甘露饮颗粒剂的制备方法与流程

本发明具体涉及甘露饮颗粒剂的制备方法。

背景技术：

甘露饮，中医方剂名，出自《太平惠民和剂局方·卷六》，由生地黄、熟地黄、麦冬、天冬、石斛、枳壳、茵陈、黄芩、枇杷叶、甘草组成，具有滋阴生津，清热解毒，祛湿和中的功效，广泛应用于放射性口腔炎、慢性咽炎等。有研究报道，甘露饮配方根据病症随证加减后，还可以治疗糖尿病、肾炎等。

目前甘露饮临床使用的剂型为汤剂，其起效快、吸收好，但有味苦，不易携带，需要现用现制，保质期短，久储易酸败，患者依从性差的缺点。有研究报道了甘露饮合剂，可用于清咽化谈、生津润燥外，还没有其他甘露饮制剂的报道。

技术实现要素：

为解决上述问题，本发明提供了一种甘露饮颗粒剂的制备方法，它包括如下步骤：

a、取甘露饮配方药材粉碎，混匀；

b、制备干粉：取步骤a药材粉末，加乙醇提取，提取液浓缩至原体积的30-50％，干燥，即得；

c、制备颗粒剂：取步骤b干粉，加糊精混匀，再加乙醇搅拌成软材，过筛，烘干，即得。

进一步地，步骤a所述甘露饮配方出自《太平惠民和剂局方·卷六》。

更进一步地，所述甘露饮配方是由下述重量配比的药材组成：

生地黄10-20份、熟地黄10-20份、麦冬10-20份、天冬10-20份、石斛10-20份、茵陈10-20份、黄芩10-20份、枳壳9-18份、甘草3-9份。

更进一步地，所述甘露饮配方是由下述重量配比的药材组成：

生地黄15份、熟地黄15份、麦冬15份、天冬15份、石斛15份、茵陈15份、黄芩15份、枳壳12份、甘草5份。

进一步地，步骤b所述乙醇为60％乙醇；所述药材粉末与60％乙醇的质量体积比为1：4。

进一步地，步骤b所述提取为回流提取，时间1h。

进一步地，步骤b所述浓缩至原体积40％。

进一步地，步骤b所述干燥为喷雾干燥，喷雾干燥温度135℃，进液速度20％，雾化压力35mm。

进一步地，步骤c所述乙醇为90％乙醇；所述干粉、糊精和90％乙醇的质量体积比为1g:2g:0.5ml。

进一步地，步骤c所述软材用手轻握成团，轻压即散为度。

进一步地，所述过筛为过1号筛，烘干的温度为60℃，时间为2h。

本发明甘露饮方颗粒剂是在汤剂的基础上制备的一种新的中药剂型，既保持汤剂吸收快、显效迅速等优点，又克服汤剂服用前临时煎煮、费时耗能、久置霉败变质等不足。本发明甘露饮方颗粒剂相比原来的汤剂给药剂量更准确，方便调配，剂量小于传统的中药汤剂，易贮存保管，为患者减少支出同时提高了患者的用药依从性。

本发明通过对甘露饮方剂进行提取、喷雾干燥和颗粒剂制备等工艺进行筛选，成功制备甘露饮方颗粒，该颗粒通过氢氧化钠灼烧大鼠口腔模型灌胃给药后，其对口腔炎的治疗效果明显，且治疗效果明显优于传统汤剂。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1药理实验各模型组康复天数

具体实施方式

实施例1、本发明甘露饮颗粒剂制备

a、取甘露饮配方：生地黄15份、熟地黄15份、麦冬15份、天冬15份、石斛15份、茵陈15份、黄芩15份、枳壳12份、甘草5份，粉碎混匀；

b、制备喷雾干燥粉末：取步骤a药材粉末，加4倍量(v/w；ml/g)60％乙醇回流提取，提取时间1h，提取液用旋转蒸发仪浓缩到原体积的40％，过滤，滤液进行喷雾干燥(喷雾干燥温度135℃，进液速度20％，雾化压力35mm)，得干燥粉末16g；

c、制备颗粒剂：取步骤b喷雾干燥粉末5g，加入10g糊精混匀，再加入2.5ml90％乙醇搅拌成软材，使之成手握成团，轻压即散的状态，过1号筛制成湿颗粒，放入烘箱60℃，2h，即得颗粒剂。

以下通过试验例进一步说明本发明的有益效果：

试验例1

1.甘露饮汤剂有效含量：生地黄、熟地黄、麦冬、天冬、石斛、茵陈、黄芩各15g、枳壳12g、甘草5g。

2.喷雾干燥粉末制备：按比例称取甘露饮成方中主要中药材，将其粉碎成粗粉，作为处方量全部药材采用一定浓度的乙醇进行回流提取，所得提取液浓缩至原体积的约40％后，进行喷雾干燥得到干粉。计算干粉得率

2.1提取溶剂的选择

按处方量称取相应量的甘露饮中药材，粉碎过10目筛。称取甘露饮粗粉，分别采用纯水、40％乙醇、60％乙醇、80％乙醇各500ml，连续提取2次，每次2h，提取液旋转蒸发浓缩后喷雾干燥后。分别取干粉0.1g，加入70％乙腈定容至10ml，通过高效液相色谱仪分别测得干粉中六种有效成分(绿原酸、麦角甾苷、柚皮苷、黄芩苷、甘草酸和熊果酸)，比较干粉中有效成分峰面积，不同提取剂按峰面积从大到小排列，见表1。结果表明60％乙醇为提取溶剂所得干粉有效成分含量最高，本试验选择60％乙醇作为提取溶剂，进行下列工艺研究。

表1提取溶剂的选择

2.2试验设计通过查阅文献及预实验，选择料液比(a)、提取时间(b)、提取次数(c)为影响因素，实验因素水平见表2。每个因素选择3个水平进行试验，以甘露饮中绿原酸、麦角甾苷、柚皮苷、黄芩苷、甘草酸和熊果酸的提取率作为评价指标，通过色谱测得干粉中6种有效成分峰面积，通过标准曲线计算提取率，实验设计方案与结果见表3。提取率％＝样品峰面积/标准品峰面积×100％。

表2实验因素水平

表3实验设计方案与结果

由表3可知序号1效果最优，得到最优条件是料液比1：4、提取时间1h、提取次数1次。对结果分析表明：提取时间对熊果酸、甘草酸、柚皮苷、绿原酸的提取工艺有显著影响；黄芩苷受料液比、提取时间、提取次数的影响相当；提取时间、提取次数对麦角甾苷的影响相当但都不显著。料液比、提取时间对甘草酸的提取率有显著影响；料液比12:1、提取时间为1h得到甘草酸含量最多，即序号7为最优；提取次数对绿原酸含量有显著影响：提取次数为1次，绿原酸含量最多。液料比、提取时间、提取次数对熊果酸、黄芩苷、柚皮苷、麦角甾苷提取所得率的影响并不显著。

综合以上实验结果，最佳提取工艺条件是：甘露饮提取溶剂为60％乙醇，料液比1：4、提取时间为1h、提取次数为1次。

2.3喷雾干燥工艺优选

选取干燥温度、进液速度和雾化压力为主要因素，以甘露饮方提取液喷雾干燥粉末得率为作为考察指标，计算公式如下：

采用星点设计-效应面优化法为三因素五水平设计，各因素水平代码可用0，±1，±α来表示，其中0和α为各因素水平范围中值和极值。为使试验设计精度高、预测性强，取α＝(f)^1/4＝1.682。具体的因素水平代码及其对应实际操作物理量设定见表4。

表4因素、水平代码值及实际操作物理量

2.4试验设计及结果

试验安排经design-expert.v8.0.6软件生成，按照表5选择的因素和水平设定仪器对应参数，各取甘露饮提取液100ml进行喷雾干燥，收集干燥后粉末，称量后带入公式(1)计算粉末得率，结果见表5.

表5星点设计试验表及结果

由表5可知试验号21效果最优，得到最佳喷雾干燥条件为：干燥温度为135℃，进液速度为20％，雾化压力为35mm。运用design-expert.v8.0.6对表5结果分析表明：对干粉得率影响大小依次为干燥温度，雾化压力和进液速度。

3.颗粒剂的制备:

3.1辅料的筛选:参考甘露饮汤剂临床用药量，颗粒剂处方以辅料总用量一般不宜超过甘露饮干粉重量的2倍为前提，取干粉适量，分别与糖粉、乳糖、糊精和淀粉按表6规定量称取干粉与辅料混合。不同辅料与干粉的配伍处方:(表6)

表6不同辅料与干粉的配伍处方

根据颗粒的吸湿性、成型性、溶化性、堆密度以及休止角综合因素进行辅料筛选。

3.2成型性测定

将制备好的颗粒精确称量质量。成型率(％)＝过筛后质量(能通过一号筛而不通过五号筛的颗粒)/过筛前总质量×100％。成型性评分值(va)计算公式为:va＝(15/amax)×a；结果见表7。

表7不同辅料成型性测定结果

3.3吸湿性测定

取干粉适量,置于30℃烘箱中烘干48h恒重后,转移至恒重称量瓶中,精密称定质量,再置于相对湿度为75％的干燥器中(干燥器中预先放置过饱和nacl溶液24h),48h后精密称定质量,重复2次,取均值计算吸湿率。吸湿率(％)＝(吸湿后质量-原质量)/原质量×1000％。吸湿率评分值(vb)计算公式为:vb＝(bmin×35)/b；结果见表8。

表8不同辅料吸湿性测定结果

3.4休止角测定

应用固体漏斗法,取3只漏斗,将其串联后固定于平放的坐标纸上,高度为1cm。将颗粒由漏斗壁倒入最高处漏斗口中,待坐标纸上颗粒椎体顶端触及漏斗下延时停止,记录锥体底部直径为2r,休止角＝arctg(h/r),重复5次取均值。休止角评分值(vc)计算公式:vc＝(cmin×15)/c；结果见表9。

表9不同辅料休止角测定结果

3.5堆密度测定

将成型颗粒置于干燥量筒中,轻轻振动后,记录体积(ml)；同时称量成型颗粒质量(g),堆密度＝成型颗粒质量/成型颗粒体积。堆密度评分值(vd)计算公式为:vd＝(15/dmax)×d；结果见表10。

表10不同辅料堆密度测定结果

3.6溶化性测定

在干燥至恒重的5ml离心管(最小刻度0.1ml)中加人精密称定的颗粒，精密加人沸水5ml揽祥振荡5min,3000r/min离心15min弃去上清液，在80℃烘箱中将残渣烘干至恒重精密称定计算溶化率。溶化率＝溶化颗粒质量/颗粒质量×100％；溶化率分值＝(20/最大溶化率)×溶化率；结果见表11。

表11不同辅料溶化性测定结果

对上述5项测试结果进行综合评分，根据综合评分表12，选择总分最高者糊精为本次实验的最佳辅料。

表12不同辅料综合评分值

3.7药物与辅料比例筛选

表13药物与辅料比例筛选结果

从表13可见：筛选药物与辅料的比例时，1：1的比例在制粒时很容易结块，导致制出的颗粒最少。而以1:2的比例最易制粒，且制出的颗粒最多，成型率也最高，由此得出本实验以药物:辅料＝1:2为最佳条件。

3.8润湿剂的选择

表14润湿剂筛选结果

从表14可见：筛选润湿剂时，使用蒸馏水药物极易粘黏而结块，导致无法制粒。选用80％乙醇时，药物也易结块而导致最终制出的合格颗粒较少。如表考虑综合因素，在相同的条件下90％乙醇不仅制出的合格颗粒最多，成型率也高。因此本实验的润湿剂以90％乙醇为最佳选择，在环境温度为20℃，湿度为52％时制备一份颗粒需要2.5ml90％乙醇。

4.甘露饮方颗粒剂药理作用试验

取spf级sd大鼠30只，性别均为雄性，分别分为模型组，甘露饮汤剂组，甘露饮颗粒高剂量组，中剂量组，低剂量组。30只sd大鼠经10％水合氯醛(3ml/kg)麻醉后，左侧颊膜接受naoh片烧灼，naoh片面积约为2mm×2mm。naoh烧灼口腔颊膜导致口腔溃疡。待溃疡形成后，每天给药三次，甘露饮汤剂组给予水煎煮的传统汤剂灌胃(3ml/次)，高中低组分别给予甘露饮颗粒和水的混溶液3ml(3.0g/3ml，1.0g/3ml，0.054g/3ml)灌胃，模型组造模后不做任何处理，每天观察溃疡愈合情况，结果见表15、图1。

由观察结果可知，甘露饮方颗粒高、中剂量组大鼠平均康复时间为9.7和9.8天，甘露饮低剂量组和甘露饮传统汤剂组大鼠平均康复时间为14.8和15天，模型组大鼠康复时间为22.3天。

药理试验结果证明：本发明制备的甘露饮方颗粒对大鼠化学灼烧口腔溃疡疗效优于传统汤剂组。

表15甘露饮方颗粒剂药理作用试验结果表

综上。本发明甘露饮方颗粒剂既克服汤剂服用前临时煎煮、费时耗能、久置霉败变质等不足，又保持了汤剂吸收快、显效迅速的优点。药理试验表明：本发明甘露饮方颗粒剂对口腔炎的治疗效果明显，且治疗效果明显优于传统汤剂。