决上述技术问题之一所采用的技术方案是：盐酸决奈达隆片制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
s1：进行盐酸决奈达隆原料和辅料的相容性试验；
根据标准产品（即原研产品）中所涉及到的辅料，初步选择羟丙甲纤维素、淀粉、交联聚维酮、泊洛沙姆188、乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂作为本制剂的辅料；
并进一步通过主药与辅料的相容性试验，确定本品的辅料种类；
其中盐酸决奈达隆与乳糖、淀粉、泊洛沙姆188、交联聚维酮分别按主药：辅料的质量份数为1：5的比例混合，盐酸决奈达隆与羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂分别按主药：辅料的质量份数为20：1的比例混合均匀；取盐酸决奈达隆原料，按上述比例加入各种辅料，混合均匀；
分别将上述混合均匀的样品分别于高湿(rh92.5%)、高温（60℃）、光照（4500lx照度）条件下放样，于5天、10天取样检测其性状、含量、有关物质，结果与0天结果进行对比；
原辅料相容性试验结果表明：
将主药盐酸决奈达隆与乳糖、淀粉、交联聚维酮、泊洛沙姆188、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂等辅料单独混合后进行影响因素试验，试验结果表明:决奈达隆性状、有关物质均无明显变化；表明主药与各辅料的相容性较好，可以采用上述辅料进行处方筛选及工艺参数选择试验。
所述盐酸决奈达隆原料药为白色或类白色粉末，其原料晶型为有晶型，在水中几乎不溶，在甲醇和乙醇中易溶，盐酸决奈达隆水溶性较差，本品原料药的粒径在75μm以下，能满足制剂需求。
s2：初步选择制剂辅料：
根据相容性试验的结果，初步选择羟丙甲纤维素、淀粉、交联聚维酮、泊洛沙姆188、聚维酮k30、乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂为盐酸决奈达隆片的制剂辅料，所选辅料均为药用辅料，其来源合法，符合药用要求；
分别对盐酸决奈达隆片的辅料种类和用量进行筛选：包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增溶剂，确定各个组分的种类和用量。
各种辅料均为符合药用要求的常规口服固体制剂用辅料，其用量均在常规用量范围内；稳定性试验结果亦表明，所选用辅料可满足制剂的稳定性要求；
辅料的粒径会影响与原料药混合的均匀性，因此，需要对辅料进行粉碎过筛（80目），以保证原辅料混合均匀；
s3：原辅料处理：
将盐酸决奈达隆过120目筛，备用。将乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素，分别过80目筛；将交联聚维酮过60目筛，备用；
s4：原辅料混合：
称取处方量盐酸决奈达隆、乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素、交联聚维酮置（内加）第一混合机中，将物料混合均匀；混合工艺影响到片剂的含量的均匀性，因此确定为关键步骤。
对于一定的混合方式和混合速度，混合时间的长短是混合均匀性的决定因素，因此需要对混合时间的范围进行控制。
在1h时，各个位置的含量测定结果已经没有差异，含量的rsd小于2%，表明这时原辅料混合均匀。为增加工艺操作的可靠性，我们将混合时间确定为1h以上。
拟大生产工艺的混合设备原理同中试混合设备相同，均采用二维混合机，两者之间的放大倍数小于10倍，中试规模的混合工艺参数范围的确定，对规模放大后的混合工艺具有很好的数据支持，将原辅料混合时间确定为1h以上，可以满足大生产规模的混合工艺对均匀度的要求。
s5：制粒：
制备软材：
在上述已经混匀的物料转至第二混合机中，缓慢加入处方量泊洛沙姆188水溶液，搅匀；第二混合机混合时间影响本品的溶出，因此确定为关键步骤。
制取湿颗粒：
将上述制好的软材置摇摆制粒机中制取湿颗粒；
本品制软材采用槽式混合机，混合时间的长短是混合均匀性及软材粘度的决定因素，因此需要对混合时间的范围进行控制。
研究结果表明，制软材时间在4-5min时，终产品的溶出速度稳定，三批中试产品溶出速度重复性良好。如果制软材时间太短，有可能混合不均匀；如果混合时间太长，软材粘度大，导致终产品溶出速度变慢。
拟大生产工艺的制软材设备原理同中试制软材设备相同，均采用槽式混合机，两者之间的放大倍数小于10倍，中试规模的混合工艺参数范围的确定，对规模放大后的混合工艺具有很好的数据支持，将制软材时间确定为4-5min，可以减小大生产规模的制粒工艺对终产品溶出的影响。
s6：颗粒干燥：
将湿颗粒置干燥箱中55±5℃干燥，30分钟翻动颗粒一次，干燥3小时测定颗粒水分，要求颗粒水分控制在2.5％以下；制剂中过多水分的残留，会影响片剂的稳定性，因此在制备过程中应将水分尽量除去,故将颗粒的干燥工艺确定为关键步骤。
在中试工艺优化过程中，对干燥工艺进行了研究，分别于不同干燥时间取样，用快速水分测定仪，测定颗粒含量。研究结果表明，在3h时颗粒中的水分已经达到平衡，干燥时间延长颗粒水分变化不大。考虑到颗粒的干燥速度与颗粒层厚薄有很大关系，我们将湿颗粒的干燥时间确定为3h。
拟大生产工艺的干燥设备原理同中试设备相同，均采用ct-c-ⅱ系列热风循环烘箱，生产规模放大后，干燥温度保持50～60℃不变，因此，中试规模的干燥时间确定，对规模放大后的干燥工艺具有很好的数据支持，将干燥时间确定为3h，可以满足大生产规模的干燥工艺对颗粒水分控制的要求。
s7：整粒：
将干燥后的颗粒用40目筛整粒；
s8：总混：
在上述颗粒中加入处方量的交联聚维酮（外加）、硬脂酸镁、二氧化硅，二维混合机中混合40分钟，将物料混匀，在不同位置取样测定总混颗粒含量及其均匀度；
s9：压片：
根据测得的含量，计算理论片重；将上述总混物用旋转压片机、异形浅凹冲模压片；要求素片硬度在14～16kg之间，脆碎度小于1%，片重差异小于4.5%；
s10：包衣：
取胃溶型薄膜包衣预混剂460g，加水2.76kg，搅匀，备用；包衣进风温度控制到60℃，进风风机转速控制800-1000rpm，出风风机转速控制在2000-2400rpm，包衣锅转速设定在6-8rpm；待温度达到设定值后开始包衣，包衣增重约3.0%；
s11：内包：
将包衣后的片剂进行铝塑包装；
s12：外包：
将药板装盒、装箱，成品检验，入库。
优选地，s4中所述的第一混合机采用江阴市南方药化机械有限公司生产的型号为gh-180的设备，控制转速12rpm进行混合混合，混合时间1h。
优选地，s5中所述第二混合机为槽式混合机，混合4-5min，所述摇摆制粒机采用20目筛制粒。
优选地，s6中所述干燥温度为55±5℃，干燥时间为3小时。
在上述各步骤完成并得到中间体后均设有一步质量控制工序；
具体包括，s4中所得原辅料混合物料的混合均匀度的测定
项目：原辅料混合物料的混合均匀度
检查方法:hplc法
色谱条件：用氰基键合硅胶为填充剂；以ph3.0磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml，加10ml三乙胺，混匀，用磷酸调节ph值至3.0）-乙腈（52：48）为流动相；流速为0.8ml／min；检测波长为288nm。
具体试验操作：取原辅料混合后的物料，精密称取适量（约相当于决奈达隆200mg），置100ml量瓶中，加甲醇适量，混合均匀，超声提取5分钟，用甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液5ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸决奈达隆对照品约53.3mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定。按外标法以峰面积计算，并将结果与0.9385相乘，即得含量。计算各取样点的含量标准偏差。
计算公式：
式中符号：
a为供试品溶液的主峰峰面积；wr为对照品的取样量（mg）；ar为对照品溶液的峰面积；w为供试品的取样量（mg）；4为供试品和对照品稀释倍数的比值；0.9385为盐酸决奈达隆换算为决奈达隆的系数；xi为各取样点样品的含量；为样品的平均含量，n为样品数。
限度：颗粒含量的rsd<2%。
还包括，颗粒干燥后的颗粒水分的测定：
项目：颗粒水分的测定
检查方法:干燥失重法
具体试验操作：取颗粒，50℃减压干燥2h，测定干燥失重。
限度：颗粒水分应在小于2.5%。
还包括，素片片重的确定：
项目：颗粒总混后含量及混合均匀度的测定
色谱条件：用氰基键合硅胶为填充剂；以ph3.0磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml，加10ml三乙胺，混匀，用磷酸调节ph值至3.0）-乙腈（52：48）为流动相；流速为0.8ml／min；检测波长为288nm。
具体试验操作：取颗粒总混后的物料，精密称取适量（约相当于决奈达隆200mg），置100ml量瓶中，加甲醇适量，混合均匀，超声提取5分钟，用甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液5ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸决奈达隆对照品约53.3mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定。按外标法以峰面积计算，并将结果与0.9385相乘，即得含量。计算各取样点的含量标准偏差。
计算公式：
式中符号：
a为供试品溶液的主峰峰面积；wr为对照品的取样量（mg）；ar为对照品溶液的峰面积；w为供试品的取样量（mg）；4为供试品和对照品稀释倍数的比值；0.9385为盐酸决奈达隆换算为决奈达隆的系数；xi为各取样点样品的含量；
限度：颗粒含量的rsd<2%，素片片重应在理论片重的98%～102%之间。
还包括，素片硬度的测定：
项目：素片硬度的测定
检查方法:片剂硬度测定仪
具体试验操作：取片剂10片，分别在片剂硬度测定仪上测定其硬度，计算其平均硬度。
限度：素片硬度应在14kg～16kg之间。
还包括，素片溶出度的测定：
项目：素片溶出度。
检查方法:hplc法。
试验条件:
色谱条件：用氰基键合硅胶为填充剂；以ph3.0磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml，加10ml三乙胺，混匀，用磷酸调节ph值至3.0）-乙腈（50：50）为流动相；流速为0.8ml／min；检测波长为288nm。
溶出介质:ph4.5磷酸盐缓冲溶液
方法及转速：浆法，75转/分钟
溶出介质体积：1000ml
取样时间点：在30分钟、90分钟时取样。
具体试验操作：①测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使浆叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。
②溶出介质的制备:取磷酸二氢钾13.6g，加水稀释至1000ml，即得。要求经脱气处理。脱气方法：水可以直接煮沸（5000ml煮沸时间为沸腾后15分钟即可）；或取水在约41℃加热并在真空条件下不断搅拌5分钟以上；或其他有效的脱气方法。水脱气放冷后，再按要求制备溶出介质。
③量取已脱气处理的溶出介质1000ml，分别置各溶出杯内，调节电动机转速为75转/分钟，加温，待溶出介质温度恒定在37.0℃±0.5℃后，取供试品6片，分别投入6个溶出杯内，自供试品接触溶出介质时，开始计时，至规定的取样时间，在规定取样点吸取溶液10ml，立即用0.45μm的微孔滤膜滤过（每个容器自取样至滤过应在30秒钟内完成）。照上述色谱条件，分别精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸决奈达隆对照品适量（约相当于决奈达隆40mg），精密称定，置100ml的量瓶中，加入甲醇2ml使其溶解后，用介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算分别计算每片在不同时间的溶出量。测定溶出曲线时，应及时补充相同体积的温度为37.0℃±0.5℃的溶出介质。
计算公式：
式中符号：
a为供试品溶液的峰面积；wr为对照品的取样量（mg）；ar为对照品溶液峰面积；10为供试品与对照品稀释倍数比值；400为盐酸决奈达隆片的规格（mg，以决奈达隆计）；0.9385为盐酸决奈达隆换算为决奈达隆的系数。
限度：6片中，每片的溶出量按标示量计算，在30分钟时溶出量应为不小于标示量的30％并且不大于标示量的55％，在90分钟时溶出量应为不小于标示量的85％；
还包括，重量差异
项目：重量差异
检查方法:称重
试验条件:万分之一电子天平
具体试验过程：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度（±4.5%）的不得多于两片，并不得有一片超出限度1倍。
本发明所具有的有益效果是，本申请中所确定的生产工艺能较好的体现其可行性和重现性；能够有效的进行药片的制备，在加工制备的过程中能够较为准确的对各阶段的中间产物进行及时的了解并控制，从而保证整个生产过程的中间产物的质量，从而能够保证最终产物满足加工要求。
具体实施方式
为能清楚说明本方案的技术特点，下面通过具体实施方式，对本发明进行详细阐述。
盐酸决奈达隆片制备方法，其特征在于：具体步骤如下：s1：进行盐酸决奈达隆原料和辅料的相容性试验；
根据标准产品（即原研产品）中所涉及到的辅料，初步选择羟丙甲纤维素、淀粉、交联聚维酮、泊洛沙姆188、乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂作为本制剂的辅料；
并进一步通过主药与辅料的相容性试验，确定本品的辅料种类；
其中盐酸决奈达隆与乳糖、淀粉、泊洛沙姆188、交联聚维酮分别按主药：辅料的质量份数为1：5的比例混合，盐酸决奈达隆与羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂分别按主药：辅料的质量份数为20：1的比例混合均匀；取盐酸决奈达隆原料，按上述比例加入各种辅料，混合均匀；
分别将上述混合均匀的样品分别于高湿(rh92.5%)、高温（60℃）、光照（4500lx照度）条件下放样，于5天、10天取样检测其性状、含量、有关物质，结果与0天结果进行对比；
如表1原辅料相容性实验结果表所示：
原辅料相容性试验结果表明：
将主药盐酸决奈达隆与乳糖、淀粉、交联聚维酮、泊洛沙姆188、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂等辅料单独混合后进行影响因素试验，试验结果表明:决奈达隆性状、有关物质均无明显变化；表明主药与各辅料的相容性较好，可以采用上述辅料进行处方筛选及工艺参数选择试验。
所述盐酸决奈达隆原料药为白色或类白色粉末，其原料晶型为有晶型，在水中几乎不溶，在甲醇和乙醇中易溶，盐酸决奈达隆水溶性较差，本品原料药的粒径在75μm以下，能满足制剂需求。
s2：初步选择制剂辅料：
根据相容性试验的结果，初步选择羟丙甲纤维素、淀粉、交联聚维酮、泊洛沙姆188、聚维酮k30、乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂为盐酸决奈达隆片的制剂辅料，所选辅料均为药用辅料，其来源合法，符合药用要求；
分别对盐酸决奈达隆片的辅料种类和用量进行筛选：包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增溶剂，确定各个组分的种类和用量。
各种辅料均为符合药用要求的常规口服固体制剂用辅料，其用量均在常规用量范围内；稳定性试验结果亦表明，所选用辅料可满足制剂的稳定性要求；
辅料的粒径会影响与原料药混合的均匀性，因此，需要对辅料进行粉碎过筛（80目），以保证原辅料混合均匀；
s3：原辅料处理：
将盐酸决奈达隆过120目筛，备用。将乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素，分别过80目筛；将交联聚维酮过60目筛，备用；
s4：原辅料混合：
称取处方量盐酸决奈达隆、乳糖、淀粉、羟丙甲纤维素、交联聚维酮置（内加）第一混合机中，将物料混合均匀；混合工艺影响到片剂的含量的均匀性，因此确定为关键步骤。
对于一定的混合方式和混合速度，混合时间的长短是混合均匀性的决定因素，因此需要对混合时间的范围进行控制。
在1h时，各个位置的含量测定结果已经没有差异，含量的rsd小于2%，表明这时原辅料混合均匀。为增加工艺操作的可靠性，我们将混合时间确定为1h以上。
拟大生产工艺的混合设备原理同中试混合设备相同，均采用二维混合机，两者之间的放大倍数小于10倍，中试规模的混合工艺参数范围的确定，对规模放大后的混合工艺具有很好的数据支持，将原辅料混合时间确定为1h以上，可以满足大生产规模的混合工艺对均匀度的要求。
s5：制粒：
制备软材：
在上述已经混匀的物料转至第二混合机中，缓慢加入处方量泊洛沙姆188水溶液，搅匀；第二混合机混合时间影响本品的溶出，因此确定为关键步骤。
制取湿颗粒：
将上述制好的软材置摇摆制粒机中制取湿颗粒；
本品制软材采用槽式混合机，混合时间的长短是混合均匀性及软材粘度的决定因素，因此需要对混合时间的范围进行控制。
研究结果表明，制软材时间在4-5min时，终产品的溶出速度稳定，三批中试产品溶出速度重复性良好。如果制软材时间太短，有可能混合不均匀；如果混合时间太长，软材粘度大，导致终产品溶出速度变慢。
拟大生产工艺的制软材设备原理同中试制软材设备相同，均采用槽式混合机，两者之间的放大倍数小于10倍，中试规模的混合工艺参数范围的确定，对规模放大后的混合工艺具有很好的数据支持，将制软材时间确定为4-5min，可以减小大生产规模的制粒工艺对终产品溶出的影响。
s6：颗粒干燥：
将湿颗粒置干燥箱中55±5℃干燥，30分钟翻动颗粒一次，干燥3小时测定颗粒水分，要求颗粒水分控制在2.5％以下；制剂中过多水分的残留，会影响片剂的稳定性，因此在制备过程中应将水分尽量除去,故将颗粒的干燥工艺确定为关键步骤。
在中试工艺优化过程中，对干燥工艺进行了研究，分别于不同干燥时间取样，用快速水分测定仪，测定颗粒含量。研究结果表明，在3h时颗粒中的水分已经达到平衡，干燥时间延长颗粒水分变化不大。考虑到颗粒的干燥速度与颗粒层厚薄有很大关系，我们将湿颗粒的干燥时间确定为3h。
拟大生产工艺的干燥设备原理同中试设备相同，均采用ct-c-ⅱ系列热风循环烘箱，生产规模放大后，干燥温度保持50～60℃不变，因此，中试规模的干燥时间确定，对规模放大后的干燥工艺具有很好的数据支持，将干燥时间确定为3h，可以满足大生产规模的干燥工艺对颗粒水分控制的要求。
s7：整粒：
将干燥后的颗粒用40目筛整粒；
s8：总混：
在上述颗粒中加入处方量的交联聚维酮（外加）、硬脂酸镁、二氧化硅，二维混合机中混合40分钟，将物料混匀，在不同位置取样测定总混颗粒含量及其均匀度；
s9：压片：
根据测得的含量，计算理论片重；将上述总混物用旋转压片机、异形浅凹冲模压片；要求素片硬度在14～16kg之间，脆碎度小于1%，片重差异小于4.5%；
s10：包衣：
取胃溶型薄膜包衣预混剂460g，加水2.76kg，搅匀，备用；包衣进风温度控制到60℃，进风风机转速控制800-1000rpm，出风风机转速控制在2000-2400rpm，包衣锅转速设定在6-8rpm；待温度达到设定值后开始包衣，包衣增重约3.0%；
s11：内包：
将包衣后的片剂进行铝塑包装；
s12：外包：
将药板装盒、装箱，成品检验，入库。
优选地，s4中所述的第一混合机采用江阴市南方药化机械有限公司生产的型号为gh-180的设备，控制转速12rpm进行混合混合，混合时间1h。
优选地，s5中所述第二混合机为槽式混合机，混合4-5min，所述摇摆制粒机采用20目筛制粒。
优选地，s6中所述干燥温度为55±5℃，干燥时间为3小时。
在上述各步骤完成并得到中间体后均设有一步质量控制工序；
具体包括，s4中所得原辅料混合物料的混合均匀度的测定
项目：原辅料混合物料的混合均匀度
检查方法:hplc法
色谱条件：用氰基键合硅胶为填充剂；以ph3.0磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml，加10ml三乙胺，混匀，用磷酸调节ph值至3.0）-乙腈（52：48）为流动相；流速为0.8ml／min；检测波长为288nm。
具体试验操作：取原辅料混合后的物料，精密称取适量（约相当于决奈达隆200mg），置100ml量瓶中，加甲醇适量，混合均匀，超声提取5分钟，用甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液5ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸决奈达隆对照品约53.3mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定。按外标法以峰面积计算，并将结果与0.9385相乘，即得含量。计算各取样点的含量标准偏差。
计算公式：
式中符号：
a为供试品溶液的主峰峰面积；wr为对照品的取样量（mg）；ar为对照品溶液的峰面积；w为供试品的取样量（mg）；4为供试品和对照品稀释倍数的比值；0.9385为盐酸决奈达隆换算为决奈达隆的系数；xi为各取样点样品的含量；为样品的平均含量，n为样品数。
限度：颗粒含量的rsd<2%。
还包括，颗粒干燥后的颗粒水分的测定：
项目：颗粒水分的测定
检查方法:干燥失重法
具体试验操作：取颗粒，50℃减压干燥2h，测定干燥失重。
限度：颗粒水分应在小于2.5%。
还包括，素片片重的确定：
项目：颗粒总混后含量及混合均匀度的测定
色谱条件：用氰基键合硅胶为填充剂；以ph3.0磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml，加10ml三乙胺，混匀，用磷酸调节ph值至3.0）-乙腈（52：48）为流动相；流速为0.8ml／min；检测波长为288nm。
具体试验操作：取颗粒总混后的物料，精密称取适量（约相当于决奈达隆200mg），置100ml量瓶中，加甲醇适量，混合均匀，超声提取5分钟，用甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液5ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸决奈达隆对照品约53.3mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定。按外标法以峰面积计算，并将结果与0.9385相乘，即得含量。计算各取样点的含量标准偏差。
计算公式：
式中符号：
a为供试品溶液的主峰峰面积；wr为对照品的取样量（mg）；ar为对照品溶液的峰面积；w为供试品的取样量（mg）；4为供试品和对照品稀释倍数的比值；0.9385为盐酸决奈达隆换算为决奈达隆的系数；xi为各取样点样品的含量；
限度：颗粒含量的rsd<2%，素片片重应在理论片重的98%～102%之间。
还包括，素片硬度的测定
项目：素片硬度的测定
检查方法:片剂硬度测定仪
具体试验操作：取片剂10片，分别在片剂硬度测定仪上测定其硬度，计算其平均硬度。
限度：素片硬度应在14kg～16kg之间。
还包括，素片溶出度的测定：
项目：素片溶出度。
检查方法:hplc法。
试验条件:
色谱条件：用氰基键合硅胶为填充剂；以ph3.0磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml，加10ml三乙胺，混匀，用磷酸调节ph值至3.0）-乙腈（50：50）为流动相；流速为0.8ml／min；检测波长为288nm。
溶出介质:ph4.5磷酸盐缓冲溶液
方法及转速：浆法，75转/分钟
溶出介质体积：1000ml
取样时间点：在30分钟、90分钟时取样。
具体试验操作：①测定前，应对仪器装置进行必要的调试，使浆叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。
②溶出介质的制备:取磷酸二氢钾13.6g，加水稀释至1000ml，即得。要求经脱气处理。脱气方法：水可以直接煮沸（5000ml煮沸时间为沸腾后15分钟即可）；或取水在约41℃加热并在真空条件下不断搅拌5分钟以上；或其他有效的脱气方法。水脱气放冷后，再按要求制备溶出介质。
③量取已脱气处理的溶出介质1000ml，分别置各溶出杯内，调节电动机转速为75转/分钟，加温，待溶出介质温度恒定在37.0℃±0.5℃后，取供试品6片，分别投入6个溶出杯内，自供试品接触溶出介质时，开始计时，至规定的取样时间，在规定取样点吸取溶液10ml，立即用0.45μm的微孔滤膜滤过（每个容器自取样至滤过应在30秒钟内完成）。照上述色谱条件，分别精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸决奈达隆对照品适量（约相当于决奈达隆40mg），精密称定，置100ml的量瓶中，加入甲醇2ml使其溶解后，用介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算分别计算每片在不同时间的溶出量。测定溶出曲线时，应及时补充相同体积的温度为37.0℃±0.5℃的溶出介质。
计算公式：
式中符号：
a为供试品溶液的峰面积；wr为对照品的取样量（mg）；ar为对照品溶液峰面积；10为供试品与对照品稀释倍数比值；400为盐酸决奈达隆片的规格（mg，以决奈达隆计）；0.9385为盐酸决奈达隆换算为决奈达隆的系数。
限度：6片中，每片的溶出量按标示量计算，在30分钟时溶出量应为不小于标示量的30％并且不大于标示量的55％，在90分钟时溶出量应为不小于标示量的85％；
还包括，重量差异
项目：重量差异
检查方法:称重
试验条件:万分之一电子天平
具体试验过程：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度（±4.5%）的不得多于两片，并不得有一片超出限度1倍。
现提供原辅料的来源见表2：
在加工制备的过程中能够较为准确的对各阶段的中间产物进行及时的了解并控制，从而保证整个生产过程的中间产物的质量，从而能够保证最终产物满足加工要求。现列出中间体的质量控制项目，见表3：
在此提供通过本方法制造的产品品的质量标准，见表4增加了有关物质的检查，并对溶出度、含量的限度标准进行了提高。
通过药典格式的质量标准对本制得的盐酸决奈达隆片进行相关质量检验：
药典格式的质量标准：本品含盐酸决奈达隆以决奈达隆（c31h44n2o5s）计，应为标示量的95.0%-105.0%。
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
鉴别操作：
(1)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与盐酸决奈达隆对照品主峰的保留时间一致。
(2)取本品1片，研成细粉，精密加入甲醇100ml，超声处理5分钟，过滤，精密量取续滤液1ml，置20ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取盐酸决奈达隆对照品，加甲醇制成每1ml中约含10.6ug的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外--可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录iva）测定，在200nm-400nm的波长范围内，供试品溶液紫外光吸收图谱最大吸收波长应与对照品溶液图谱最大吸收波长一致。
检查有关物质：
取含量测定项下的本品细粉，精密称取适量（约相当于决奈达隆400mg），置100ml量瓶中，加甲醇适量，混合均匀，超声提取5分钟，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液5ml，置20ml量瓶中，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，作为供试品溶液；精密量取1ml，置10ml量瓶中，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加甲醇25ml，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，作为对照品溶液。取盐酸决奈达隆对照品，加乙腈-水（1:1）溶解并稀释制成每1ml中含2μg的溶液，精密量取5ml，置20ml量瓶中，加甲醇5ml，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度测试溶液；照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅴd）试验。以agilentzorbaxsb-cn（粒度5μm）为色谱柱；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml溶解后，加入10ml三乙胺，用磷酸调节ph值至4.0）为流动相a，乙腈为流动相b，按下表程序进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml，检测波长为246nm，柱温为40℃。取灵敏度测试溶液，精密量取20ul注入液相色谱仪，盐酸决奈达隆色谱峰的信噪比应大于10。取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的逢高约为满量程的10%~20%。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照品溶液的主峰面积（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%）。如下表5：
溶出度：
取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录xc第二法），以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾13.6g，加水1000ml振摇使溶解）1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，在30分钟和90分钟时，分别取溶液适量，用滤膜滤过，取续滤液作为30分钟和90分钟的供试品溶液。另取盐酸决奈达隆对照品约42.6mg，精密称定，置100ml量瓶中，精密加入甲醇2ml使对照品溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅴd）试验。用氰基键合硅胶为填充剂；以ph3.0磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml，加10ml三乙胺，混匀，用磷酸调节ph值至3.0）-乙腈（50：50）为流动相；流速为0.8ml／min；检测波长为288nm。理论板数按盐酸决奈达隆计算应不低于3000。精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每片的溶出量，本品在30分钟时溶出量应为不小于标示量的30％和不大于标示量的55％，在90分钟时溶出量应为不小于标示量的85％，均应符合规定。
其他：
应符合片剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版二部附录ia）。
含量测定：
照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录vd）测定。
色谱条件与系统适用性试验用氰基键合硅胶为填充剂；以ph3.0磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.36g，加水1000ml，加10ml三乙胺，混匀，用磷酸调节ph值至3.0）-乙腈（52：48）为流动相；流速为0.8ml／min；检测波长为288nm。理论板数按盐酸决奈达隆计算应不低于3000。
测定法：
取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于决奈达隆200mg），置100ml量瓶中，加甲醇适量，混合均匀，超声提取5分钟，用甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液5ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸决奈达隆对照品约53.3mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水（1:1）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定。按外标法以峰面积计算，并将结果与0.9385相乘，即得。
通过本法制得的样品质量检查结果如下表6所示：
从上述结果可以看出，样品的批间重现性良好、符合拟定的质量标准要求。按照本方法进行处方开发过程中，开发阶段处方组成未发生变化，样品质量稳定，具有良好的一致性。
上述具体实施方式不能作为对本发明保护范围的限制，对于本技术领域的技术人员来说，对本发明实施方式所做出的任何替代改进或变换均落在本发明的保护范围内。
本发明未详述之处，均为本技术领域技术人员的公知技术。