本发明涉及医疗用品
技术领域：
，具体地说是一种用于肌肉、关节止痛镇痛水凝胶贴膏剂及其制备方法。
背景技术：
：炎症是困扰人类的重大医学问题之一,其中以骨、关节和软组织疾病引发的炎性疼痛最为常见。我国各种关节炎、肌肉疼痛、腰肌劳损、肩周炎、腰椎间盘突出和软组织运动性损伤(如扭伤、拉伤和挫伤)等的患病者数以亿计。而人们常用的方法是口服消炎镇痛类药物来解除这些疼痛，但是消炎镇痛类药剂多为非甾体类抗炎药，口服药对胃肠黏膜和肝脏所造成的刺激和损害，长期期口服非甾体类抗炎药的患者中，有少数患者可能会出现严重的并发症如出血或穿孔等，部分患者可引起粒细胞减少、再生障碍性贫血、凝血障碍等，特异体质者还会出现过敏反应。因此，研制一种解决上述难题的新贴膏剂迫在眉睫。技术实现要素：本发明的目的是提供一种用于肌肉、关节止痛镇痛水凝胶贴膏剂及其制备方法，使得使用时无须经过消化道，无首过效应，生物利用度高，避免了通常口服给药对身体胃肠黏膜、肝脏、肾脏所造成的不必要的损害。直接作用疼痛部位，高效快捷的镇痛效果，避免给患者带来长期的痛苦和用药风险。本发明第一方面保护一种用于肌肉、关节止痛镇痛水凝胶贴膏剂，包含下述重量百分比的组分：利多卡因1-6％,薄荷脑0.5-8％、樟脑0.1-3％、桉油0.1-3％、水杨酸甲酯0.1-3％，皮肤渗透剂0.5-3％，t-800.1-5％，peg-40氢化蓖麻油0.1-5％，蓖麻油0.1-5％，部分中和聚丙烯酸钠3-7％，交联剂0.01-1％，交联调节剂0.01-1％，填充剂0.5-5％，甘油15-20％，增粘剂0.5-5％、丙二醇10-15％，羧甲基纤维素钠0.5-3％，余量为纯水。所述部分中和聚丙烯酸钠为亲水性聚丙烯酸树脂，使用聚丙烯酸的羧基的全部或部分中和物，平均分子量为200-300万。部分中和聚丙烯酸钠分为中和程度30％聚丙烯酸与70％聚丙烯酸钠；中和程度50％聚丙烯酸50％与聚丙烯酸钠；中和程度70％聚丙烯酸与30％聚丙烯酸钠三种规格，三种规格可单独使用，或者两种或两种以上合并组合使用。所述交联剂为多价金属化合物，可以是氢氧化铝、铝淀粉、琥珀酸铝、二羟基氨基乙酸铝、硫酸铝、氯化铝、氧化铝、硅酸铝、氢氧化钙、碳酸钙、氯化钙、硫酸钙、氧化钙、氢氧化镁、碳酸镁、氯化镁、硫酸镁、硝酸镁、氧化镁、氢氧化镁、偏硅酸镁铝等中的一种或两种或其以上，优先采用两种以上不同反应活性的金属化合物配合使用。所述皮肤渗透剂可以是亚砜类、氮酮、萜类、有机溶剂类等透皮促进剂中的一种或几种。具体可以是氮酮、油酸、二甲基亚枫、薄荷脑、尿素等中的一种或几种。所述填充剂可以是高岭土、膨润土、微粉硅胶、二氧化钛等中的一种或几种。所述增粘剂可以是聚乙烯醇(pva)、聚维酮(k-90)、羧甲基纤维素钠(cmc-na)、海藻酸盐、丙烯酰胺聚合物、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯中的一种或两种。本发明第二方面保护第一方面所述水凝胶贴膏剂的制备方法，包括如下步骤：s1、称取原料：按照配比分别称取所述第一方面中的组分备用；s2、微乳溶液的制备：先将桉油、水杨酸甲酯、樟脑、薄荷脑、蓖麻油溶解混合均匀，再加入丙二醇、peg-40氢化蓖麻油、t-80、羧甲基纤维素钠，剪切搅拌制得50-80nm微乳化溶液；步骤s2中，高速剪切乳化以5000rpm的速度进行剪切10min,制得50-80nm微乳化溶液；s3、i相的制得：称取所需的甘油置于搅拌桶，再依次将部分中和聚丙烯酸钠、交联剂混合搅拌均匀后；将称取的皮肤渗透剂、交联调节剂、填充剂、微乳化溶液加入前述搅拌桶中搅拌均匀，得到i相；s4、ii相的制得：将步骤s1称取的增粘剂加入至纯水中，搅拌至充分溶解后获得ii相；s5、水凝胶膏体的形成：将步骤s4获得的ii相加入步骤s3制备的i相中，搅拌后获得水凝胶膏体；s6、水凝胶贴膏剂的制备：将步骤s5制备的水凝胶膏体涂布与无纺布上以获得半成品，静置后获得所需水凝胶贴膏剂。本发明一种用于肌肉、关节止痛镇痛水凝胶贴膏剂及其制备方法，其优点是：1、本发明通过配方中各组分协同作用，在快速释药以产生镇痛效果的同时又可以控制释药速度，将血药浓度控制在较低水平上，使贴片发挥止痛镇痛作用，用药安全无刺激；2、本发明将薄荷脑、樟脑、桉油、水杨酸甲酯、羧甲基纤维素钠、t-80、peg-40氢化蓖麻油、丙二醇、蓖麻油等配制成为稳定的微乳化溶液，显著提高了产品的稳定性，配合利多卡因更高效发挥镇痛作用；3、本发明制备方法操作简单、制备方便，便于推广。具体实施方式一种用于肌肉、关节止痛镇痛水凝胶贴膏剂的制备方法，包括如下步骤：s1、称取原料：按照配比分别称取所述第一方面中的组分备用；s2、微乳溶液的制备：先将桉油、水杨酸甲酯、樟脑、薄荷脑、蓖麻油溶解混合均匀，再加入丙二醇、peg-40氢化蓖麻油、t-80、羧甲基纤维素钠，剪切搅拌制得50-80nm微乳化溶液；步骤s2中，高速剪切乳化以5000rpm的速度进行剪切10min,制得50-80nm微乳化溶液；s3、i相的制得：称取所需的甘油置于搅拌桶，再依次将部分中和聚丙烯酸钠、交联剂混合搅拌均匀后；将称取的皮肤渗透剂、交联调节剂、填充剂、微乳化溶液加入前述搅拌桶中搅拌均匀，得到i相；s4、ii相的制得：将步骤s1称取的增粘剂加入至纯水中，搅拌至充分溶解后获得ii相；s5、水凝胶膏体的形成：将步骤s4获得的ii相加入步骤s3制备的i相中，搅拌后获得水凝胶膏体；优选地，步骤s5中，在真空度为-0.08mpa条件下，以15/40hz频率搅拌10-15min。s6、水凝胶贴膏剂的制备：将步骤s5制备的水凝胶膏体涂布与无纺布上以获得半成品，静置后获得所需水凝胶贴膏剂。步骤s6中，在温度为25-30℃、相对湿度45％-75％的条件下，静置24小时，以获得所需水凝胶膏剂；可根据需要模切凝胶贴尺寸，再进行包装封口。按照上述步骤，设置六个实施例、一个对照品、一个基质组制备产品，具体配方如下表1所示：表1注明：上述表1中，配方为重量百分比；对上述表1中七组产品进行如下操作：1、致敏性评价试验选用普通级豚鼠,雌雄各半，500x400x250mm3豚鼠笼,饲养密度5只/笼。温度19.9-25.8c,相对湿度45.0-70.6％,换气次数:≥8次/h,动物照明时间:每日12h/12h交替照明。观察水凝胶贴膏剂的豚鼠主动皮肤过敏反应。选取白色豚鼠40只,雌雄各半,分为3组,分别为基质组(空白制剂)、阳性对照组(2,4-二硝基氯苯)和凝胶膏组(此时选实施例一获得产品进行试验)。在第0、第7天和第14天,将凝胶贴膏空白制剂、1％2,4-二硝基氯苯和水凝胶贴膏剂分别涂或贴在相应的动物左侧背部脱毛区,6h后用温水去掉药物。末次给受试物致敏后14天,在激发接触阶段,将凝胶贴膏空白制剂、0.1％2,4-二硝基氯苯和水凝胶贴膏剂涂或贴于相应的动物右侧脱毛区,6h后用温水去掉药物,即可比较观察皮肤过敏反应情况,然后于24h,48h,72h再次观察。试验结果:阳性对照组过敏反应致敏反应率为100％(6h),60％(24h),20％(48h)和0％(72h),皮肤致敏性评价分别为极度致敏性(6h),中度致敏性(24h)、轻度致敏性(48h)和无致敏性(72h)；基质组过敏反应6h，24h,48h和72h致敏反应率均为0,皮肤致敏性评价均为无致敏性,水凝胶贴膏剂组过敏反应6h,24h,48h和72h致敏反应率均为0,皮肤致敏性评价均为无致敏性。表2、水凝胶贴膏剂给予豚鼠主动皮肤过敏试验观察症状评分情况表(6h,24h)表3、水凝胶贴膏剂给予豚鼠主动皮肤过敏试验观察症状评分情况表(48h,72h)结论:在本试验条件下，水凝胶贴膏剂对豚鼠未见明显主动皮肤过敏反应。2、透皮吸收：将水凝胶贴膏剂剪成面积为3.14cm2的小圆块,紧贴在处理好的猪皮肤的角质层上,然后将皮肤固定在供给池与接收池之间,将贴有水凝胶贴膏剂的角质层面向供给池一侧。接收池中加入8ml的接收液,接收池底部凹槽中放入磁力搅拌子,搅拌速度200rpm,温度37+0.2c,于2,4,6,8、10,12h定时取样,每次吸取2ml接收液,随即补加等体积同温度的接收液,12h后终止试验。并于实验结束时(即12h取出接收液后)取出皮肤,去除皮肤上的水凝胶贴膏剂,用纯化水淋洗皮肤表面残留的接收液,仔细剪掉皮肤周边非有效透过面上的皮肤,将有效透过面上的皮肤置于2ml甲醇中荡洗1分钟,清洗皮肤角质层和真皮层表面残余药物,滤纸吸干表面溶剂,置于2-8'c避光保存,待测。取含药皮肤,精密称重后剪碎成约1mm见方的小颗粒,置10ml的ep管中,加入8ml的甲醇,称重,涡旋2min,超声90min萃取,冷却至室温,用甲醇补足重量,混匀,分取提取液(结果如下表4所示)。接收液利多卡因累积透皮量(x±s,n＝6)表43、抗炎作用结果：将小鼠按质量均衡随机分为8组，每组10只，苦味酸标记。各组小鼠均于右耳正反两面均匀涂抹二甲苯，二甲苯致小鼠耳肿胀实验，以左右耳重量之差为其肿胀程度，计算各组肿胀度值与抑制率，并与阴性对照组比较，比较药物的抗炎作用。肿胀度(mg)＝右耳片重-左耳片重，抑制率＝[阴性组小鼠耳肿胀度(mg)-给药组小鼠耳肿胀度(mg)]/阴性组小鼠耳肿胀度(mg)×100％。(结果如下表5所示)水凝胶贴膏剂对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(x±s，n＝10)表5组别动物数肿胀度(mg)抑制率(％)阴性对照组109.7±2.3-基质组1010.2±2.35.0对照品107.5±4.222.6实施例一102.7±2.872.2实施例二102.5±2.674.2实施例三103.5±5.663.9实施例四102.2±1.977.3实施例五102.9±2.870.1实施例六105.2±2.146.4注明：本文中阴性对照组表示用二甲苯对鼠耳进行肿胀，阳性对照组表示用二硝基氯苯进行刺激致敏；本实验中使用的是致炎因子为二甲苯的非特异性炎症模型，由于此种炎症模型与关节疼痛、肌肉肿痛在发病机制和临床表现等方面都有着相似的特点，是研究该类药物的较理想模型。从对实验结果的数据进行分析，水凝胶贴膏剂组肿胀较轻，肿胀度与阴性对照组、基质组和对照品比较具有显著性差异。水凝胶贴膏剂的抗炎作用最为显著，优于利多卡因对照品。此次实验通过二甲苯致小鼠耳肿胀的影响试验，说明水凝胶贴膏剂在利用利多卡因局部麻醉镇痛效果外，更具有明显的抗炎、消肿、止痛作用，起到快速止痛效果并能消除关节炎、肌肉疼痛引起的红肿、炎症。以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12